1、川 崎 病 研 究 进 展,刘瀚旻,自上世纪60年代日本川崎富作首次报道以来,至今日本已报道川崎病16万病例，亚、欧、美、澳洲及南非世界各地均有报道。在许多国家,川崎病已取代风湿热成为儿童后天性心脏病的主要病因，因此引起儿科医生的普遍重视。,随着对川崎病认识的不断深入，其病因学、诊断学及治疗学方面都有不同程度的进展。美国心脏学会2004年也对川崎病的临床指南重新修订。现就一些热点问题综述如下：,病 因 学,本病病因至今尚未完全明确。大量流行病学及临床观察发现KD 所具有区域性流行、明显季节性、疾病自限性以及高发于婴幼儿而成人罕见的特点，多数学者认为本病与感染有关，高度提示KD 的病原是一种自然
2、环境中普遍存在的微生物。免疫系统高度活化导致的血管炎损害已得到公认。,发病机制假说：超抗原致病学说,虽然至今尚未找到直接的致病微生物，但近年来许多研究者认为KD是微生物毒素以超抗原介导机制所引起的免疫性血管炎综合征。超抗原：某些细菌产物可使很高比例的T细胞激活,由于这类物质具有强大的激活能力,故被称为超抗原。主要包括：葡萄球菌肠毒素 中毒性休克综合征毒素 表皮剥脱性毒素 链球菌致热外毒素 小肠结肠类耶氏菌膜蛋白,该假说最新研究提出：川崎病免疫系统异常活化导致的血管炎性损伤，须经下述两个步骤： 微生物毒素类超抗原引起循环中TCR2V制性的T细胞多克隆激活； 由超抗原活化的T 细胞循环池中的自身反
3、应性T 细胞表达针对靶器官(血管组织) 的归巢受体。这些表达归巢受体的自身反应性T细胞以特殊机制渗透入血管壁，并识别血管组织内的自生抗原，触发细胞与分子炎性反应的级联事件，导致免疫性血管炎的发生 。,发病机制假说：细菌热休克蛋白作用,研究发现川崎病患儿对结核菌素试验和纯化蛋白衍生物试验有超敏反应性。有学者认为, 川崎病患儿起病前可能有细菌感染过程,这种外源性细菌HSP65与人类同源HSP63具有共同的抗原决定簇。前驱感染后，因交叉抗原刺激,导致免疫自稳机制的错误调节,使针对自身HSP63 的T细胞将血管组织作为靶器官,引起血管的广泛免疫损伤。,日本 5 岁以下发病率为 34.3/10万人.年，
4、93-94 年全国调查高达 95/10人.年，同胞兄弟中再发风险达2。1%，为一般人群的10倍。美国报告则多在 5/万人.年以下，而且以亚裔移民发病率最高。主要见于 4 岁以下小儿( 占80% ), 其发病高峰在 6-11月( 美国为 152 岁)，男女=1.351.6。少见于3个月以下婴儿，7岁以后亦很少见。,流行病学,发病率有年差异，大致平均 3 年出现一个流行年。发病高峰在 35 月。本病可以复发，日本最近全国调查表明复发率为6.89/千人年，以首次发病后1年内多见。近年大系列的统计表明复发病例首次和第二次发病心血管损害发生率都明显高于无复发的病例。,流行病学,诊断学：川崎病临床和病理分
5、期,KD 的多种临床表现,约 1/4 病人有无菌脑膜炎 ，CSF WBC 25100/mm3, 淋巴为主。一过性肢体轻度瘫痪者并不少见 感音性耳聋关节疼痛或关节炎常见( 30)。早期出现的关节炎，关节滑膜液 WBC 1030万/mm3，中性为主；晚期起病者约 5万/mm3，50%为单核。 腹泻、或胆囊肿大、肝酶升高黄疸和假性肠梗阻。 无菌性脓尿在第一周可高达 75。,诊断学,非典型KD (指不具备KD 诊断标准条件者) 的诊断，为近几年儿科医师重视的问题。非典型KD见于以下两种情况：诊断标准6 项只符合4 项或3 项,但在病程中经超声心动图或心血管造影证实有冠状动脉瘤者(多见于 8 岁的年长儿
6、) ，属重症；诊断标准6 项中只有4 项符合,但超声心动图检查可见冠状动脉壁辉度增强，提示冠状动脉炎,此型冠状动脉扩张少见。,1999年日本第15届 KD 全国调查仅4项主征符合的不完全 KD 占3.7%。不完全 KD易发生于高危人群，CAA 发生率高，预后严重。台湾报道9mm的CAA最终都发生狭窄；15mm,发生在右冠状动脉者30mm，多数发生狭窄。,治疗,阿司匹林(ASA) :具有抗炎、抗血小板作用,为治疗本病的首选药物。日本学者推荐中等剂量,即口服剂量为3050 mg/ (kgd) ,热退后1030 mg/ (kgd) ,一般持续用药达3 个月。美国心脏病协会(AHA) 提出,大剂量AS
7、A 口服剂量为80100 mg/ (kgd) ,持续服药至病程第14 天,以后35mg/ (kgd) ,至病程68 周。,治疗,退热后和恢复期应使用小剂量阿司比林，因为此时阿司比林治疗的目的变成了抗血栓或对抗血小板激活。阿司比林通过抑制环氧化酶发挥作用，小剂量阿司比林足以阻断TXA2在血小板上的生物合成( TXA2是强大的血小板聚集的激活物 )，而又不致于显著地干扰血管内膜的PGI2的合成( PGI2是强大的抗血小板聚集的物质 )，大剂量阿司比林则使两者的合成均被阻断。,治疗,大剂量静脉丙种球蛋白：1984年起多中心随机对照试验证明与阿司比林联合应用，疗效十分肯定，迅速退热，炎症反应指标恢复加
8、速。用此方案治疗近期冠状动脉瘤发生率仅 8，远期降至 2，远好于单用阿司比林的对照组(分别为23%和11%)，而且已有资料说明IVIG治疗后即使发生CAL，在1-2年内消散的也更多。,治疗,IVIG治疗的机理可能的解释包括：丙种球蛋白使单核细胞、血小板或血管内皮细胞表面的Fc受体饱和,阻断免疫激活过程;中和可能存在的病原和致病物质;通过负反馈调节抑制抗体生成；使抗独特型(idiotype)抗体修复(对抗原的特异抗体产生达到一定量时，引起抗Ig分子独特性的免疫应答，即抗抗体的产生，它维持免疫应答对稳定平衡)；抑制血小板源生长因子(PDGF)受体途径的激活。,治疗,IVIG已成为严重KD病例的首选
9、治疗，美国心脏协会建议所有KD病例使用IVIG。但本品价格昂贵，作为生物制品理论上尚不能完全排除传播其他疾病的可能，并要求在起病710日使用才有肯定疗效。最近有资料提示 12 109/ L (2) 血小板数 350 109/ L(3) CRP 强阳性( 40. 0 mg/ L) (4) 红细胞压积 0. 35 (5) 血浆白蛋白 38 ) 持续48 72 h 和CRP 等检查未改善者。,治疗,判断标准:(1) 发热不退(2) CRP 不下降(3) 白细胞数(尤其中性粒细胞) 不下降(4) 血浆白蛋白降低(尤其 10 min ) 。,治疗：冠状动脉内溶栓术,目前冠脉内溶栓术治疗KD致冠脉阻塞的病
10、例数尚较少，初步的研究表明疗效较好，其治疗的最佳时间、适应证、疗效机制与成人急性心梗时不同，疗效也不能立即获得，需进一步研究以确定KD患者冠脉内溶栓术的适应证、最佳剂量、疗效及预后等。,治疗：经皮腔内冠状动脉成形术,经皮腔内冠状动脉成形术( percutaneous transluminal coronary angioplasty , PTCA) 是通过球囊充盈使病变的血管壁组织伸展,改变血管的几何形状,血管重塑,从而扩张血管腔。此技术已广泛用于成人冠心病患者。1988 年Echigo 首先报道用PTCA 治疗2 例KD。,治疗：经皮腔内冠状动脉成形术,PTCA 治疗KD 患儿的适应证尚未获
11、得一致认同,目前多主张适用于单条冠脉局限性狭窄达75 %以上，且左心室功能良好，无心梗及缺血性表现者。PTCA 治疗KD 冠脉病变的机制未明，可能为内膜及中层撕裂。影响疗效的主要因素可能为KD 发病至PTCA 术的间隔期,间隔期越短,成功率越高。,治疗：经皮腔内冠状动脉成形术,Akagi 等总结全日本34 例KD 患者PTCA 治疗结果,术后即刻成功率为74 % ,术后再狭窄率为24 % ,新CAA形成3 例(与充盈压过高有关) ,死亡2 例。起病后6 年内行PTCA 者成功率为100 % ,而起病10 年后行PTCA 者成功率降至60 %。,治疗：定向冠状动脉旋切术,定向冠状动脉旋切术( d
12、irectional coronary ather-ectomy ，DCA) 为一项新兴技术,系通过高速旋转的旋切导管切除、修整斑块或乳化斑块。与PTCA 相比,具有形成的内腔面光滑、无夹层分离、再狭窄发生率低等优点,对钙化、偏心性狭窄较PTCA更为适用。切除的碎片多数被导管回收,少数被磨成可通过毛细血管床的小颗粒,最后被网状内皮系统清除。,治疗：定向冠状动脉旋切术,Akagi 的资料显示,DCA 治疗4 例KD 致冠脉狭窄患者,成功率为100 % ,急性期治疗极佳,术后患者症状缓解,运动耐量明显改善,但术后新CAA 发生率较高(3 例) ,新CAA 形成可能由于旋切所致内膜撕裂所致,认为此疗
13、法不适于KD 患者。有待于大样本的临床观察以确定其治疗价值。,治疗：经皮腔内冠状动脉旋磨术,KD 起病后数年,CAA 及冠脉狭窄处内膜显著增厚,血管壁多发性钙化,血管顺应性降低,PTCA 疗效受限。经皮腔内冠状动脉旋磨术 ( percutaneous transluminal coronary rotational ablation , PTCRA) 粉碎狭窄冠脉的钙化性斑块,成功率较高,急性期疗效极佳,且对冠脉壁不产生高张,不会形成新CAA ,可能是KD 冠脉病变最适宜的介入疗法。,治疗：经皮腔内冠状动脉旋磨术,此项技术的局限性在于送入旋磨钻头(直径1. 752. 5 mm) 要较大的动脉鞘
14、管(910 F) ,因而不能用于年幼儿童。,治疗：冠状动脉内支架术,PTCA 治疗KD 冠脉狭窄的疗效有限,部分患者不适宜PTCA 或PTCA 时危险性较大,术后冠脉再狭窄或闭塞,形成新CAA。冠脉内支架术(intracoronary stent implantation) 的研究和应用为解决这些问题带来了希望。研究表明,冠脉内支架术的急性期疗效极佳,所形成的冠脉最小内径大于单独使用PTCA、DCA 或PTCRA 者。特别适用于节段性或范围较长的冠脉狭窄。对于KD 冠脉狭窄而不伴致密性钙化的患者,冠脉内支架术可能优于PTCA 及其他新疗法。,治疗,介入疗法作为一种非手术性血管重建术治疗KD 冠
15、脉病变患者是安全有效的,当冠脉狭窄为单发性或限于单支血管时,它可作为一线治疗。介入疗法治疗KD 患者的经验有限,适应证和方法的选择尚未达成共识,远期疗效也有待进一步观察,但它作为一种治疗KD 冠脉病变的重要手段和方法,已显示出巨大的潜力和发展前景。,恢复期有关问题,IVIG使用后，非经口的减毒活菌苗如麻疹、腮腺炎、水痘、风疹的预防接种应延迟至611月之后，以免IVIG中的特异抗体成分干扰对疫苗的免疫反应。此间若接触水痘，口服阿司比林应考虑暂停而代之以潘生丁等。,恢复期有关问题： CAA的处理,小中等大小CAA长期服阿司比林，不限制一般体力活动但要避免竞技性和耐力性体育。年长儿可做运动负荷试验，幼儿不合作者可做多巴酚丁胺负荷超声心动图试验，若这些负荷试验提示缺血则有冠动脉造影指针。多发性CAA或巨大型CAA在阿司比林之外应考虑用或不用华法令抗凝。这种病例在10岁以内可不限制体力活动，以后则应在负荷试验、心肌灌注扫描的基础上决定，若这些试验阳性应作冠动脉造影。,恢复期有关问题,IVIG使用后，非经口的减毒活菌苗如麻疹、腮腺炎、水痘、风疹的预防接种应延迟至611月之后，以免IVIG中的特异抗体成分干扰对疫苗的免疫反应。此间若接触水痘，口服阿司比林应考虑暂停而代之以潘生丁等。,
