1、新 药 评 价 概 述,袁 伯 俊第二军医大学新药评价中心,第一章 概 述,第一节 新药评价目的和意义第二节 新药评价简史第三节 新药的寻找第四节 新药评价内容第五节 新药评价程序第六节 新药注册(专题讲)第七节 现代新药研发的思考(专题讲),第一节 新药评价目的和意义,一、新药和新药评价的定义 新 药指我国未上市销售的药物 新药评价从发现 评价 注册上市及上市后 全程研制 审批和监督过程 多人才 多学科 多部门参与的 连续的 渐进的复杂的系统工程,二、为什么要进行新药评价 1、药品是特殊的商品“人命关天” 药品的特殊性专属性 双重性限时性质控严格性 2、影响药品质量因素很多很复杂 3、保证药
2、品质量就靠新药评价,三、历史教训 切莫忘记 氨基比林退热 192234 死亡2000多人 二硝基酚减肥 193537 死亡9人 二甘醇酏剂 193738 死亡107人 甘汞肢端疼痛 193949 死亡585人（英国） 全球数千名儿童死亡 非那西汀肾 1953 死亡500多人 黄体酮保胎 193759 600女童男性化 二碘二乙基锡胶囊 195456 死亡110人,黄热病疫苗 1942 2.8万人肝炎 死62人氯霉素骨髓毒性 50s USA 1000多人死亡醋酸铊治头癣 193060 万余人死亡反应停惨案 195962 万名畸形 半数死亡三苯乙醇降脂 195662 千人白内障异丙肾治哮喘 196
3、066 死亡3500人氯碘喹啉事件 194070 11000多人亚急性脊髓视神经炎 550人死亡 己烯雌酚定时炸弹 196672 300多少女阴道腺癌,历史药害事件 原因种种有的不做安评就上临床有的试验周期太短有的不重视动物试验结果有的不详细观察记录有的实验动物选择不当也有实验技术和方法问题更有无法律法规监督管理,现代药害事件原因不同根本问题是安评理念不对仅为申报新药而做安评也有医院用药不当 药物全面监管不力因此临床隐患不能根除,80年代末，美国人统计3-5的病人因药害住院医院中3死亡病人是药害1998年，美国报导在美国因吃药而送命的人比谋杀死亡多3倍，比车祸死亡的人多1倍，也有报道因药而死亡
4、的人每年20万人以上药害是当前人类死亡原因第4位,WHO专家调查报告指出发展中国家5住院病人是药害，住院病人中1020引起药物中毒。近年WHO统计，全球死亡人数的1/7是因不合理用药，患者中1/3的人死于不合理用药我国每年住院人数为5000多万，其中250万人住院与ADR有关（占5%），住院病人发生ADR达500-1000万，占住院者的10-20%。,70S 心得宁 眼-皮肤-粘膜综合症 异Vit A酸 婴儿心脏畸形80S 停售 替尼酸 佐美酸 苯恶洛芬 吲哚美辛90S 替马沙星 溶血性贫血 肾衰 齐拉西酮 芬氟拉明 特非那定 阿司咪唑（息斯敏） 格帕沙星 三氟胺苯脂等引起心脏毒性 曲伐沙星
5、溴芬酸的肝毒性,四、当今现实 依然严重 21世纪药害事件频频盐酸苯丙醇胺（PPA）中风罗非西布(万络) 西乐葆 萘普生钠 心梗 中风西立伐他汀钠 横纹肌溶解 那他株单抗 死人 停售西沙必利 丙氧芬 心脏毒性 加替沙星血糖异常(or)曲格列酮 肝脏坏死 利巴韦林 溶血贫血阿洛司琼 缺血性肠炎 阿昔洛韦 急性肾衰奈法唑酮 肝毒性死20人 希美加群 肝毒性FDA：乙酰氨基酚过量 肝衰竭 每年死200多人,2007年美国九大药品安全事件,多种抗抑郁药 青少年服用自杀增加EPO引起心梗 中风奥氮平引发代谢障碍罗格列酮产生心脏疾病莫达菲尼产生皮疹 超敏艾塞那肽引发胰腺炎泽马可造成心绞痛停用奥马珠单抗严重过
6、敏芬太尼透皮贴剂过量死亡,全球医药市场假药泛滥(假药等于谋杀),WHO估计世界名牌药品中10是假药全球医药市场假药占5-10(销售额400亿美元以上，每年以13速度递增，预计2010年达750亿美元)发展中国家更突出 黎巴嫩 巴基斯坦占30-50 巴西占20% 印度尼西亚达50 尼日利亚达70发达国家也不例外 法国达5 FDA2007年处理31起假药案，处以罚金、赔偿达2.65亿美元WHO指出互联网上售药的一半是假药,全球假药导致每年100多万人死亡假药致人死亡 儿童首当其冲尼日利亚(1990)190儿童服假止咳糖浆死亡海地(1995)80儿童服假咳嗽药死亡印度14名病人服假甘油死亡，巴拿马止
7、咳糖浆死34人(过期甘油中有二甘醇)尼日利亚（1989）假胰岛素致300糖尿病人死亡APEC 2008年至今召开了4次打假研讨会,我国情况有改善 但未根本扭转当县长办药厂 要发财倒药材要致富开药铺 想赚钱办药批研发新药 心态浮躁只求数量 不顾质量低水平 低标准 多重复药政管理 时松时紧 办法多变假药不少 药害不断 请 往下看,以往药害事件很少报导实际每年有近20万人死于“药害”每年抗生素致聋哑儿童近3万药害死人是传染病死人的10倍以上乙双吗啉治牛皮癣引发肿瘤177人左旋咪唑引起间质性脑炎90余人感冒通引起肾脏损害40余人酮康唑口服引起急性肝坏死,现在建立ADR报告制度 药害事件多报道近年ADR
8、报告达70万份“齐二”假药 丙二醇 “欣氟”劣药 克林霉素“伯易”停药 免疫球蛋白（丙肝抗体阳性）抗肿瘤药中混入长春新碱致百人下肢瘫痪肝素钠不纯致严重过敏反应头孢曲松与含钙液同用导致婴儿死亡硫普罗宁、胸腺肽致过敏性休克含右丙氧芬药心脏毒性抗生素每年致死15万人左右,中药毒副反应不能忽视中药ADR报告中 死亡人数占5中草药注射剂过敏性休克死亡200例以上小柴胡汤颗粒引起间质性肺炎含马兜铃酸的中药引起肾衰双黄连注射剂过敏性休克死亡鱼腥草注射液半年死亡20人丹参注射液死17人 丹香注射液死14人骨肽和复方骨肽注射液过敏性休克50例刺五加和清开灵等51个注射剂涉及各个系统 各种制剂 尤其注射剂,我国药
9、品三乱现象仍然存在生产乱 药品生产企业4771家 1998-06年，SFDA共核发药品批准文号168740个，其中262个品种每一个超过100家生产，如板兰根有800家，复方丹参有600家生产 诺氟沙星900多家 复方磺胺异恶唑1000多家销售乱 批企1.3万家 零售40万家天上打广告 地下铺通道使用乱 一药多名 一名多药 78个当归补血汤 96个麻黄汤 153个人参散 一个紫金锭有12个名 减肥药西布曲明商品名15,表 历年假药案件数量,2009年千万元以上假药11件，金额2.5亿元2010年千万元以上的假药10件，有一个达1.89亿元，抓犯罪嫌疑人370多名。2011年打假形势全球趋于严重
10、，造假技术娴熟，采用“高科技”、“信息化”、“网络化”、“区域化”、“国际化”。2011年全国打假共打掉350个售制假药团伙，大的案件有：上海虹口8.19；浙江金华7.20；湖北武汉7.07；广东深圳9.14；河南开封4.16等，抓获犯罪嫌疑人近2000人，按正品计算金额超20亿元人民币。,五、学科发展 意义深远 新药评价促进学科发展 传统学科不断完善发展 以药物毒理学发展为例 古代药物毒理研究靠尝试 经验积累流传记录成文章 近代药物毒理研究靠动物实验 行为观察解剖检查记录成专著 现代药物毒理研究讲科学质量 新技术新方法新模型新要求 现代药物毒理学迅猛发展,按研究层次分 一般毒理学 组织器官毒
11、理学 遗传毒理学 生殖毒理学 细胞毒理学 免疫毒理学 基因毒理学 受体毒理学 分子毒理学按研究对象分 药物毒理学 工业毒理学 环境毒理学 卫生毒理学 食品毒理学 农药毒理学,化妆品毒理学 生态毒理学 放射毒理学 新型材料毒理学 法医毒理学 生物毒素毒理学 兽药毒理学 纳米毒理学 军事毒理学 还有现代毒理学 发现毒理学 分析毒理学 管理毒理学,新型交叉学科似雨后春笋药物化学及相关学科分析测试有关学科药剂学及相关学科药理学及分支学科药物经济管理相关学科临床和基础医学相关学科分子生物学及相关学科结构生物学 计算机和信息学等,新药研发新技术不断涌现组合化学合成技术组合生物合成技术计算机虚拟设计技术高通
12、量筛选技术高内涵筛选技术生物芯片技术生物工程技术各种组学技术等,学科发展全面提高新药评价水平合成新技术 制剂新工艺分析新方法 筛选新模式生命科学前沿技术应用 功能基因组学 蛋白质组学 生物信息学发现或者验证新的作用靶点新化合物 新药源 新制剂,药学研究基础更扎实药效研究前提更把握毒性研究核心更全面临床研究关键更可靠治病不断有新武器人类健康更有保障,第二节 新药评价简史,一、古代的新药评价(萌芽期)经验尝试为主 19世纪以前 我国古代新药评价成就辉煌神农尝百草日遇七十毒周代“山海经”120种(动物为多)“周礼”记载周武王设医师管医药诸事东汉专置药丞 华佗麻沸散后汉“神农本草经”365种药,梁代陶
13、弘景“神农本草经集注”730种唐代设置尚药局采药师唐代孙思邈“千金要方”5300种唐高宗令李绩编著“新修本草”884种宋代专设“掌药局” “御药院”宋代“太平惠民和剂局方”载方788个宋代法医宋慈专著“洗冤案”毒药及解毒药明代一代名医药师李时珍“本草纲目”,本草纲目东方医药巨典入选世界记忆名录 中医药鼻祖李时珍携儿带徒行程万里 翻山越岭 访医采药足迹遍布大江南北 听万人言读千部书历经27年甲子一成 计16部52卷巨著190万字1892种药物 尤新增374种新品更有药方万千余剂 对中医药贡献巨大八国译文永远相传 推动世界医药发展,二、近代的新药评价(发展期)讲科学有依据 19世纪20世纪50年代
14、 基础医药学的发展 德国药师1803年提取吗啡 法国药师1820年提取纯奎宁 动物实验医学功不可没 19世纪后期德国染料工业合成新药 实验药理学开始应用,20世纪上半叶尤其是二次大战前后3050年各类新药大量发现新药研究的黄金期原因科学技术发展战争造成需要药政管理不严临床使用方便研究周期短成功率大积极性高成绩喜人药害事件隐患形成,三、现代新药评价(成熟期)讲质量保健康20世纪60年代以来1.新药管理不断加强一系药政法规出台1906年美国第一个食品药品法1938年美国修订食品药品法1962年美国再次修订食品药品法1980年美国第三次修订食品药品法 各国药政管理更加规范严格,2. 新药评价技术不断
15、提高学科发展不断完善化学合成计算机辅助组合化学植化提取开辟天然药物新来源药物分析技术先进灵敏新剂型研制生物利用度大大提高,药理高通量和高内涵筛选瓶颈消除各种实验动物模型成功应用毒性评价执行GLP更加可靠药代动力学广泛应用价值大临床研究实施GCP更有保障制剂生产GMP保证药剂质量药品流通实施GSP 有序进行,3.新药评价技术和要求国际统一ICH会议召开统一测试标准 药品质量评价 有效性评价 安全性评价生物技术药物的安全性评价 临床评价 ICH共制定相关指导原则62个,药学研究有25个Q1-A、B、C、D、E、F;Q2-A、B;Q3-A、B、C、C(M1)、C(M2);Q5-A、B、C、D、E;Q
16、6-A、B;Q7A;Q8;Q9;Q10;Q11,有效性研究17个E1；E2-A、B、C、D、 E；E3；E4；E5；E6；E7；E8；E9；E10；E11；E12A；E14综合技术类 5个M1、M2、M3、M4、M5,安评研究15个 致癌S1-A、B、C 遗传S2-A、B 毒代/药代S3-A、B 慢毒S4 生殖毒S5-A、B生物技术药物安评S6 安全药理 S7-A、B免疫毒S8 抗肿瘤安评S9,4.药品的风险管理（以美国为例）1937年磺胺酏剂事件，1938年国会通过联邦食品、药品和化妆品方案，药品上市需通过安评审查1962年反应停惨案，当年通过“Kefauver-Harris药品修正案”，更
17、强调安全性2004年万络事件（心脏毒性）导致现代药品风险管理指南发布分三部分：上市前风险评估指南 风险最小化执行方案的制订与应用指南 药物警戒规范与药物流行病学评估指南,2007年出台“美国食品药品管理法修正案”，明确指出“加强药品上市后安全性监管”。此次修订是FDA对食品药品管理法最广泛、最全面的修订。在此之前美国国会甚至讨论解散FDA2009年出台“食品药品全球化议案-HR759”2010年出台“美国药物安全加强议案-HR6543”,四、我国的新药评价古代辉煌近代落后现代紧赶1963年卫生部“关于药政管理的若干规定”1965年卫生部“药品新产品管理暂行办法”1978年卫生部“药政管理条例(
18、试行)”1979年卫生部“新药管理办法(试行)”1980年卫生部修改“新药管理办法”,1984年人大常委会“药品管理法”1985年卫生部“新药审批办法”1998年SDA修订“新药审批办法”2001年人大批准新修的“药品管理法”2002年国务院令“药品管理法实施条例”2002年SDA“药品注册管理办法”试行2003.3 成立食品药品化妆品监督管理局2005年“药品注册管理办法”2007年“药品注册管理办法”修订,相关“P”规制订实施完善GMP GLP GCP GAP GSP开始向国际接轨迈进SFDA在2011年实施新版GMP医疗机构药品监督管理办法（试行）颁布国家“行政强制法”出台，约束滥用权利
19、对刑法进行修订 严打假药犯罪ADR报告程序更加规范2012年“加强药用辅料监督管理的有关规定”出台,关于“刑法修正案”,2011年2月25日，人大通过“刑法修正案（八）”并于5.1实施，共修改50条之多。其中，第二十三条规定，将刑法第141条第一款修改为：生产、销售假药的，处三年以下有期徒刑或者拘役，并处罚金；对人体健康造成严重危害或者其他严重情节的，处三年以上十年以下有期徒刑，并处罚金，致人死亡或者其他特别严重情节的，处十年以上有期徒刑、无期徒刑或者死刑，并处罚金或者没收财产。,与原来刑法规定相比，删掉了“生产、销售假药罪”是以严重危害人体健康的条件限制。这意味着只要行为人有制售假药的行为存
20、在，而不论这一行为是否足以严重危害人体健康，都构成犯罪。即降低了该罪的入罪门槛。显示只要生产、销售假药，即可能涉嫌构成犯罪，刑罚最低为限制人身自由的拘役。这是我国法律对生产、销售假药犯罪最严厉的手段。,新药审批公开 公平 公正有望相关指导原则逐步国际化2008年以来翻译FDA相关指南216项转化指导原则150项征求意见，31项进一步修改新药研发申报数量趋平稳重复申报明显减少规范化程度明显提高2010年底GMP认证企业7346家GLP 45家 GCP 333家 GAP 27家,新药研发发展迅猛,重大新药创制专项成果大：有16个品种获新药证书20个交注册申请10多个品种或发达国家临床试验18个品种
21、完成全部研究36个品种处于期临床阶段96个处于、期临床近200个处于临床前近500个候选化合物,十二五规划目标明确,将完成6500个药品标准（化药2500个，中成药2800个，生物制品200个，中药材350个，中药饮片650个）。提高139个直接上能药品的包装材料标准，制订100个常用直接接触药品的包装材料标准。提高132个药用辅料标准，制订200个药用辅料标准。加强上市药品的再评价工作，尤其是药品安全风险分析和评价，重点是基本药物、中草药注射剂和高风险的药品。,第三节 新药的寻找,一、经验积累 原始有限有用“神农尝百草”尝试经验中药 单方 验方 “百万锦方”二、偶然发现认真细心惊人青霉素(1
22、928年)弗莱明Vit B1(1936年)埃杰克曼双香豆素 牛吃黄零陵草大出血 Vit A(1880年) 不加牛奶小鼠瞎眼病死,Vit c 航海中发现乙 醚炉边聊天氯 乙 烷拿破仑莫斯科冬战异 丙 嗪作为抗组胺药弃去 后在动物上有延长麻醉作用利多卡因骆驼不吃芦苇 利眠宁拾遗而得戒 酒 药四乙秋兰姆化二硫混入酒中偷喝未醉氮 芥 治白血病 芥子气罐泄露，中毒病人 WBC急剧下降伟 哥 治男性性功能障碍,三、化学合成重要手段组合化学定向合成 先导或目标化合物增强活性 增加选择性降低毒性 转变体内转化改变理化性质 降低成本光学异构体拆分 结构优化 计算机辅助设计,手性药物研究成热点,一种有效 一种有害
23、 代表反应停 (R)-构型有效 (S)-构型致畸作用不同 代表氟西汀 (R)-构型抗抑郁 (S)-构型减肥一种有效 一种无效或低效 氧氟沙星和多巴为代表 (S)-构型有效 (R)-构型无效或低效已成功开发的单一对映体药物 奥司他韦 扎那米韦 奥马曲拉 左氧氟沙星(即S-型) 氟西汀（S-型）奥美拉唑（S-型） 舍曲林 阿伐他汀 氯吡格雷 缬沙坦 左布比卡因等 右旋兰索拉唑（R-） 左旋泮托拉唑（S-）,四、中药天然药物提取潜力新型昨天已发现不少 吗啡 奎宁 麻黄碱 利血平 水飞蓟等临床用药一半来自天然药物今天又成为焦点 紫杉醇 青蒿素 人参甙Rf 喜树碱 靛玉红 三羟基异黄酮等明天更风光无限
24、常用中药有500多种化学成份 ，深入研究只有1/5，11146种药用植物中只有1/10经过化学药理研究,海洋药物资源丰富发现16000多种天然产物重要活性化合物200多种申请专利欧美日每年投入1亿多美元研究我国已进入临床的药物有：藻酸双酯钠 甘糖酯 多烯康 河豚毒素 烟草甘露醇 抗HIV药911和胃海康等正在开发的有：6-硫酸软骨素 海鞘素A B C 扭曲肉芝酯 刺参多糖钾 别藻兰蛋白 海葵毒素 新芋螺毒素 草苔虫内酯19等,五、药理筛选 关键瓶颈突破定向筛选HTPS综合筛选一药多筛普筛 高通量筛选 高内涵筛选 寻找新靶点（基因图谱完成， 有3万个基因，新增靶点5000个， 与人疾病相关易成药
25、物靶点3500个）,六、代谢启迪,合成有效代谢 百浪多息 磺酰胺模拟有效代谢物 去甲文拉法辛 去甲丙咪嗪修饰有效代谢物 去氧卡那霉素前体药物 氯吡格雷 活性物,体内,体内,七、剂型改进 高新技术新型靶向给药系统缓、控释给药系统生物技术药物新型给药系统如：透皮吸收制剂 粘膜吸收制剂 鼻腔吸入 PEG化 脂质体 微球 微乳 纳米制剂 新剂型向定时定速定位发展,八、利用毒性磺胺药：降血糖-氯磺丙脲 D860利尿-醋唑磺胺 氯噻嗪抗甲状腺作用-甲硫咪唑丙基硫氧嘧啶 长春新碱致WBC 治白血病 红霉素im刺激性强 治血管瘤,九、机理研究降血压药镇静剂扩血管药(血管平滑肌) 硝普钠-受体拮抗剂 胍乙啶利尿
26、降压药氟哌嗪 -受体拮抗剂 美托洛尔神经节阻断剂美加明 钙通道阻滞剂 地平类 血管紧张素转化酶抑制剂 普利类 血管紧张素II受体阻滞剂 沙坦类,降糖药GLP1类似物 艾赛那肽DPP-抑制剂 西格列汀PPAR激动剂 3个亚型PTP-1B抑制剂SGLT2抑制剂 dapagliflozin,抗癌药：小分子直接进入细胞内封闭受体，从而干扰细胞内信号传递，抑制或杀死癌细胞酪氨酸激酶抑制剂：格列卫 易瑞沙 sutent sorafeni血管生成抑制剂 端粒酶抑制剂蛋白激酶C抑制剂 MARR激酶抑制剂细胞周期依赖性激酶抑制剂组蛋白去乙酰化抑制剂,十、临床发现大夫发现氯丙嗪治好了狂燥型精神病人孕妇用茶苯海明治
27、疗寻麻疹结果终身晕车症也治好了歪打正着发现新用途把乙酰苯胺误认为是萘抗伤寒结果病人体温下降了后来乙酰苯胺就用作退烧药。病人发现新药 金刚胺治感冒 结果治好了老太太的帕金森氏病SDA发现酚酞在临床作为泻药应用,十一、发现新药新途径 内源性物质(细胞因子蛋白质酶基因等) 生物技术药物的大部分是内源性物质 海洋药物 太空环境十二、老药新用 不断涌现专著有：陈冠容老药新用 35种府军常用药物新用途手册168种 李世文 老药新用途 225种阿托品阿斯匹林利多卡因 苯妥英钠甲硝唑黄连素利特灵 加兰他敏,第四节 新药评价内容,一、按评价学科分(一) 药学评价 名称 结构或组份 理化性质 原料药生产工艺 制剂
28、处方及工艺 定性鉴别 含量测定杂质检查 原料药和制剂的稳定性 质量标准草案和起草说明包装材料和容器的选择依据及质量标准,中药提供药材来源及检定依据生态特征 栽培及加工技术药材性状 组织 理化鉴别 标本生物制品提供生产用原材料研究资料 (组织 细胞 菌株等)收集构建传代保存种子库的建立检定其它原材料的来源及质量标准临床用药物制造检定规程记录,(二)临床前药理主要药效学二种模型 量效关系 指标客观阳性对照 空白对照 时效关系 临床给药途径 二种动物 体外试验至少重复3次作用机理 (全新药),一般药理（安全药理）三个剂量 临床途径 时效变化神经系统 心血管系统 呼吸系统 追加或补充安全药理药代动力学
29、三个剂量 二种动物 临床途径 812个采样点药动学基本参数 方法学考证吸收 分布 代谢 排泄 对P450酶的作用,(三) 临床前毒理学急性毒性 毒性症状 LD50二种动物 二种途径长期毒性 三个剂量 临床途径 空白对照动态观察 中毒症状 中毒剂量 动物选择指标测定二种动物 靶 器 官 安全剂量毒性性质 病理描述 病理照片 统计处理,毒代动力学 三个剂量 6-8点 主要毒代参数 Auc Cmax Tmax特殊毒性 遗传 生殖 致癌性局部毒性 过敏 刺激 光毒 溶血免疫毒性 (生物制品)依 赖 性 作用于CNS药物,(四)临床药理学I期临床 耐受性 药代II期临床 双盲随机对照 判断疗效III期临
30、床 开放试验疗效安全性IV期临床 上市后监督 扩大病种 安全性 （FDA称上市后临床试验及研究）,二、按药品注册管理办法分 化学药 中药 生物制品 (29/13项) (29/24项) (30/27项)综述资料16项 (6) 16项(6) 16项(6)药学研究715项(9) 718项(12) 715项(9)药理毒理1627项(12) 1928项(10) 1628项(13)临床研究2832项(5) 2933项(5) 2933项(5)其 他 3438项(5),申 报 临 床,中药 14，731 共29项化药 130（资料项目6除外）共29项生药 131（资料项目6除外）共30项,申 报 生 产,中药
31、 16，517，2933 其它变更或补充资料 共24项化药 16，12，14，2832 其它变更或补充资料 共13项生药 16，15，2938 共27项,第五节 新药评价程序,一、基本程序发现新药十二种可能途径评选新药分临床前和临床IND NDA药理 药学 毒理 制剂药代分析临床注册新药 继续临床评价,新 药 评 价 程 序,新 药 评 价 程 序,二、临床前评价与临床评价的关系临床前是保证临床是关键临床前完善 临床安全有效可控临床前未做 临床成功也有临床前未做或未完善 药害事件临床前否定 临床免药害临床出事 进而发现新药临床前要求太严 影响新药研发临床出事 立即停止 免更大药害,新药评价 目的明确 意义重大了解历史 认清现实 展望将来新药寻找 多种途径 贵在创新评价内容 指导原则 强调实用评价程序 遵循规律 灵活机动具体实施 熟韵法规 质量第一研发新药 道路坎坷 前程似锦,结 语,Thank You!,
