1、恶性高热（Malignant Hyperthermia，MH）,定义,恶性高热（Malignant Hyperthermia，MH）是目前所知的唯一可由常规麻醉用药引起围手术期死亡的遗传性疾病。它是一种亚临床肌肉病，即患者平时无异常表现，在全麻过程中接触挥发性吸入麻醉药（如氟烷、安氟醚、异氟醚等）和去极化肌松药（琥珀酰胆碱）后出现骨骼肌强直性收缩，产生大量能量，导致体温持续快速增高，在没有特异性治疗药物的情况下，一般的临床降温措施难以控制体温的增高，最终可导致患者死亡。,可怕之处,恶性高热是目前所知的唯一可由常规麻醉用药引起围手术期死亡的常染色体显性遗传疾病。国外报道的死亡率（5-10%），国
2、内死亡率70%以上。,好发于哪些人群？,恶性高热以先天性疾病如特发性脊柱侧弯、斜视、上睑下垂、脐疝、腹股沟疝等多见，在其它外科疾病中也有散在报道； 据国外报道，成人发病率为1/50,000，小儿为1/15,000；男性发病多于女性； 据国内文献报道，我国恶性高热共有36例，死亡率：71.4%。高于国外报道的死亡率（5-10%）。,发病机制是什么？,发病机制尚不十分清楚，目前认为其本质是骨骼肌内浆网钙释放通道的异常。恶性高热易感者的骨骼肌细胞膜发育缺陷，在诱发药物（主要是挥发性麻醉药和琥铂酰胆碱）作用下，使肌细胞浆内钙离子浓度迅速增高，使肌肉挛缩，产热急剧增加，体温迅速升高。同时产生大量乳酸和二
3、氧化碳，出现代谢性和呼吸性酸中毒、低氧血症，高热和酸中毒可使肌细胞膜通透性增加，钾、钙等离子和肌球蛋白及一些酶自肌细胞溢出，引起高钾、心动过速或心律失常、高钙、肌红蛋白尿及CPK、LDH等酶类明显增加。随后，病人血钾、血钙降低，肌肉水肿，严重者出现脑水肿、DIC、肾功能衰竭及心力衰竭。最终病人可能死于恶性高热复发、DIC及非特异性器官损伤，如心力衰竭、肾功能衰竭等。,发病诱因,家族遗传因素和诱发因素相结合导致恶性高热的发生，半数病人的家族史中可发现曾有麻醉的意外死亡或麻醉期间体温的异常增高。易于诱发恶性高热的药物，最常见的是氟烷和琥珀胆碱。此外，甲氧氟烷、恩氟醚、异氟醚、地氟醚、七氟醚、乙醚、
4、环丙烷、三氯乙烯、三碘季铵酚、右旋筒箭毒碱、利多卡因和甲哌卡因等也有诱发恶性高热的临床报道。3恶性高热病人及其家属常患有肌肉疾病，如先天性骨骼肌畸形、因肌力失衡而引起的脊柱侧弯、前凸、后凸，以及肌肉抽搐、睑下垂、斜视等。除麻醉外，某些情况也可激发恶性高热，例如在肌肉运动后或炎症感染，甚至激怒时即可出现高热症状。,据报道有许多疾病伴发时，发生恶性高热的危险性增加。但在许多病例中，这种相关性并不十分明确。然而当病人患有下列疾病时，最好按恶性高热易感者进行处理。,1.Duchenne肌营养不良和其他肌病（如Schwartz-Jampel综合征、Fukuyama遗传性肌营养不良、Becker肌萎缩、周
5、期性麻痹、肌腺苷酸脱氨酶缺乏等）。2.King-denborough综合征，表现为侏儒症，智力发育迟缓，肌肉骨骼异常。3肌肉中心核病变。,4神经安定药恶性综合征（NMS），与应用神经镇静药有关，有许多恶性高热的相同表现。在NMS典型发作约2472小时，表现与恶性高热相似的高代谢状态，包括高热、自主神经系统不稳定、肌肉僵硬、横纹肌溶解。肌酸激酶和肝转氨酶水平升高，病死率接近30%。治疗除应用丹曲林外，苯二氮类和多巴胺的拮抗药以及非去极化肌松药可减轻肌强直。NMS和恶性高热的确切关系尚不清楚，但有些患NMS的病人有发生恶性高热的危险，应用所有的麻醉药时都应监测恶性高热有无发生（如体温、呼气末二氧化
6、碳张力），但不必预防性地使用丹曲林。,临床表现,典型临床表现是什么？（1） 突然发生的高碳酸血症； （2） 体温急剧升高，可达4546； （3） 骨骼肌僵直；,临床表现多种多样，从轻微症状到典型的暴发型急性危象，主要取决于麻醉用药、病人年龄、环境等因素。,早期表现,（1）注射琥珀胆碱后肌僵硬：最初见于咬肌呈挛缩状态，以致气管内插管发生困难，继而扩展到全身骨骼肌，使关节不能活动。若术前用颠茄类药物，更易发生。（2）心动过速和其他心律失常：在未给琥珀胆碱的易感者，最先出现的为心律失常，以心动过速为最常见，其次为室性早搏。麻醉过程中出现任何不能解释的快速性心律失常，都应考虑到恶性高热的可能。（3）呼
7、吸增快：也是最早出现的征象。（4）皮肤改变：潮红，发热。（5）血压波动：最初升高，以后下降。,晚期表现,(1）全身骨骼肌僵硬。（2）高热：常超过41 oC，与所用麻醉药物有关，如同时使用琥珀胆碱和氟烷，体温上升最快，每5分钟升高12oC。（3）皮肤表现：呈大理石样花纹状，发绀。（4）凝血障碍：广泛渗血。（5）左心室衰竭表现：急性肺水肿。,急性发作后表现（1）肌肉疼痛，可持续数天至数周，并有肌肉肿胀，以后出现肌无力。（2）中枢神经系统损害：昏迷、惊厥，甚至可遗留一些身体缺陷如四肢麻痹、失明、耳聋等。（3）肾功能障碍：少尿、甚至无尿，尿素氮和肌酐升高。（4）有些病人虽度过急性危象期，但数小时后可因
8、再次发作而死亡。以上是典型的暴发型临床表现，但临床上暴发型并不常见，据统计仅占6.5%。临床上更多见的是不全型，只有以上的几种表现；还有的为轻型，只有注射琥珀胆碱后出现咬肌痉挛。但有咬肌痉挛并不都是)MH的表现，据报道咬肌痉挛的病人经肌活检证实为)MH的约占50%。若同时伴有CPK升高，则可能性增加到80%以上。,临床上如何诊断“恶性高热”？,（1） 根据典型的临床表现 （2） 结合相关的化验检查（主要是磷酸肌酸激酶和肌红蛋白） （3） 排除下列可能导致高代谢状态的原因：甲状腺功能亢进、嗜铬细胞瘤、感染、输血反应和某些非特异性诱发药物反应如神经安定综合症等： 结合以上三方面，可临床诊断“恶性高
9、热”，值得注意的是：确诊恶性高热还需咖啡因氟烷离体骨骼肌收缩试验,如何确诊“恶性高热”？,咖啡因氟烷离体骨骼肌收缩试验是目前筛查及诊断恶性高热的金标准。对有（或可疑）有恶性高热家族史的患者，应尽可能地通过肌肉活检进行咖啡因氟烷收缩试验明确诊断，一边指导麻醉用药及麻醉方案的制定。 接受检查的对象包括临床上高度怀疑恶性高热的患者、恶性高热患者的一级亲属、麻醉中出现咬肌痉挛者。（非MH国人离体骨骼肌收缩的正常值，咖啡因浓度2mmol/L时肌张力改变小于0.2g，3%氟烷通气10分钟后肌张力改变小于0.5g）北京协和医院麻醉科现在已经可以进行该项检查。,对该病进行基因检测的意义是什么？,尽管恶性高热是
10、一种遗传性疾病，但恶性高热致病基因的尚不完全明确，因此目前还不能通过基因检测的方法明确诊断；但是对确诊（通过骨骼肌收缩试验）的患者进行基因检测，寻找基因突变，如果在其亲属中发现相同的基因突变，则其亲属可以诊断为恶性高热易感者； 北京协和医院麻醉科已经建立基因检测的方法，并成功检测出1个恶性高热家系的基因突变。,有治疗的特效药物吗？,丹曲洛林（Dantrolene）是治疗恶性高热的特效药物。治疗的可能机制是通过抑制肌质网内钙离子释放，在骨骼肌兴奋-收缩耦联水平上发挥作用，使骨骼肌松弛。但不影响神经肌肉接头的功能，对骨胳肌纤维膜电活动无影响。,在使用丹曲洛林治疗时，应尽早静脉注射丹曲洛林，以免循环
11、衰竭后，因骨骼肌血流灌注不足，导致丹曲洛林不能到达作用部位而充分发挥肌松作用。其副作用包括肌无力、高血钾、消化道紊乱以及血栓性静脉炎，另外他与维拉帕米合用时可产生显著的心肌抑制作用（注意治疗MH的心律失常禁用维拉帕米）。此药在体内由肝微粒体酶通过氧化和还原途径降解，代谢物随尿和胆汁排出；另有4%以原形从尿中排出。其消除半衰期为6-12小时。配液方法为：20mg丹曲洛林与3g甘露醇溶于60ml注射用水中，每ml含丹曲洛林0.33mg。临床应用时首次剂量按2.5mgkg从较粗的静脉快速推注，必要时间隔15分钟可重复上述剂量，直至症状完全消失，总量可达10-20mgkg，一般不超过40mgkg。为防
12、复发可间隔10-12小时再给予2.5mgkg。如果缺乏丹曲洛林（因其价格昂贵，保存期较短，且目前尚无国产），可在心电监护下给予普鲁卡因胺，按15mg/kg的剂量溶于生理盐水经15分钟静脉输注。,后续治疗（1）防止复发，维持丹曲洛林治疗，每3小时给予1-2mg/kg静脉注射，待病情稳定以后改用口服丹曲洛林，可持续数天。（2）注意液体和电解质平衡，及时补充液体和白蛋白。（3）置Swan-GANZ导管，监测肺动脉压和心排血量，必要时用正性肌力药。（4）对病人家属作筛选实验，以确定是否有易感者。,如何预防恶性高热的发生？,（1）详细询问病史，特别注意有无肌肉病、麻醉后高热等个人及家族史； （2）对可疑
13、患者，应尽可能地通过术前肌肉活检进行咖啡因氟烷收缩试验明确诊断，指导麻醉用药； （3）对可疑患者，应避免使用诱发恶性高热的药物； （4）麻醉手术过程中除了脉搏、血压、心电图等常规监测外，还应监测呼气末CO2及体温，密切观察患者病情变化。,恶性高热发生后，如何抢救？,（1）一旦考虑为MH时，应立即终止吸入麻醉药，并用高流量氧气进行过度通气，尽快完成手术；同时寻求帮助；停止麻醉和手术.静脉输注的液体立即更换为不含乳酸的液体。 （2）尽早静脉注射丹曲洛林；2mg/kg，5-10分钟重复一次，总量可达到10mg/kg，直到肌肉强烈收缩消失、高热下降为止。 （3）立即开始降温（包括物理降温、静脉输注冷盐
14、水、胃内冰盐水灌洗、体外循环降温等措施）； （4）尽早建立有创动脉压及中心静脉压监测； （5）监测动脉血气：纠正酸中毒及高血钾；给予碳酸氢钠和过度通气，将10单位常规胰岛素置于50%葡萄糖液50ml中静脉推注，以缓解高钾血症。但禁用钙剂，因其可加重MH危象（6）治疗心律失常；：可给予普鲁卡因胺23mg/kg，在监测心电图的情况下静脉注射，必要时重复注射，但禁用利多卡因，因其可加重MH发作。 （7）根据液体出入平衡情况输液，适当应用升压药、利尿药等，以稳定血流动力学，保护肾功能； （8）肾上腺皮质激素的应用； （9）手术后应加强监护和治疗，以确保病人安全度过围术期；,抢救成功后，我们还需做什么？
15、,病情稳定后，应取患者肌肉标本进行骨骼肌收缩试验明确诊断，并进一步进行基因检测，对其家属进行检查，筛选出易感者。对于易感者可制定合适的麻醉方案，避免恶性高热的发生。 恶性高热可再次复发，初次抢救成功并不意味着最终的成功。需加强监护和治疗，以确保病人安全度过围术期。,搜到几个抢救成功的案例，大家分享,协和医院：2005年5月 患者男性,62岁，因“胃癌”行胃癌根治术，ASA分级：级。术前化验检查未见异常，家族史无特殊；麻醉用琥珀胆碱及异氟醚。诱导后6小时发现心电图ST压低、SpO2 降至90%，进一步监测发现ETCO2高至120mmHg，此时患者大汗淋漓，腋温39.6?C,临床诊断为恶性高热。在
16、立即采取下列紧急处理措施的同时取腹直肌做咖啡因氟烷骨骼肌离体收缩试验及肌肉的神经病理学检查，并且急查血CK及同工酶、血肌红蛋白、尿肌红蛋白等生化指标：1、停止异氟醚吸入，纯氧(15L/min)过度换气；2、更换钠石灰，更换麻醉机；3、物理降温（戴冰帽、输注冷盐水、腹腔及膀胱冰盐水冲洗）；4、改为全凭静脉麻醉：得普利麻4050mg/h泵入；5、桡动脉直接测压，测血气（pH7.276, PaCO240.2mmHg, K+5.0mmol/L, SBE-7.4）；6、给予速尿、5%NaHCO3抢救30分钟后，离体骨骼肌收缩试验确诊该患者为MH患者，继续抢救处理； 3小时后，患者血流动力学平稳，体温正常
17、，转入ICU。,患者相关化验检查显示骨骼肌溶解：血肌红蛋白最高至9000 ng/ml（正常值为1561 ng/ml）；血磷酸肌酸肌酶最高至8000 U/L（正常值18198U/L） 基因检测发现患者RYR1基因第6724位碱基C突变为T,所编码2206位氨基酸由苏氨酸变为甲硫氨酸。此错义突变在欧洲和北美均有报道。进一步分析家系其它成员，发现其2个子女携带该突变，为MH易感者。术后病情无明显变化，1个月后出院。通知患者，其两个子女为恶性高热易感者，如需全身麻醉，选择合适的麻醉方式及用药，可避免恶性高热的发生。,北京大学航天中心医院神经外科病人资料：女 ，44岁，入院2天前在精神病院给予无抽搐电休
18、克治疗（在全麻中应用琥珀胆碱），手术后病人体温达+40，大量出汗，肢体强直，伴吞咽障碍，当地医院以抗炎治疗及对症处理无好转，入我院进一步治疗. 既往精神分裂症病史18年，糖尿病病史3年，口服二甲双胍控制。入院查：体温39.5，脉搏120次/分，呼吸34次/分，血压123/65mmHg。大汗淋漓，被动体位，神志模糊，查体欠合作。双侧瞳孔不等大，对光反射迟钝。双肺呼吸音粗，心率120次/分，心律齐，未闻及杂音及心包摩擦音。四肢强直，肌张力高。膝腱反射、跟腱反射均较为亢进。入院头CT颅内未见异常。,入院后给予吸氧，鼻饲饮食；预防应激性溃疡、消炎脱水、激素、促醒、神经营养等治疗。病程中病人尿少，200
19、毫升300毫升/天，呈酱油样色. 腰穿检查测压力220mm水柱，脑脊液常规生化正常。体温升高达42.6，血钠Na150mmol/L,血钾K3.77mmol/L，氯 Cl112mmol/L，肌酸激酶CK9771.8 IU/L,肌酸激酶MBCK-MB 430 IU/L, 尿素BUN8.8mmol/L，肌酐Cr146umol/L,谷草转胺酶AST220IU/L,谷丙转胺酶ALT65IU/L, 血肌红蛋白MYOGLOBIN394 ng/mL,尿肌红蛋白391ng/mL.综合临床表现，考虑诊断为（全麻后）“恶性高热”. 使用丹曲洛林(Dantrolene /Dantrium)，共3天，100毫克/次，4
20、次/日。复查血肌红蛋白83ng/mL, 尿肌红蛋白6.52ng/mL,肌酸激酶946 IU/L, 肌酸激酶MB 16 IU/L. 停药1天后病人再次出现体温增高，下肢僵硬，心率增. 再次应用丹曲洛林，50毫克/次，4次/日，共3天。至2周后肌酸激酶91 IU/L肌酸激酶MB 19 IU/L,血常规正常。患者高热好转，体温正常，强直改善，痊愈出院。,上海长征医院麻醉医生按麻醉常规为其进行麻醉诱导插管，突然病人出现全身肌肉强直，腿部抽筋一样肌肉瞬间失去了弹性，无法动弹。几乎是同时，所有的监测系统都报告了 “异常”血气：二氧化碳分压高达836 mmHg，Ph为7.10；心率180次/分，体温：38.
21、5。“不好，恶性高热发生了”！经验丰富的麻醉科王成才副教授作出了第一反应。 先将体温控制住，保护重要脏器功能！容不得片刻犹豫，所有医生护士投入到用冰毯、冰袋、酒精擦身的“战斗”中。为防止体温继续上升，同时开通几路静脉，大量输注冷冻过的平衡液。半个小时后，患者的导尿管里流出了深茶色的小便。这意味着，被破坏的肌肉组织溶解出的大量肌红蛋白已进入血液系统，并经肾脏排泄。相关检查数据显示：“血肌红蛋白”“尿肌红蛋白”“肌酸激酶”等一系列化验指标远远高于正常值60倍以上！为了保住肾脏，他们细心计算小韩体液的进入量、排出量，根据中心静脉压监测数据，采用大量输注液体的方法将患者血中有毒的肌红蛋白反复进行稀释，同时用速尿以保持尿量和5%碳酸氢钠碱化尿液以防肌红蛋白堵塞肾小管。过程中有起起伏伏的高热与严重心律失常及急性肾衰等等。24小时后体温降至372，肾功能指标正常。血、尿中的肌红蛋白和肌酸激酶等指标也于数天内逐渐恢复正常，病人于第四天下床活动，一周后完全康复出院。,
