1、TAILOR: FOLFOX-4 西妥昔单抗一线治疗RAS野生型转移性结直肠癌的随机、开放、 III期临床研究,摘要号 No. O-025,研究背景和研究目的,2008年公布的II期临床研究OPUS结果提示FOLFOX4联合西妥昔单抗，能显著提高KRAS野生型mCRC患者的PFS及ORR。2009年COIN研究结果显示，KRAS野生型患者中，西妥昔单抗联合CAPEOX组PFS,OS未见显著延长。2011年NORDIC VII研究结果显示，KRAS野生型患者中，FLOX联合西妥昔单抗PFS,OS,RR并未进一步改善。2014年III期大型头对头研究CALGB80405研究结果显示，FOLFOX+
2、西妥昔单抗相比FOLFOX+贝伐单抗OS延长了3.2个月，p=0.09。,NCCN推荐,COIN及NORDIC VII的深度剖析：氟尿嘧啶给药方式：西妥昔单抗只适合与持续静脉输注的5-FU联合，而不适合与推注(FLOX)或口服(XELOX)给药的氟尿嘧啶联合；西妥昔单抗与卡培他滨联合应用增加了腹泻等毒性反应，以致患者无法耐受继续治疗，治疗周期减少，从而影响疗效。,研究设计,治疗需要持续到出现疾病进展或者不可耐受的毒性*,一线RAS 野生型mCRC,Arm A:西妥昔单抗 + FOLFO-4Arm B:FOLFOX-4,R1:1,3,2008,2009,2010,2011,2012,2013,2
3、014,2015,2016,最初设计Kras野生型Cet+FOLFOX-4 vsFOLFOX-4,最终设计RAS野生型Cet+FOLFOX-4 vsFOLFOX-4,WCGIC公布结果,研究终点主要终点:PFS (独立评审委员会根据RECIST 1.0判断), 目标HR= 0.70次要终点:OS, ORR, 安全性，耐受性,Arm A:西妥昔单抗 + FOLFOX-4,EMR62202-057; NCT01228734 开放标签, 随机对照, 多中心3期临床研究TAILOR研究在初始时入组KRAS野生性型患者（ITT人群），然而随着2013年新证据的出现，研究方案被修订为只入组RAS野生型患者
4、（mITT人群）在研究中治疗将持续到出现疾病进展或者不可耐受的毒性用药说明 奥沙利铂：85 mg/m2 d1 每2周亚叶酸：200 mg/m2 d1 和d2 每2周5-FU：400 mg/m2 bolus, 序贯 600 mg/m2/day持续静脉滴注大于22h d1 和 d2 每2周Cetuximab： 400 mg/m2 d1, 250 mg/m2/week (只在治疗组中),mITT, modified intention-to-treat; wt, wild-type.,TAILOR研究的实验设计,ECOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group
5、performance status.,TAILOR 入排标准,主要入组标准初次出现并组织学证实的RAS野生型转移性结直肠癌患者，无法进行根治性切除 并不要求肿瘤组织一定表达EGFR经CT或者MRI证实，至少1个符合RECIST 1.0标准的可测量病灶东部肿瘤协作组体力状态评分（ECOG PS） 0 或者1血液学检查及各个器官功能正常中国国籍患者主要排除标准既往曾接受针对CRC的化疗 但以下情况可以入组：研究开始前大于9个月（含奥沙利铂的化疗）或者大于6个月前（不含奥 沙利铂方案）结束的辅助治疗30天内接受放射治疗或者手术治疗，或服用其他研究药物，或参加其他临床研究既往曾接受单克隆抗体治疗，包
6、括针对VEGF,EGFR或者其他信号转导通路抑制剂的治疗其他伴随的抗肿瘤治疗，也包括传统的中医治疗等已知的中枢神经系统及软脑膜转移; HIV及慢性乙型及丙型肝炎,*1 位患者被随机到对照组，但最终接受cetuximab plus FOLFOX-4治疗,TAILOR 研究流程,以上数据说明治疗组和对照组之间的基线特征非常平衡,患者基线特征,超过2/3的患者ECOG体力状态评分为1*,CRYSTAL研究中这一比例为45%,主要终点: 由独立评审委员会评估PFS,西妥昔单抗显著延长主要终点PFS （9.2个月 VS.7.4个月，P=0.004），疾病进展风险显著降低31%,西妥昔单抗显著提高ORR,
7、61.1%,39.5%,Odds ratio 95% CI = 2.41 1.61-3.61p .001 (Fisher exact test),次要终点：ORR,西妥昔单抗显著延长OS，不止有统计学意义，而且有临床意义（20.7个月 VS.17.6个月，P=0.02），降低死亡风险24%,次要终点：OS,治疗组相比对照组有较高的化疗累积剂量，可能和较长的PFS导致用药时间较长有关,RDI, relative dose intensity 相对剂量强度.,药物的累积量,TAILOR中出现的TEAEs符合预期1.2,* 可能是化疗或者所有药物的停用，百分比没有区隔开. 所有可能导致AE的原因，并
8、不一定药物相关，没有CET导致的特异性死亡s . TEAE, treatment-emergent adverse event.,1. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol. 2015;33:692-700.2. Bokemeyer C, et al. Eur J Cancer. 2015;51:1243-1252.,安全性,* 在TAILOR的对照组中出现中性粒细胞减少症和白细胞减少症的患者比例高于既往研究，考虑到治疗组中FOLFOX较高的累积量，相对的不良反应增加还是和其他研究相符 FOLFOX-4导致的输液反应较多，CET加入后出现输液反应的比例与先前研究相
9、仿,安全性,现有西妥昔单抗 + FOLFOX的数据,III期 CALGB/SWOG80405 研究2西妥昔单抗+FOLFOX比贝伐单抗+FOLFOX OS 多3.5 月,1. Bokemeyer C et al. Eur J Cancer 2015;51:12431252;2. Lenz H et al. Ann Oncol 2014;25 (suppl 4) (Abstract No. 501O);3. Qin S, et al. WCGC 2016 (Abstract no. O-025); 4. Cheng AL, et al. ASCO-GI 2015: Abstract 566;5.
10、 Folprecht G, et al. Ann Oncol 2014;25:10181025; 6. Maughan T, et al. Lancet Oncol 2011:377; 21032114;7. Brodowicz T, et al. Ann Oncol 2013; 24:1769-77.,TAILORRAS 野生型 mCRC3人群，第一个前瞻III期研究证实1线 西妥昔单抗 +FOLFOX 比单独FOLFOX疗效更优,RAS 野生型 mCRC3人群，多个证据支持西妥昔单抗联合FOLFOX17,II期 OPUS 研究1西妥昔单抗 + FOLFOX 比单独FOLFOX 显著改善客观
11、缓解率，PFS和OS,结论,TAILOR研究达到了主要研究终点，并确证cetuximab联合FOLFOX-4治疗RAS野生型转移性结直肠癌的标准一线治疗地位cetuximab联合FOLFOX-4一线治疗中国RAS野生型转移性结直肠癌显著改善PFS, OS和ORR ，这与既往关键研究的结论一致和既往的研究相比，TAILOR中没有出现新发的或者没有预料到的安全事件，总体安全性好，AE事件可控亚组分析目前还在进行中，相关数据将在今后陆续发布,TAILOR,TAILOR与其它大型III期研究的区别,CRYSTAL,FIRE-3,体力评分,0分: 33%,0分: 55%,0分: 52%,二线治疗比例,4
12、6%,-,70%,后线靶向使用比例,9%,-,45%,PFS（RAS wt）,9.2 vs 7.4HR=0.69,11.3 vs 7.7HR=0.58,10.4 vs 10.2HR=0.93,OS（RAS wt）,20.7 vs 17.8HR=0.76,28.4 vs 20.2 HR=0.69,33.1 vs 25.0HR=0.70,TAILOR研究不论在患者的体力评分，二线治疗的比例，亦或是后线靶向使用的比例均明显差于CRYSTAL及FIRE-3研究，这也是该研究数据偏低的一大原因。,在TAILOR研究中超过2/3的患者(67%) ECOG体力状态评分为1, 而在CRYSTAL研究中小于45
13、%的患者ECOG体力状态为1，TAILOR研究入组的患者体力状态较差会对研究结果产生负面的影响在TAILOR研究中相当一部分患者没有接受标准剂量化疗, 因此这部分患者并没有从化疗中获得最大获益 奥沙利铂小于80%相对剂量强度患者比例:西妥昔单抗联合FOLFOX组37%,FOXFOX组32% 5-FU小于80%相对剂量强度患者比例:西妥昔单抗联合FOLFOX组55%,FOXFOX组40%TAILOR研究中只有少数患者接受了后线治疗 (西妥昔单抗联合FOLFOX组46.6%，FOXFOL组46%), 因此虽然TAILOR中PFS所受的影响不大，但从整个病程看OS最终会受到影响。 TAILOR研究中
14、接受后线治疗患者比例偏低主要是受限于当地的医保政策 TAILOR研究中西妥昔单抗联合FOLFOX组只有9%的患者后线接受了靶向治疗， 而FOXFOL组这个比例为27%,如何解释在TAILOR研究的中位PFS和OS数值低于西妥昔单抗的其它国际研究？,TAILOR study: Subsequent therapy,治疗组和对照组中有超过50%的患者没有接受任何后线治疗,治疗组中只有9%的患者接受了后线靶向治疗而对照组中27%接受了后线靶向治疗,TAILOR研究后续值得期待的结果,时间,8周,基线= 100%,ETS = 下降% 8周,基线,B,A,最低点,无进展生存期,DpR = A/B,治疗时间,肿瘤大小：LD 或体积,其他亚组分析(e.g. EGFR基因状态, 其他的分子标志物),原发肿瘤部位,早期肿瘤退缩 (ETS) 及肿瘤缓解深度 (DpR),谢 谢！,
