1、李胜联13768747739流行病与卫生统计学教研室公共卫生学院,医学科研设计,问题1：局部热敷治疗脱发效果的观察患者：100例。治疗：局部热敷，同时口服中西药。结果：显效90(90%)；有效7(7)；无效3(3%)。结论：局部热敷治疗脱发有显著疗效。讨论：该结论是否正确？,理由：1、没有设置对照；2、处理因素（自愈、热敷和中西药等）太多；3、没有进行显著性检验。,答：该结论不可靠,总体Population,样本Sample,随机抽样 Random Sampling,抽样研究,对照组,实验组,选择脱发患者N例,有效率P1,有效率P2,设计与实施,（常规治疗及护理）,（局部热敷+常规治疗及护理）
2、,一般来说，P1P21.P2P12.P2P1的情况，其原因可能： 1、治疗有效2、抽样误差3、各组患者病情不同4、各组病例对待不同5、各组常规治疗不同:n、.,正确的统计设计及规范化的操作,对照组,实验组,选择脱发患者N例,有效率P1,有效率P2,如果出现P2P1的情况，其原因可能： 1、治疗有效2、抽样误差,此时需要靠显著性检验来解决。,对照组,实验组,选择脱发患者N例,有效率P1,有效率P2,显著性检验（卡方检验）,结论,（概率性）,涉及总体、样本（研究对象）、实验效应、研究类型、设计类型、对照、组间均衡性、显著性检验等理论知识。,对照组,实验组,选择脱发患者N例,有效率P1,有效率P2,
3、显著性检验（卡方检验）,结论,所涉及统计学的问题：1.样本数量2.如何分组3.实施方式4.数据整理5.数据计算6.显著性检验7.结论,统计设计统计描述统计推断,第一章 绪论,第一节 科学和科学研究,一、科学和科学研究 （一）科学的定义 人们正确或比较正确反映客观事物及其规律的知识体系，即真理，经得起实践的检验。 如：端粒、端粒酶等。,（二）科学的划分 1、根据研究对象 （1）自然科学： （2）社会科学： （3）人文科学： （4）行为科学： 学科间相互渗透和相互影响，如艾滋病问题。,2、根据职能和地位基础科学：探讨的是一般规律，普遍现象。应用科学：探讨的是将基础科学的原理应用于实际，并解决一些实
4、际问题。,二、科学研究的定义 1、是人类深入、正确反映未知或知之不全的事物本质及其规律而进行的一种认识活动。 2、依赖于实践观察获得感性认识，感性认识通过理论思维上升到理性认识。 3、强调系统性、创新性及正确性。,三、医学科学研究的任务和目的1、探索人类生命科学的未知；2、培养人才。,第二节 科学研究的类型,一、按应用情况分为基础研究与应用研究（一）基础研究 1、研究目标的理论性； 2、研究性质的普遍性； 3、研究时间的长期性。,（二）应用研究 1、研究目标的实用性； 2、研究性质的具体性； 3、研究时间的短期性。,基础研究与应用研究的划分是相对的、辩证的。,三、按研究环境和对象分为实验研究和
5、现场研究。（一）实验研究特点：在预先设计制作好的环境（模型）中进行。优点：易操作；缺点：与现实的符合程度较低，甚至相矛盾。 如药物的研制：制模型干预观察结果。,（二）现场研究特点：在自然环境中进行；优点：与现实的符合程度较高；缺点：操作有较大的难度。 如新药物的临床观察： 病例选择 干预 观察结果。,四、按调查时事件是否发生分为： （一）前瞻性研究，随访研究或队列研究 按照科研目的，事先做好设计，然后按照设计要求进行研究实践。 由于被试因素、受试对象与反应指标事先均有周密安排，实验条件控制较好，能够较为有效地排除干扰因素。 因此这类研究的结果可靠性较高，结论的可信性较好。,同质群体,实验组,对
6、照组,阳性,阴性,前瞻,阳性,阴性,自然或人为,（二）病例对照研究（或称回顾性研究） 由于已经发生的事件的条件无法控制，影响因素可能较多，因此这类研究的结果可靠性与结论的可信性不如前瞻性研究。 然而回顾性研究在医学发展中也有一定的地位，它是病因学与发病学的重要研究方法之一。,阳性,阴性,暴露,未暴露,回顾,暴露,未暴露,例:Doll和Hill在1950年报告吸烟与肺癌关系的病例对照研究结果如表29-3。,2检验:自由度=1，P0.001,吸烟与肺癌关系,（三）横断面研究 以一个时间断面对人群疾病与暴露情况的“快照”。 包括：普查、随机抽样调查和非随机抽样调查。 以现场调查、观察的方法作为搜集资
7、料的主要手段，这类研究的特点是对研究对象并未进行干预。,横断面研究,第三节 科学研究的基本程序,科学研究分为：1、假说驱动的研究： 发现问题提出假设验证假设，如血清ALT活性逆向变化。2、发现驱动的研究： 采用高通量技术，如天然抗癌药物的筛选。,一、科研课题的设计 （一）广义：课题的名称、立项依据、研究内容、方法、目标、特色、意义及其可行性、预期成果及其效益、研究进度、人员及费用等。,1、做什么？ 课题的名称2、为什么要做？ 立项依据、特色、意义3、如何做？ 研究内容、方法、研究进度4、能否做？ 可行性、人员及费用5、做到什么程度？预期成果及其效益,（二）狭义：专业设计和统计学设计 1、专业学
8、设计： 处理因素、研究对象与反应指标选择正确； 2、统计学设计： 研究类型、设计类型、技术线路与数据分析方法等严谨。,二、实验和观察（一）实验1、实验：人为造成 条件控制2、意义：精确性高；（二）观察1、观察：自然状况2、意义：精确性低、线索；,三、资料的解释与科研结论（一）资料的解释 解释的前提及其正确性1、统计学：统计学设计、统计学方法；2、科学性：3、因果关系：4、注意引用文献的争论。,（二）科研结论1、绝对性；2、相对性；3、有争论性。,第四节 科研工作者应具备的素质,一、基本素质 1、好奇心 2、想象力（发散性思维） 3、丰富的知识 4、仔细 5、勤奋 6、坚忍不拔,二、道德观1、感
9、恩：2、诚实：真实、不剽窃3、伦理道德：,三、团队精神1、了解团队目标2、发挥主人翁精神3、发挥自我4、信任队友5、提高自己技能6、善于解决矛盾7、参与决策8、反省自我,王国维先生,“昨夜西风凋碧树，独上高楼，望尽天涯路”“衣带渐宽终不悔，为伊消得人憔悴”“众里寻他千百度，蓦然回首，那人却在，灯火阑珊处”,古今中外成就大事业和大学问之三重境界,柳永-蝶恋花,晏殊-蝶恋花,辛弃疾-青玉案元夕,第二章 医学科研题目的选定,第一节 医学科研的特点,一、复杂性：多因素、黑箱二、社会性：心理、伦理、法律三、精确性：数学四、协作性：多学科协作,第二节 医学科研的选题原则和方法,一、选题的原则1、重要性2、
10、创新性3、科学性4、实用性5、可行性,二、选题的方法1、招标指南2、实际3、学术交流4、文献5、原有课题延伸6、学科交叉,三、选题的程序1、提出问题2、查阅文献3、建立假说4、确定题目,四、选题的可行性分析与评估1、选题范围2、目标明确3、立项依据4、工作基础,第三节 查阅文献（不讲）,第四节 科学假设的建立,一、假说在科研中的作用（一）假说的特点1、科学性2、假设性3、可验证性4、动态性,（二）假说的作用1、激发创造性思维活动2、是建立和发展生物医学理论的桥梁3、是科学发展的必经途径和认知真理的方式4、假说是科学研究的主线,二、假说形成的基础1、建立在客观事实的基础上；2、是科学的想象和推理
11、；3、假说应能解释已有的现象；4、假说须突破传统观念和思维的束缚。 总之，具备丰富的理论知识、实践经验、想象力和严密的逻辑思维。,三、假说的形成及其研究中的应用（一）形成假说的思维方法： 常用：归纳法和演绎法,人类对事物的认识存在两个过程： 由个别到一般和由一般到个别。 归纳：是由个别到一般的主要思维方法; 演绎：是由一般到个别的主要思维方法。 归纳是演绎的基础，演绎是归纳的指导，归纳与演绎们结合，这是科研中的基本逻辑方法。,1、归纳法 （1）求同法： 该法是根据事物发生的一致性提出假说。 如库鲁病病因的发现 。,（2）求异法： 该法是根据事物间的差异提出假说。,甲地卒中的死亡率食盐摄取量,乙
12、地卒中的死亡率食盐摄取量,地质与病人条件均相似,假说:食盐摄入量与卒中死亡率有关,（3）同异共用法 ： 该法是将求同法与求异法结合使用而提出假说。 例如宫颈癌的病因问题，据国内报道：性生活越是混乱的妇女发病率越高，早婚妇女发病率又高于晚婚者，这是求同。 与此相反，修女、尼姑与独身主义妇女很少患宫颈癌，这是求异。 因此，有人提出性生活中的某因素可能与宫颈癌发病有联系。随后研究表明：颈癌可能与性交引起的第II型疱疹病毒感染有关。,（4）共变法 ： 它是根据事物的某一因素总是与该事物某种现象伴随发生，从而提出该因素与某现象可能存在因果关系。 例如，大量食用黑木耳可引起紫癜，而紫癜的常见原因是血小板功
13、能障碍。 因此提出黑木耳可能含有抑制血小板功能物质的假说，现已逐步得到证实。,2、演绎法 又称类推法，是指由一类事物所具有的某种属性，可以推测与其类似的事物也应具有这种属性的推理方法。“举一反三 “-发散性思维 如：一个人由于平时多食而不爱活动，发胖了，因而推论自己在相同的情况下也会发胖； SARS 抗病毒治疗利巴韦林。,： 血清酶谱多样性验证 酶活性逆向变化验证 酶活性抑制验证推论铅有肝毒性验证,变异的假设检验,实例,Pb,ALT activity,铅对血清ALT活力的影响的体内研究,光镜观察：对照组:肝细胞正常;10mg/kg组:肝细胞水样变性;30mg/kg组:肝细胞水样变性，同时在有中
14、央静脉附近的肝细胞有脂肪变性。,肝组织病理学观察,对照组,10mg/kg剂量组,30mg/kg剂量组,电镜观察：,2,3,4,5,6,9,8,CV 5%,1,7,10,醋酸铅,醋酸铅抑制血清ALT活性的体外实验,铅对兔血清ALT活力的影响的体外研究,*:与对照比较P0.05,*,*,*,*,SGPT,血清酶活力逆向变化,SGPT,假说：血清谷丙转氨酶活性逆向变化,经典理论:血清谷丙转氨酶活性顺向变化,血清酶活力逆向变化： 在肝损害的发生时肝酶的活力并非均升高，有时甚至会发生降低的现象，或无肝损害时，出现血清酶持续升高的现象。,血清酶活力顺向变化： 在肝损害的发生时，由于肝细胞通透性增加，使细胞
15、内一些酶释放到血液中，出现血清酶升高。,1.铅中毒大鼠几种血清酶活性逆向变化的初步探讨2.变异的假设检验及其应用,Pb,Pb,因果判断原则,1、时间顺序2、联系（关联）的强度3、暴露与疾病的分布一致4、联系的重复性5、剂量反应关系6、干预的结果7、合理性,（二）假说的运用1、明确科研的目的；2、帮助人们一个事件的重要意义；3、作为工具来揭示事实；,（三）假说运用的注意事项1、正确对待假说的验证；2、设想须服从事实；3、摒弃错误和坚持真理；4、谨慎对待不同假说间的争论。,第三章 医学科研设计的原则,第一节 实验的类型及要素,一、预实验二、正式实验,第二节 处理因素,一、实验中的主要处理因素二、单
16、因素与复因素三、处理因素与非处理因素四、处理因素标准化,第三节 受试对象,一、人体（一）伦理审查（二）受试对象入选原则1、诊断标准2、排除标准3、剔除标准4、临床资料的完整性,（三）人体实验常见的设计类型1、病例报告2、横断面研究3、病例对照研究4、队列研究5、临床试验,二、动物（一）动物保护与伦理审查（二）动物的选择1、常见实验动物2、选择动物的原则（1）遵循动物福利和伦理要求（2）与人类相似（3）符合实验要求（4）尽量选择结构功能简单的动物（5）适龄动物,三、细胞1、正常细胞与正常细胞系2、肿瘤细胞与肿瘤细胞系3、原代细胞、传代细胞、细胞株4、细胞库资源5、人工修饰的细胞,四、分子（一）D
17、NA（二）RNA（三）蛋白质,第四节 检测指标,一、指标选择的原则（一）指标的客观性1、主观指标2、客观指标,是增强实验效应的一个重要手段。如选用的指标对处理因素灵敏性较高，就能使处理的效应较好的显示出来。如下图,AFP,时间（月）,酶活性,肝癌患者几种血清酶的改变,r-GT,LDH,GPT,（二）指标的灵敏度,（三）指标的精确性 准确度： 是指观察值与真值的接近程度，主要受系统误差的影响。 精密度： 是指重复观察时，观察值与其平均数的接近程度，其差值属于随机误差。,精密度和准确度均差,精密度高和准确度差,精密度高和准确度高,真值=40实测值,样本1：20,40,80,90,样本2： 20,2
18、2,18,19,样本3： 39,40,41,38,（四）指标的特异性：是指处理因素与实验效应的单一性。,CCl4,肝,向血液释放GPT，GOT等,血液GPT，GOT等活性升高,毒作用,向血液释放GOT,心,血清GPT活性对肝炎单一性高,血清GOT活性对肝炎单一性低,CCl4,肝,向血液释放GPT，GOT等,血液GPT，GOT等活性升高,毒作用,（五）指标的关联性,血清GPT，GOT等活性指标升高与肝损害有关联。,（六）指标的可行性,二、指标的种类（一）形态学指标（二）生化指标（三）生物物理学指标（四）免疫学指标（五）生理学指标,三、处理与效应的关系,第五节 实验误差及控制,一、误差的意义及其性
19、质1、随机误差2、系统误差,二、误差的表现形式1、抽样误差2、非均匀性误差3、条件误差4、顺序误差5、估计误差6、感官误差7、过失误差,三、误差的控制1、随机抽样2、合理设置对照3、保持组间均衡4、交叉进行5、重复实验6、样本含量7、实验过程的标准化,四、医学实验的质量控制,五、病人的心理导向及临床科研的质量控制1、病人的心理导向（1）研究人员的主观愿望（2）病人的自身心理状况,2、临床科研的质量控制（1）机遇（2）偏倚 1）选择性 2）测量性 3）混杂性,（3）依从性：（4）盲法：单盲、双盲、三盲（5）安慰剂：,第四章 科研设计的基本原则,一、实验设计的原理 通过设置合理的对照使实验效应与处
20、理因素之间的关系单独显现出来。,第一节、实验设计的基本原则,T,+,S,e,如设立对照，两组的非处理因素均衡即S1S2。,实验组：,+,S1,e1,对照组:,S2,e2,两组之差 T,=1-2，如果,则处理因素不会产生实验效应。如果则处理因素会产生实验效应（可能是治疗作用，也可能是毒副作用）。 如果12两组不均衡，两组之差：（12），这样一来就很难说清，实验效应是来自还是来自。,二、设计原则 1、对照原则 对照可以使实验组与非实验组的非处理因素处于相同状态，其结果是实验误差得到相应的抵消或减少。对照可使处理因素与非处理因素的差异有一个科学的对比,同时可消除和减少实验误差。,心肌收缩力,剂量,药
21、物+ 助溶剂+生理盐水溶液,助溶剂+生理盐水溶液,对照的形式有：（1）空白对照：对照组不给任何处理。这种对照只有在处理因素作用很强，非处理因素很弱时才可使用。如观察某新疫苗对预防小儿某种传染病的效果，实验组的儿童接种这种疫苗，对照组儿童不接种这种疫苗，也不给予任何免疫制品，实验因素完全空白。,实验组:50名儿童,疫苗(+),产生免疫力,对照组:50名儿童,疫苗(-),不产生免疫力,实验结论：疫苗有效。,（2）实验对照：对照组不施加处理因素，但施加某种实验因素如观察赖氨酸对儿童发育的影响，实验组吃加赖氨酸的面包，对照组吃不加赖氨酸的面包。处理因素是赖氨酸而非处理因素是面包。,面包,促进儿童发育,
22、实验组:50名儿童面包+赖氨酸,长高5cm,对照组:50名儿童面包,长高2cm,实验结论：赖氨酸促进儿童发育。,（3）标准对照：不设专门的对照组，而是用现有标准值或正常值做对照。在临床上常用，但实验研究不能用。 如桂林医学院附属医院成年男人血液红细胞参考值4.5-5.51012/L。,（4）自身对照：对照与实验在同一受试者身上进行，如用药前后作对比。,药物,用药前ALT=150 IU,用药后ALT=90 IU,（5）相互对照：不设对照组，各实验组间互为对照。如比较新药与旧药的疗效。,（6）历史对照：以本人或他人过去研究结果与本次实验结果作对照。一般不宜使用。,2、均衡原则 亦称齐同原则。即实验
23、与对照必须遵守均衡的原则实验中要求实验对象除要观察的某种实验因素外，其它一切条件应该尽可能相同。要求各处理组非实验因素的条件均衡一致，以消除非实验因素对实验的影响。两组的非处理因素一致，它们的可比性越好，消除非处理因素对实验结果的作用越好。,例：研究体育锻炼与心肌梗死的关系。 锻炼组：年轻者所占比例较高; 非锻炼组：年长者所占比例较高 年轻者的心肌梗死危险性低于年长者; 如果体育锻炼对心肌梗死具有保护作用，则由于不同比较组的年龄分布不同，最终可能会高估体育锻炼对心肌梗死的保护作用，此时年龄混杂了（夸大了）锻炼与心肌梗死间的真实联系。,3、随机原则 在实验研究中受试对象的分组和施于受试对象的实验
24、顺序都应随机化，这是保证均衡原则又一重要手段，同时又是资料处理时，进行统计推断的前提。 随机方法有拈阉、摸球、抽签和随机数字表法等。,4、重复原则： 重复是消除非处理因素影响的又一重要手段。 重复程度表现为试验例数的大小和重复次数的多少，试验例数越大或重复次数越多，则越能反映机遇变异的客观真实情况。 但是试验例数太大或试验次数大多，不仅会增加控制实验条件的困难，也会造成不必要的浪费。,5、盲法原则： 就是当事者不知情。分类： 单盲：患者； 双盲：患者和实施者； 三盲：患者、实施者和数据处理者。,第二节 样本含量的估计,一、影响样本含量的条件 1、总体相关的数据。 例如要比较几组计数资料，先要知
25、道百分数或率；要比较几组计量资料，先要知道平均数及标准差。这些数据可从以往的实践，预备试验的结果、兄弟单位的经验或文献资料里得来。 2、确定容许误差。 由于抽样误差的影响，用样本指标估计总体指标常有一定的误差，因而要确定一个样本指标与总体指标相差所容许的限度。此值要求越小，所需例数就越多。,3、确定把握度（1） 是第型错误的概率；而1的意思是：如果两组确有差别，则在每100次实验中平均能发现出差别来的概率。把握度可用小数（或百分数）表示，一般取0.99、0.95、0.90、0.80、0.50。要求把握度越高，则所需例数愈多。 4、第型错误的概率（） 这就是希望在=0.05的水准上发现差别，还是
26、希望在=0.01的水准上发现差别。越少，所需例数越多。,二、样本含量估计方法1、样本均数与已知总体均数的比较2、两样本均数的比较3、多个样本均数的比较4、样本率与已知总体率的比较5、两样本率的比较6、多个样本率的比较7、直线相关分析,一、完全随机设计：是将观察对象完全随机地分配到实验组和对照组中。 是最简单的一种设计。 优点是：简单; 缺点是：效率不高，需要较多的例数才能得到与其他设计相似的结果。,第三节 常用的实验设计方法,实验对象,对照组,实验组,二、配对设计：将实验对象按某些特征或相似条件按1:1配成相应对子，来减少实验误差。分同源配对和异源配对。 （1）同源配对:即实验者自身实验前、后
27、作对比。 优点：样本数量少，效率高； 缺点：在实验的时间太长，受试者处理因素自身发生明显变化时，不能采用同源配对设计。如0-3岁儿童身高、体重等受时间因素影响较大。,（2）异源配对:将同窝、同性别、同年龄、同体重的动物配成对子，每对中一头列入实验组，另一头列入对照组。 优点：克服了时间对效应的影响。 缺点：样本数量较多，效率比同源设计低。,大白鼠配对表,配对条件：1、同性别2、体重控制在5g以内,三、配伍设计：将实验对象按某些特征或相似条件按1：X配成相应对子，来减少实验误差。分同源配伍和异源配伍。 （1）同源配伍:即实验者自身实验前、后若干时间作对比。 优点：同配对设计。 缺点：同配对设计。
28、,同源配伍: 矽肺患者经克矽平治疗4周血红蛋白含量 . . 治疗后 . 编号: 治疗前 1周 2周 3周 4周 . 1 9.9 11.3 12.7 13.2 14.5 2 8.9 12.3 11.7 14.4 15.5 3 10.9 11.0 13.1 14.0 14.9 ：,（2）异源配伍：例如将同窝、同性别、同年龄、同体重的动物配成伍，每配伍中一头列入实验组，其余列入对照组。 优点：同配对设计。 缺点：同配对设计。,异源配伍: . SD大白鼠配对表 . 配伍组: 对照 . 实验组 . . 1mg/kg 10mg/kg .1 雄性，200g 雄性，205g 雄性，203g .2 雌性，150
29、g 雌性，153g 雌性，148g .3 雄性，100g 雄性， 95g 雄性，100g .：N .,配伍条件：1、同性别2、体重控制在5g以内,有如下设计方案： 第一种方案： 在甲幼儿园观察名儿童，服用；在乙幼儿园也观察名儿童，未服。 结果表明 （经统计检验） ：甲幼儿园肠道传染病发病率低，乙幼儿园肠道传染病发病率高。 因此可以认为有预防作用。,甲幼儿园,乙幼儿园,100名,100名,发病率低,发病率高,第二种方案： 将甲幼儿园100名儿童分为组，其中50名服用，50名不服用； 将乙幼儿园100名儿童分为组，其中50名服用， 50名不服用。 观察结果时将服用的儿童合并共(100名)，将服用的
30、儿童合并共(100名)，计算出其发病率。 表明 （经统计检验）：服药组肠道传染病发病率低，未服药组肠道传染病发病率高。 因此可以认为有预防作用。,甲幼儿园,乙幼儿园,抽50名,抽50名,合并共100名ADI（+）发病率低,抽50名,抽50名,合并共100名ADI（）发病率高,第四节 实验设计典型错误,一、指导思想上的问题1、只有专业设计，缺乏统计设计 仅凭1-2例实验对象的结果下结论。,2、临床科研流程倒置假设设计实施数据处理和分析结论,二、实验设计三要素存在问题1、不能区分因素与水平3030 + 甲药小剂量35 + 甲药中剂量40 + 甲药高剂量,2、受试对象的问题 硝普钠降压动物实验,选择
31、健康家兔40只,对照组、低剂量组、中剂量组、高剂量组,2、受试对象的问题 硝普钠降压动物实验,选择高血压家兔40只,对照组、低剂量组、中剂量组、高剂量组,3、观测指标哮喘与某些基因之间关系的研究观测指标：（1）身高、体重和血小板（2）血清总IgG等,4、对照问题（1）对照过剩比较两药合用时的疗效：第一组：空白对照组第二组：A药组第三组：A+B药组第四组：试剂对照组,（2）假对照某药驱铅的疗效：,*与治疗前比较，P0.01,（3）对照不全 研究杀虫剂对粮食的污染程度，用某种动物为实验对象。 实验分组如下： 污染米组 污染带糠皮米组 未污染米组,正确的分组： 污染米组 污染带糠皮米组 未污染米组
32、未污染糠皮米组,（4）缺乏必要对照 研究某病与血型的关系时。 实验结果如下： O型血30例病例 A型血11例病例 B型血7例病例 AB型血1例病例 结论：该病与血型有关系,健康组病例组,正确的做法：,健康组的血型分布A，B，O ，AB病例组的血型分布A，B，O ，AB,5、随机问题根据临床就诊的时间顺序分组对照组：前10名实验组：后10名,动物实验对照组：闭眼先抓前10只实验组：闭眼先抓后10只,6、重复问题重复的三重含义：重复取样、重复测量和重复实验,7、均衡问题 观察耐力训练与体质的关系。,*与对照比较，P0.01；#与训练前比较，P0.01,结论：按此方案训练能降低运动时血乳酸的蓄积，提高耐力。,Thank You!,
