1、胰腺炎和胰腺癌,David C Whitecomb, 医学博士, 理学博士医学,细胞生物学,生理学和人类基因学教授肠胃病学,肝脏病学,营养学系主任基因组科学中心主任匹兹堡大学,翻译：孙玲校对：张馨梅,概要,1.胰腺炎的起源未成熟的胰蛋白酶原激活2.急性慢性胰腺炎的遗传学胰蛋白酶原SPINK1CFTR3.胰腺癌与胰腺炎的关系,胰腺的解剖学,胰腺的组织学,脂肪,胰岛,腺泡,导管,胰腺炎,胰腺分泌重碳酸盐中和胃酸, 分泌消化酶分解食物中的营养物质, 分泌胰岛素作为信号通知机体储存已吸收的营养物质。急性胰腺炎一种急性的,潜在的威胁生命的疾病,表现为因胰腺的自我消化引起的剧烈的腹痛, 通常由胆石或酒精及
2、其它不明原因引起.慢性胰腺炎一种不可逆的病变, 伴随着胰腺功能的持久地降低, 导致持续的腹痛.遗传胰腺炎一种急性慢性胰腺炎的不寻常形式, 发生在家族内部. 这些人患胰腺癌的机率至少是正常人的50倍,胰腺坏死的CT图,严重的慢性胰腺炎CT图,慢性胰腺炎: 1995,慢性胰腺炎的致病机理的过程还是个谜, 这使得临床疗程和治疗方法都不清楚.,胰腺炎的由来,1896以前: 胰腺炎是一种感染.1896: 胰腺炎是胰腺的自我消化.1996: 遗传性胰腺炎是由含阳离子的胰蛋白酶原的基因(cationic trypsinogen gene , PRSS1)突变引起的.,遗传性胰腺炎,遗传性胰腺炎(HP)是一种
3、不寻常的急性慢性胰腺炎形式, 发生在家族内部. 这些人患胰腺癌的机率至少是正常人的50倍.尽管HP只占慢性胰腺炎的2-3%, 但对于这种病的研究已经使我们对于胰腺炎的认识发生了革命性的进展.,一封电子邮件,亲爱的Whitcomb博士,你好. 医生认为我得了遗传性胰腺炎,因为我的父亲也有这种病. 我对此病知之甚少, 根据我自己的经验我只感觉到背部,体侧和胃部疼痛.我曾因为一次最剧烈的发作而住过一次医院. 如果你能给我有关的更多信息, 我将非常感激. 另外，我12岁,我父亲42岁（但愿这是一条有用的信息）。祝您生活愉快, Whitcomb博士!,HP家族不存在7q35的连锁,通过自我推荐, 一个大
4、家庭被确定有家族遗传史。,71个家庭成员6个患者2个必然的携带者,HP基因位于染色体7短臂35号位上,Whitcomb et al. GASTROENTROLOGY 110:1975.1996,第七条染色体,囊性纤维化基因,遗传性胰腺炎基因,T细胞受体链基因,基因,胰腺炎基因的发现,Whitcomb et al 1996,1.家族,2.基因图谱,3.突变,4.机制,招募志愿者,第七条染色体,胰蛋白酶原DNA序列突变,胰蛋白酶原决定功能的重要性,遗传性胰腺炎基因,胰蛋白酶的生理学,流体,固体食物,胰蛋白酶,肠激酶,胰蛋白酶原,糜蛋白酶原,弹性蛋白酶原,羧肽酶原,酶原,胰蛋白酶,糜蛋白酶,弹性蛋白
5、酶,羧肽酶,酶,失败-安全 胰蛋白酶的失活,胰蛋白酶,胰蛋白酶原,胰蛋白酶,各种酶前体,各种酶,自我激活,胰蛋白酶,自消化的胰腺炎,胰蛋白酶原基因的队列和突变,Whitcomb MCNA 2000,PRSS1 突变概观,两个突变都很普通而且有致病性: PRSS1 R122H 和N29I(新编号)有这两个突变的任一个的个体患急性胰腺炎的机率为80%.大约有50%患急性胰腺炎的人会发展为慢性胰腺炎.40%的慢性胰腺炎患者在70岁以前会发展为胰腺癌(吸烟者机率加倍).,SPINK1/PSTI 队列和突变,比较人, 猪和鼠的SPINK1/PSTI蛋白, 观察到的人类蛋白序列的多变性可由等位基因的多态性
6、推测而知.在胰蛋白酶抑制的过程中，人和猪的“诱饵”赖氨酸和鼠的精氨酸突入胰蛋白酶的特异性口袋。人和猪的SPINK1(PSTI)蛋白的同源性为71%.,Pfutzer et al. Gastroenterology, 2000,SPINK1/PSTI N34S 突变,猪的SPINK1结构(蓝)和人的(经修饰具有特异性的糜蛋白酶) SPINK1结构(红)的重叠.,Pfutzer et al. Gastroenterology, 2000,Model by Andrew Brunskil & William F. Furey,SPINK1 基因型-表现型,Pfutzer et al. Gastroe
7、nterology, 2000,胰腺炎的累积发病率,得病的（%总数）,出现症状的年龄（年）,SPINK1 突变概观,SPINK1/PSTI 突变在人群中普遍(2%).SPINK1/PSTI与ICP有明显的相关性(25%)与突变相关的危险低(1%)构建的模型和家族聚集的现象暗示: SPINK1突变是因为疾病而出现的修饰。SPINK1/PSTI 突变可能会降低由其他基因或环境因子导致胰腺炎的阈值,从而导致胰腺炎, 而它自身不是致病原因.N34S突变型呈世界性广泛分布.,HP中的吸烟和癌症危险率的关系,A. B. Lowenfels, P. Maisonneuve, D. C. Whitcomb, and the International Hereditary Pancreatitis Study Group,吸烟,从不吸烟,曾经吸烟,胰腺癌危险率,确诊为胰腺癌时的年龄,相对危险率,年龄（年）,
