1、1,精神疾病躯体与药物治疗,熊祖伦安徽省精神卫生中心,2,概述,药物治疗电抽搐治疗（ECT)经颅磁刺激治疗（TMS）精神外科治疗（限制使用）胰岛素昏迷治疗（不再使用）躯体治疗与心理治疗相结合,3,一、精神药物的概念,精神药物的定义作用为中枢神经系统使异常的精神活动（知、情、意）变成正常，消除精神（心理）症状，恢复正常的精神功能,4,精神药物的分类,根据主要适应症分为：抗精神病药（Antipsychotics）抗抑郁药（Antidepressants）抗躁狂药或心境稳定剂（Antimanic drugs or mood stabilizers）抗焦虑药（Antianxiety drugs，anx
2、iolytics）精神兴奋剂（stimulants）,5,给患者与家属的治疗指导,药物早期的不良反应 (如头晕、口干等)治疗起效与显效出现的时间（起效缓慢的情况）最早改善的症状常见的不良反应可能的严重不良反应服药的持续时间,6,二、抗精神病药,药物：能缓解精神运动性兴奋、有效的控制精神病性治疗精神分裂症、躁狂发作、和其他具有精神病性障碍的精神障碍不能称之为抗精神分裂症药物,7,分 类,第一代抗精神病药物 神经阻滞剂、传统抗精神病药物、典型抗精神病药物、D-R阻滞剂低效价：镇静作用强，对心血管及肝脏副反应大，EPS小，治疗剂量大，如氯丙嗪中效价：如奋乃静高效价：抗幻觉妄想作用强，镇静作用弱，对心
3、血管及肝脏副反应小，EPS大，治疗剂量小如氟哌啶醇,8,第二代抗精神病药物,非传统抗精神病药物、非典型抗精神病药物、新型抗精神病药物5HTDA受体拮抗剂：利培酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮多受体作用药选择性DA（D2/D3）受体拮抗剂：氯氮平DA部分受体激动剂：阿立哌唑,9,药 理 作 用,抗精神病作用 （治疗作用，多巴胺受体拮抗剂）：消除幻觉、妄想、思维障碍等。镇静作用（拮抗NE受体，治疗作用与副作用兼而有之）：减少激越与精神运动性兴奋（镇静、嗜睡、影响认知活动）。不需要的作用（不良反应）：基底DA 阻滞（EPS），抗胆碱能与肾上腺素拮抗作用。,10,作用机制,第一代抗精神病药多巴胺D2受体胆
4、碱能M1受体去甲肾上腺能a1受体组胺能H1受体,11,作用机制,第二代抗精神病药多巴胺受体阻断（主要D2受体）作用中脑边缘通路 抗幻觉妄想等精神病作用中脑皮质通路 药源性阴性症状和抑郁黑质纹状体通路 锥体外系副作用下丘脑至垂体的结节漏斗通路 催乳素升高 5HT受体阻断（5HT2A）作用 肾上腺素能（主要a1）受体胆碱能受体阻断（主要M1受体）组胺受体阻断（主要H1受体）,12,第一代抗精神病药作用机制,阻滞多巴胺受体(D2) 抗精神病作用(中脑边缘投射)典型药的临床效价与D2受体阻滞程度相关主要改善精神分裂症的阳性症状 药源性阴性症状及抑郁(中脑皮质投射) 锥体外系副作用(黑质纹状体投射) 催
5、乳素升高作用(结节漏斗投射),13,第一代抗精神病药作用机制,阻断5HT受体 主要是5HT2a，5HT2c/D2,EPS及部分改善阴性症状阻滞乙酰胆碱受体(M1)口干、便秘、视物模糊、嗜睡等副作用阻滞组胺受体(H1)体重增加、嗜睡等副作用阻滞去甲肾上腺素受体(1)头晕、体位性低血压等副作用,14,第二代抗精神病药药理学（非典型）特点,D2的亲和力低5-HT和NA的亲和力相对较高D2/5-HT2A的比率较低（非典型特点）较少产生EPS，PRL仍有部分会升高。,15,抗精神病药的适应症,治疗作用 抗精神病作用、非特意性镇静作用及预防疾病复发作用。适应症精神分裂症急性治疗期与预防复发维持治疗分裂情感
6、性障碍躁狂的急性兴奋状态具有精神病性症状的器质性精神障碍,16,常用抗精神病药的分类,传统抗精神病药(第一代，DA拮抗为主)吩噻嗪类：氯丙嗪（C.P.Z.)，奋乃静，三氟拉嗪等硫杂蒽类：泰尔登（chlorprothixene）丁酰苯类：氟哌啶醇haloperidol苯甲酰胺类：舒必利sulpiride非典型抗精神病药(第二代，DA与5-HT拮抗或多受体拮抗)： 氯氮平(clozapine)，利培酮(risperidone)，奥氮平(olanzapine)，奎硫平(quetiapine)，齐拉西酮（ziprasidone），阿立哌唑（aripiprazole）,17,常用的传统抗精神病药,18,
7、用法与用量,低剂量开始，1-2周逐渐加至有效治疗剂量急性期治疗：6-8周稳定巩固期治疗：症状消失后保持治疗剂量 6个月维持期治疗：使用 1/2 1/4 的治疗剂量持续5 年以上以预防复发儿童、老年、有器质性疾病的患者治疗剂量要低,19,精神障碍药物治疗发展概况,30s 40s 50s 60s 70s 80s 90s 00,ECT,Ziprasidone,20,不良反应与处理（一）,锥体外系症状（EPS）急性肌张力障碍：（扭转痉挛），（动眼危象），（角弓反张）静坐不能：不宁腿，伴明显焦虑，想死类帕金森综合征：震颤，肌张力增高，运动减少迟发性运动障碍（TD）：不自主运动、舞蹈样动作等较少引起EPS
8、的药物: 氯氮平，非典型抗精神病药,21,不良反应与处理（二）,血泌乳素升高：泌乳，月经紊乱,男性乳房女性化(氯氮平、奎硫平、奥氮平较少引起)肾上素阻断作用：体位性低血压，反射性心悸，抑制射精(奋乃静和氟哌啶醇较少引起)抗胆碱能作用：口干，尿潴留，便秘，加重青光眼( 除氯氮平外，其它药物较少引起),22,不良反应与处理（三）,其他：ECG异常改变（QT 间期延长），体重增加（氯氮平和奥氮平多见），过敏性皮疹, 阻塞性黄疸, 转氨酶升高, 癫痫发作与粒细胞缺乏症 (后二者是氯氮平的严重不良反应)。.恶性综合征: 一种罕见但严重的不良反应，表现有 EPS加重, 高热, 心悸, 大汗, 血压明显波动
9、, 肌肉僵硬, WBC 与血CPK明显升高, 意识障碍, 严重者因出现躯体并发症死亡。,23,不良反应与处理（四）,过量中毒原因：症状支配、消极、意外等。表现：激越意识混浊肌张力障碍、抽搐及癫痫发作低血压、低体温及心律失常。处理：对症性的，促醒（毒扁豆碱解毒药）洗胃、大量补液促排、止痉、抗炎、升压（禁用肾上腺素）电解质平衡。血液透析作用有限。,24,利培酮,1997年在国内完成进口药注册临床研究并上市，将氟哌啶醇与利坦色林的化学结构组合而成，以达到对阳性与阴性分裂症状都有效，又能减少EPS的目的。主要阻滞5-HT2A和D2，对1、2和H1有低度亲和力。半衰期约20小时，可每日一次给药。9羟利培
10、酮为活性代谢物。3-6mg/d对多数患者适宜，对部分患者，特别是老年人，低于此剂量可能也有效。剂量大于6-8mg/d时不良反应明显加重而难以耐受。食物与吸烟不影响药代动力学。,25,奥氮平,1999年在国内完成进口药注册临床研究并上市。与5-HT2A和M1受体亲和力较高，与D1、D2、H1、1的亲和力相对低一些，与2有低度亲和力。半衰期约30小时，每日一次与分次给药的疗效与耐受性近似。当药物被切开或碾碎时因片衣被剥离后该药会在空气中迅速氧化。生物利用度不受食物影响，因由CYP1A2酶代谢，吸烟可缩短半衰期而需加大剂量。,26,奎的平（Quetiapine）,2000年国产奎的平完成II期临床试
11、验被批准上市，进口奎的平同年也完成进口药注册研究，近期可能在国内上市。该药对5-HT2A，1和H1有高度亲和力，对D2与2有中度亲和力，对D1和M1为轻度亲和力。奎的平对边缘系统有选择性作用。稳态的消除半衰期为近7小时，每日需2次给药。日剂量为300-600mg，老年人有效剂量低于此剂量。主要由CYP3A4代谢，吸烟不影响血药浓度,27,药物选择（一）,权衡治疗作用与不良反应两方面控制幻觉妄想为主：所有抗精神病药（主要考虑不良反应的差异）控制兴奋、敌意、攻击：优先考虑具有镇静的药物，C.P.Z, 氯氮平, C.P.Z 和氟哌啶醇可以肌肉注射达到快速镇静以阴性症状为主:选用舒必利，第二代抗精神病
12、药,28,药物选择（二）,对老年患者或伴有躯体疾病的患者:选用奋乃静、第二代抗精神病药（氯氮平除外） 对服药依从性差的患者: 选用长效注射剂或第二代抗精神病药对难治性精神分裂症: 氯氮平（血象监测防止粒细胞缺乏症）,29,总结,传统抗精神病药：对阳性症状有效价格低廉高EPS 和高泌乳素血症需要逐渐增加调整剂量对阴性症状的疗效不理想,30,传统抗精神病药的局限（DA-D2拮抗剂）,仅能控制2/3病人的阳性症状对阴性和认知症状作用很少有很多令人烦恼的副反应使病人依从性差，导致治疗不佳的结局抗胆碱能作用(便秘、视物模糊)持续的高催乳素血症可导致性功能及月经障碍锥体外系反应最多见（在产生抗精神病作用的
13、剂量范围必然出现EPS）仍是治疗分裂症的选择,31,总结,第二代抗精神病药：阳性症状疗效与传统药相似，对阴性症状优于传统药EPS 和高泌乳素血症发生率低安全性较高 使用方便价格较昂贵,32,第二代抗精神病药临床新用途,痴呆的行为与精神病性症状器质性精神病性症状双相情感障碍（氯氮平较肯定，其他药物尚待证实）儿童行为障碍（奎的平，奥氮平，利培酮）,33,第二代抗精神病药优点,提高生活质量改善医患关系减少住院时间降低住院次数便于长期维持治疗一线药物（不等于最佳药物）首选：帕金森病、锥外症状敏感、迟发性运动障碍、因药物出现月经不规律的女性推荐：对药物敏感的青年、老年、儿童,34,三、抗抑郁药,定义：治
14、疗抑郁障碍、缓解抑郁心境的药物，但不提高正常人的情绪，不是精神兴奋剂,35,药物种类,SSRIs（选择性5HT再摄取抑制剂）SNRIss（5HT和NE再摄取抑制剂）SDRIs（NE和DA再摄取抑制剂）NRIs（选择性NE再摄取抑制剂）SARIs（5HT阻滞和再摄取抑制剂）NaSSA（a2-NE受体阻滞剂或NE能及特异性5HT能）褪黑素能抗抑郁药TCAsMAOIs,36,作用机理,TCAs、SSRIs、SNRIs、NDRIs、NRIs、SARs：阻滞1种或2种胞体膜和突触前膜上的转运体，使胞体间隙和突出间隙递质浓度药物对递质再摄取抑制是即刻发生的，长期用药使受体下调，与抗抑郁药临床疗效滞后有关M
15、AOIs: 抑制MAO酶的活性，使单胺神经递质的降解减少NaSSA：阻滞突触前a2自身受体，促进神经末梢NE和5HT释放除外MAOIs作为二线药物使用，其他抗抑郁药均可作为一线药物使用。,37,三环类抗抑郁药（TCAs）,TCAs：是临床治疗抑郁障碍的首选药之一，丙咪嗪于1957年第一个应用于临床，除了阻滞NE、5HT外，具有阻断M1、a1、H1受体，对心脏及肝脏毒性作用大，治疗指数狭窄，药物间相互作用较为突出适应症：各型抑郁障碍禁忌症：粒细胞减少、青光眼、前列腺肥大、妊娠前3月，癫痫及老年人慎用。,38,TCA的常用药物与适应症,阿米替林（Amitriptyline）: 具有镇静作用，多用于
16、伴有焦虑、激越、失眠的抑郁症病人丙米嗪（Imipramine）: 较少镇静但有激活作用，多用于精神运动性迟滞的抑郁症病人，避免夜间服用而引起失眠氯丙米嗪（Clomipramine）:具有抗抑郁和抗强迫作用，是治疗强迫症的一线用药,39,用法与用量,低剂量开始，1-2周逐渐加至有效治疗剂量急性期治疗有效剂量：150-300mg/d, 口服4-8周稳定巩固期治疗：症状消失后保持治疗剂量 4-6周维持期治疗：使用 1/2 or 1/4 的治疗剂量持续6个月以上以预防复燃儿童、老年、脑损伤患者的治疗剂量要低,40,不良反应,抗胆碱能不良反应：包括自主神经系统与心血管系统自主神经系统:口干，尿潴留，便秘
17、，加重青光眼心血管系统: 心悸、心律失常、低血压、 ECG异常、房室传导阻滞神经系统: 震颤, 共济失调，癫痫发作其它少见的有：皮疹, 黄疸, 粒细胞减少,41,过量中毒,表现：昏迷、癫痫发作、心律失常三联征，高热、低血压、肠麻痹、呼吸抑制、心脏骤停等处理：毒扁豆碱缓解抗胆碱能作用，每0.51h重复给与12mg，洗胃、输液、控制癫痫发作、处理心律失常等对症治疗。,42,单胺氧化酶抑制剂 (MAOIs),MAOIs 只作为第二线抗抑郁药，因为：与药物和食物的相互作用引起高血压危象（酪胺效应），肝脏毒性分为不可逆性和可逆性的两种，可逆性的以吗氯贝胺为代表对功能返转性抑郁或焦虑抑郁混合状态疗效较好。
18、,43,选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）,SSRIs的优点 (与TCAs比较) :几乎无抗胆碱能不良反应抗组胺作用若，镇静作用少，不增加食欲无拮抗alpha1肾上腺受体的不良反应：很少引起体位性低血压、心悸、 ECG异常、房室传导阻滞极少有药物过量的危险性每天服药1次，很少需要调整剂量，使用方便 适用人群广泛,44,常用药物与适应症,氟西丁（Fluoxetine）: 抑郁障碍, 强迫症, 神经性贪食症，T1/2长达715d，对CPY2D6作用强帕罗西汀（Paroxetine）:抑郁障碍, 强迫症, 惊恐发作, 社交恐怖症，对CPY2D6作用强舍曲林（Sertraline）:抑郁障碍,
19、强迫症, 惊恐发作，对P450酶抑制弱。氟伏沙明（fluvoxamine）：抑郁障碍, 强迫症, CPY1A2作用强西酞普兰（citaprolam）和艾司西肽普兰(escitalopram)：抑郁障碍, 对对P450酶抑制最弱。,45,SSRIs的不良反应,消化道5-HT兴奋症状: 恶心, 呕吐, 腹泻、口干CNS: 神经质, 激动, 失眠, 震颤, 头痛性功能障碍: 抑制性兴奋高5-HT综合征( SSRIs与MAOI或高剂量的TCAs合用时发生): 激越, 不安, 肌阵挛，反射亢进，大量出汗，手抖，震颤，腹泻，腹痛，共济失调, 惊厥, 昏迷，甚至死亡,46,NE及5HT再摄取抑制剂（SNRI
20、S）,万拉法辛（venlafaxine），有普通型制剂（IR）及缓释剂（XR）两种。具有NE和5-HT双重摄取抑制作用，还有轻度的DA再摄取抑制作用，三种递质再摄取的抑制作用与药物剂量相关。低剂量时以5HT再摄取阻滞为主，中至高剂量等剂量以5-HT和NE再摄取阻滞，非常高剂量时有DA、5HT和NE阻滞。度洛西汀（duloxetine)：除了严重抑郁障碍外，能够改善慢性疼痛。,47,万拉法辛（venlafaxine）,使用方法：最小有效量50mgd，范围为75mg300mg/d，一般为150mg225mgd，分23次服。不良反应：万拉法辛安全性好，不良反应少，常见不良反应有恶心、口干、出汗、乏力
21、。焦虑、震颤、阳痿和射精障碍，不良发生与剂量有关，中至高剂量时血压可能升高。,48,SDRIs（NE和DA再摄取抑制剂）,安非他酮（bupropion）：既有DA再摄取又有DA激动特性，长期使用可使肾上腺素受体下调。适用于双向抑郁、迟滞性抑郁、认知缓慢对5HT无效或不能耐受。不良反应：失眠、头痛、坐立不安、恶心。,49,选择性NE再摄取抑制剂（NRIs）,瑞波西汀（reboxitine）：主要抑制NE的再摄取与拮抗2自受体，升高突触间隙的NE浓度而发挥抗抑郁作用。对SSRIs治疗无效者可以选择。成人治疗抑郁症剂量为4mg，bid。一日高量不超过12mg。 不良反应有：口干、便秘、出汗多、勃起困
22、难、排尿困难、心动过速、静坐不能、眩晕或体位性低血压。老年人慎用。,50,NaSSA,米氮平（mirtazapine）：是近年开发的具有NE和5-HT双重作用机制的新型抗抑郁药，被称为NE和特异性5HT抗抑郁药（NaSSA）。米氮平在对NA和5-HT的调节方面不同于其他抗抑郁剂，不阻断神经递质的再摄取，其独特的抗抑郁机理在于阻断NA神经元突触末梢的肾上腺素2自受体和突触前5-HT神经元末梢有抑制作用的2异受体，可同时增加NA和5-HT的释放，使突触间隙中两种递质的浓度增高。,51,褪黑素能抗抑郁药,阿戈美拉汀（agomelatine）褪黑素能M1和M2受体激动剂以及5-HT2c受体阻滞剂是全新
23、机制新一代抗抑郁药。适用于成人抑郁症及严重抑郁症患者。起效快，改善睡眠和日间功能，不影响性功能、体重等，禁用于肝功能损害或与CPY1A2强抑制剂联用。不良反应：头痛、头晕、思睡、胃肠反应和肝功能损害。,52,抗躁狂药（心境稳定剂）,定义：用于治疗躁狂，并对躁狂与抑郁复发具有预防作用，不会引起躁狂与抑郁两种临床互相转变的药物。主要药物有：碳酸锂（Lithium carbonate）抗惊厥药，包括：卡马西平（Carbamazepine） 丙戊酸盐（Valproate sodium or magnesium)拉莫三嗪,53,适应症,治疗躁狂与轻躁狂与抗精神病药或苯二卓类药联合使用治疗急性躁狂兴奋预防
24、双相障碍躁狂与抑郁的复发与抗抑郁药联合使用治疗双相抑郁，并预防抗抑郁药引起转躁,54,锂 盐,适应症：躁狂症和双相情感障碍，分裂情感性精神病等。禁忌症：急慢性肾炎、肾功能不全、严重心血管疾病、低钠血症、重症肌无力、妊娠早期禁用，帕金森病、糖尿病、癫痫、甲低慎用。,55,锂盐的剂量与血锂浓度监测,锂盐的治疗剂量与中毒剂量接近，因此在治疗期间需要监测血锂浓度以指导调整剂量。在治疗头3周需要根据血锂来调整剂量。在早晨服药前取血测定血锂的谷浓度。急性期治疗有效浓度范围为 0.8-1.2mmol/L，预防复发的血锂浓度范围为 0.5-0.8mmol/L，中毒血锂浓度为1.4mmol/L，服药方法：逐渐增
25、加剂量至有效血锂浓度，在饭后服药以减少碳酸锂对胃的刺激，减少消化道反应。小孩与老年的剂量应低。,56,碳酸锂的不良反应,早期不良反应: 口干, 多饮, 多尿, 震颤，疲劳乏力后期不良反应: 手细震颤 (粗大震颤是锂中毒的先兆), 多尿及肾浓缩功能减弱, 甲状腺增大与甲低, 记忆损害, ECG改变 (T 波低平, QRS增宽),57,碳酸锂的中毒症状,严重恶心, 呕吐, 腹泻手与肢体的粗大震颤共济失调, 构音不清肌束震颤, 反射亢进意识模糊, 昏迷惊厥肾功能衰竭心功能紊乱,58,锂盐,临床应用:个体差异大治疗剂量：0.75-1.5/d有效血浓度：0.6-1.2mmol/L（治疗） 0.4-0.8
26、mmol/L（维持）,59,锂中毒的预防与治疗,原因：肾锂清除率下降，肾脏疾病，钠盐摄入减少、年老体弱、过量服药症状：共济失调、肢体运动协调障碍、肌肉抽动言语不清和意识模糊、甚至昏迷、死亡。定期处理：一旦中毒，立即停用锂盐，补水补钠促进锂的排泄, 严重病例进行透析，对症处理,60,卡马西平与丙戊酸盐,主要用于：锂盐治疗无效的双相患者快速循环的双相患者（对锂盐不敏感）不能耐受锂盐的患者丙戊酸盐的安全性相对比卡马西平高,61,不良反应,卡马西平: 头晕、嗜睡、恶心、呕吐、复视、粒细胞缺乏症丙戊酸盐: 镇静, 疲劳, 震颤, 消化道反应,62,拉莫三嗪(lamotrigine),对双相抑郁、快速循环
27、、混合发作有效，对双相抑郁有预防复发作用，是唯一对双相抑郁相比躁狂或轻躁狂更为有效的心境稳定剂，并能增强锂盐的疗效，此外对精神分裂症难治性阳性症状治疗亦有一定的增效作用。方法：12W 25mg/d，34W 50mg/d，单药目标剂量200mg/d。不良反应：眩晕、头痛、复视、恶心、共济障碍、药疹（剥脱性皮炎和中毒性表皮坏死）。,63,抗焦虑药,苯二氮卓类5HT1A受体部分激动剂：丁螺环酮、坦度螺酮肾上腺受体阻滞剂：普萘洛尔抗抑郁药部分抗精神病药（小剂量）,64,治疗焦虑的药物,基本抗焦虑药: 苯二氮卓类药丁螺环酮、坦度螺酮其他具有抗焦虑作用的药物:TCAs, SSRI抗抑郁药受体拮抗剂（心得安
28、等）,65,苯二氮卓类,药理作用：抗焦虑镇静催眠抗惊厥骨骼肌松弛作用,66,苯二氮卓类,适应症：神经症、失眠、各种躯体疾病伴发焦虑、抑郁障碍辅助治疗、癫痫治疗和酒精依赖替代治疗。禁忌症：严重心血管病、肾病、药物依赖、妊娠前3月、青光眼、重症肌无力、酒精及中枢抑制剂使用时。老年、儿童、分娩前几分娩中慎用。,67,如何使用BZs,抗焦虑：短效作用 (24 hrs): 安定（diazepam）, 氯硝安定（chlorazepate）,阿普唑仑（alprazolam） (bid or tid)用于催眠:短效: 三唑仑, 米哒唑仑（用于入睡困难）长效: 硝基安定, 氟安定（用于易醒和早醒）,68,不良反
29、应,嗜睡，眩晕运动协调性, 大剂量影响驾驶及操作机器撤药症状: 焦虑, 失眠, 震颤, 感觉过敏，抽搐(罕见),69,丁螺环酮坦度螺酮,5-HT1A 受体弱激动剂与BZ 受体无亲和力不引起镇静和依赖起效慢维持治疗好兼有抗抑郁作用（高剂量）,70,电抽搐治疗（electroconvulsive therapy）,概念：是以一定量的电流通过大脑，引起意识丧失和痉挛发作，从而达到治疗目的的一种方法改良电抽搐治疗（MECT）：麻醉剂及肌肉松弛剂使用。,71,电抽搐治疗（无抽搐）,适应症：需要迅速产生疗效严重抑郁，有强烈的自伤自杀企图及行为者以及明显的自责自罪者极度兴奋躁动冲动伤人者拒食、违拗、紧张性木
30、僵者难治性精神障碍,72,电抽搐治疗的禁忌症,脑器质性疾病：颅内占位性病变、脑血管疾病、中枢神经系统炎症和外伤；心血管疾病：冠心病、心肌梗死、高血压、心律失常、主动脉瘤及新功能不全者；骨关节疾病，尤其是新近发生者；出血或不稳定的动脉瘤畸形；有视网膜脱落潜在危险的疾病，如青光眼；急性的全身感染、发热；严重的呼吸系统疾病，严重的肝肾疾病；利血平治疗者；老年人、儿童及孕妇。,73,是一种利用脉冲磁场作用于中枢神经系统（主要是大脑），改变皮层神经细胞的膜电位，使之产生感应电流，影响脑内代谢和神经电活动，从而引起一系列生理生化反应的磁刺激技术。,经颅磁刺激治疗（TMS）（transcranial mag
31、netic stimulation）,简 介,按刺激脉冲不同，我们可以将TMS分为三种刺激模式单脉冲TMS(single-pulse TMS, sTMS)对脉冲TMS(paired-pulse TMS, pTMS)重复性TMS(repetitive TMS, rTMS),75,简 介,rTMS与TMS不同的是1.在神经元不应期也能够进行刺激。2.rTMS对皮层产生功能性的影响高频刺激(1525 Hz)可能增加局部代谢 低频刺激(15 Hz) 降低局部代谢,76,临床应用,帕金森病癫痫肌张力异常和抽动障碍抑郁症精神分裂症的顽固性幻听阴性症状强迫症焦虑And more,77,思考题：,抗精神病药物
32、分类？第一代和第二代抗精神病药物的区别及代表药物？脑内多巴胺能系统的神经投射通路？常见的锥体外系反应的表现及处理？SSRIs的特点及常用药物？TCAs过量中毒的表现及抢救措施？锂盐的适应症和禁忌症？锂盐中毒的表现及处理？BZs的药理作用及应用时注意哪些问题？MECT治疗的适应症和禁忌症？,78,与精神药物应用相关的综合征,恶性综合征,5-羟色胺综合征,79,恶性综合征,一、概述恶性综合征（NMS）是指一组以急骤高热、意识障碍、肌强直、木僵缄默及多种自主神经症状如大量出汗、心动过速、尿潴留等为主要临床特征的临床综合征许多精神药物如抗精神病药、抗抑郁剂、锂盐等均可引起这种严重的药物不良反应，且死亡
33、率较高，预后不良,80,二、历史,在NMS正式命名前，就有一些作者报道过与NMS有关或类似的药物不良反应法国医生Delay等（1952年）就注意到，与氯丙嗪抑制体温调节中枢，引起体温一过性降低的药理机制相反，有的患者出现不明原因的39以上高热1956年，Ayd报道1例服用氯丙嗪治疗过程中，突发出原因不明的高热、痉挛发作、昏迷，并在9h后死亡,81,1960年，法国医生Delay等报道2例使用氟哌啶醇的患者出现以高热、大汗、皮脂分泌增多及脱水为主要特点的不良反应，停药后逐渐减轻，最终消失，再用时同样症状又出现认为这一不良反应具有致命性，因而称之为恶性综合征（syndrome malin)1968
34、年， Delay等把这一不良作用列入NLP所致的锥体外系反应之一，并用英语命名为神经阻滞剂所致的恶性综合征。当时未能引起广泛的重视70年代以后，英美各国才相继报道了各自的首例NMS患者80年代以后，这一严重的不良反应受到各国的广泛重视并进行了大量研究,82,起病方式：急性起病，通常发生在开始用药的1-2周内，也可发生在一种药物刚用或增加剂量时，或是更换药物及合并用药时。NMS病人有50%在服药3-4 d内发生，90%在服药10 d内发生，最快发生于药物摄入后45 min时。一旦发生，90%以上的病例在48h内出现典型的临床表现前驱症状：绝大多数病人在NMS发生前均有精神 症状与躯体方面的变化，
35、即NMS往往发生于精神、躯体状况恶化的背景下精神症状的变化：情绪不稳、激动、兴奋、拒药、不眠等。躯体方面的变化：腹泻、呕吐、脱水、营建不良等,三、临床特点,83,临床表现：以发热、强直、震颤和自主神经系统症状最具特征性 发热：呈持续高热、高于39 强直：在肌强直、肌张力升高、运动减弱、缄默、吞咽困难等 震颤：有帕金森病表现 自主神经系统症状 ：大量出汗，排尿困难（尿潴留），心跳、呼吸加速，血压波动，流涎及皮脂分泌增多等 意识障碍：包括昏睡、谵妄、昏迷,84,并发症：是致死的主要原因急性肾功能衰竭血管内血栓形成，肺栓塞继发感染：褥疮、肺炎、败血症有出血倾向：严重时出现弥散性血管内凝血（DIC）伴
36、肌红蛋白尿的骨骼肌溶解症：约75%病人出现呼吸、循环衰竭：休克、脱水、呼吸困难或停止水、电解质和酸碱平衡失调,85,实验室检查 80%以上血细胞总数增高，中性粒细胞比例增高，伴核左移 血中CPK活性升高最为引人注目，通常3 334 nmol.s-1/L，相当部分的病人超过16 670 nmol.s-1/ L。且CPK升高可能与NMS的严重度呈正相关，CPK的下降又与症状改善相平行，可作为症状改善或疗效的评定指标 其他：如SGPT、SGOT、LDH增高，BUN、NPN升高，CO2CP下降，尿糖及尿蛋白阳性，血沉加快等，均无特征性,86,四、临床分期,病人症状可分3期急性期 具有下列表现： 原因不
37、明的持续性体温升高 出现心跳过速、大量出汗等自主神经系统症状 出现与既往精神症状不一致的亚木僵及缄默 肌张力增高，甚至肌强直，肌痉挛，吞咽或构音障碍,87,危重期 主要表现为： 持续性高热，体温超过39 完全性木僵状态 有肢端发绀、颜面苍白等外周循环障碍的表现 意识障碍，出现昏睡或昏迷等,88,并发症期 主要的并发症有 肺部感染、肺栓塞 水、电解质及酸碱平衡紊乱 癫痫样痉挛发作 呼吸功能不全 肾功能不全 褥疮形成 有出血倾向，严重时出现DIC,89,五、诊 断,诊断 标准：主要症状，发热、肌肉强直、CPK升高；次要症状，心跳过快、血压不稳、呼吸加快、意识障碍、出汗、血白细胞数增高。至少具备2项
38、主要症状及4项次要症状，且病史相符，即可作出NMS的诊断,90,六、治 疗,NMS诊断一经确立或高度怀疑，应立即终止抗精神病药的使用支持和对症处理预防性使用抗生素以控制感染，加强护理早期应用药物治疗，硝苯呋海因与溴隐亭被认为恶性综合征的特效药物 多巴胺受体激动剂：如溴隐亭、金刚烷胺、左旋多巴 肌肉松弛剂硝苯呋海因非药物治疗：主要是指电休克治疗。适用于持续性兴奋的NMS；或现精神分裂症紧张型难以鉴别者；或曾出现NMS，治疗恢复后，再使用抗精神病药导致NMS复发者,91,七、其他,恶性综合征的病理机制迄今尚不十分明确，以下机制可能参与其中：骨骼肌障碍假说 多巴胺功能不足假说 多巴胺/5-羟色胺平衡
39、失调 GABA假说,92,5-羟色胺综合征,一、概述5-羟色胺综合征（serotonin syndrome）是一种中毒性5-羟色胺能亢进状态，是5-羟色胺能药物和单化酶抑制剂类合用的典型结果，主要表现精神状态改变、肌阵挛、反射亢进、出汗、寒战、腹泻和运动失调等本病发病率尚不清楚，近年来特异性5-羟色胺能药物引入临床较多，发病率可能会有所上升,93,二、历史,本世纪60年代早期，有人报道了人类5-羟色胺前体L-色氨酸（L-Trp）对中枢神经系统的作用自50年代后期开始，出现发应用L-Trp增强MAOIs效能的研究MAOIs和三环类联用所出现的不良反应与典型的高血压危象不同，甚少有血压显著升高、头
40、痛或脑血管意外，而大多表现为兴奋性谵伴全身肌张力升高、癫痫发作、高热及不同程度的心跳、呼吸加快，往往发展到昏迷，这组症状为非特异性的1982年以来，已有12篇文献报道了人类5 -羟色胺综合征，涉及38例病人，均因联用多种5-羟色胺能药物所引起,94,5-羟色胺综合征与药物相互作用直接有关据报道，L-Trp同MAOIs（合并或不合并锂盐）联用是产生5-羟色胺综合征最常见的原因；合并锂盐者，其血浓度一般均在正常范围。动物试验结果提示，人类应用锂盐合并5-羟色胺激动剂也可能引起5-羟色胺综合征氟西丁与MAOI或L-Trp合作是第2种最常与5-羟色胺综合征有关的药物联用Marley等发现，鼠试验中MA
41、OIs和5-羟色胺再摄取抑制剂合用很容易引起5-羟色胺综合征告诫MAOI不可紧接在下述药物之后用：氟西丁、氯米帕明、氟伏卓胺、帕罗西丁。建议停用氟西丁后使用MAOI应至少间隔5周停用MAOI2-4周，就用5-羟色胺能药物仍需谨慎丁螺环酮是一种5-HTIA受体激动剂，多巴胺能效应较弱。有两个报道用此药后出现完全或部分5-羟色胺综合症，而另一个报道则没有引起,三、症状特点,95,四、诊断,1、在原药物治疗方案中合并或增加一种5-羟色胺能药物剂量的同时发生至少3项下列临床症状：精神状态变化（意识模糊、轻躁狂）；激越、肌阵挛、反射亢进、出汗、寒战、震颤、腹泻、共济失调、发热 2、已排除其它病因（如感染
42、、代谢性疾 病、精神活性物质滥用或撤药） 3、在上述体征和症状出现前没有开始使用 某种抗精神病药物或增加剂量,96,五、治疗,目前在人类尚未进行有关5-羟色胺综合征治疗的前瞻性研究，因而治疗方案是依据个案病例报道和动物试验模型而制定的自1982年以来，已有不少报道指出，停用合并的有关药物如（L-Trp），5 -羟色胺综合征通常可在24 h内自行缓解，当然亦可采用支持疗法和对症处理动物模型提示，治疗前使用5-羟色胺耗竭或5-羟色胺受体阻断药物能预防5-羟色胺综合症的发生在治疗中应用特异5-羟色胺受体阻滞剂是极重要的，因为5 -羟色胺2拮抗剂不能阻断此综合征,97,Sandyk使用非特异性5-羟色
43、胺拮抗剂美西麦角治疗5-羟色胺综合征获得成功另一非特异性5-羟色胺受体拮抗剂赛庚啶在动物模型中能阻断此综合症，但在临床尚无这方面的报道曾有报道受体阻滞剂能阻断5-羟色胺受体，并抑制由L-Trp和反苯环丙胺引起的5 -羟色胺综合症文献提示，最好的治疗方案是停用可疑药物，必要时给予支持疗法，等待其缓解,98,六、其他,病理生理 有人注意到， L-Trp或5 -羟色胺再摄取阻滞剂合用MAOI和5 -羟色胺受体激动剂如5 - MeOPMT或8-羟DPAT可引起5 - 羟色胺综合征，但如果在治疗前给予 5 - 羟色胺合成阻滞剂和 5 - 羟色胺受体拮抗剂如美西麦角，可避免5 - 羟色胺综合征的发生,99
44、,解剖发现，脑干尤其是脑干背侧和中缝部位存在有上行投射功能的 5 - 羟色胺能细胞，脑干下端中缝部位的 5 - 羟色胺能细胞 起着脑干内部联系的作用，并有部分投射至脊髓。Ludki等人认为，导致 5 - 羟色胺综合征的5-羟色胺受体位于脑干下端或 脊髓，并且很可能属于5-羟色胺1受体,100,Graham等论述了MAOI与非MAOI联用发生5 - 羟色胺综合征时，5 - 羟色胺和多巴胺的重要性。他们特别指出，非MAOI抗抑郁剂提高突触间隙 5 - 羟色胺摄取和多巴胺摄取浓度之比，可能与联用的不良反应发生率有关,101,发病率 本病发病率目前尚不清楚，原因 可能是对本病认识不足，或与抗精神病药 导致的恶性综合征相混淆，也可能由于本病表现程度不同，确认困难，造成其准确数字被低估,
