1、慢性肾脏病评估及管理临床实践指南解读,从K/DOQI 到KDIGO,摘要:,规范合理的评估及管理模式对延缓慢性肾脏病进展、改善患者生存质量具有重要意义。2002 年美国国家肾脏基金会所属“肾脏病预后质量倡议”( Kidney Disease Outcomes Quality Initiative，K/DOQI) 工作组制定了慢性肾脏疾病( CKD) 评估、分期和分层临床实践指南，提出了其评估与管理的概念性框架。2012 年国际肾脏病组织“肾脏病:改善全球预后”( Kidney Disease: Improving Global Outcomes，KDIGO) 在K/DOQI 指南基础上，对慢性
2、肾脏病的分期、进展评估与防治、转诊与诊疗模式等方面进行了细化、修订和更新，颁布了CKD 评估及管理临床实践指南。,慢性肾脏疾病CKD)已成为威胁人类健康的世界性难题。规范合理的评估及管理模式对延缓CKD 进展、改善患者生存质量具有重要意义。2002 年美国国家肾脏基金会(NKF) 所属“肾脏病预后质量倡议” K/DOQI) 工作组制定了CKD 评估、分期和分层临床实践指南( 以下简称“K/DOQI 指南”) ，提出了CKD评估与管理的概念性框架。2012 年国际肾脏病组织“肾脏病: 改善全球预后”(KDIGO) 在K/DOQI 指南基础上，就CKD 的分期、进展评估与防治、转诊与诊疗模式等方面
3、进行了细化、修订和更新，颁布了CKD 评估及管理临床实践指南( 以下简称“KDIGO 指南”) 。本文就该指南的亮点和精华做一介绍。,1 CKD 的定义,KDIGO 指南仍将CKD 定义为肾脏结构或功能异常超过3 个月，只是对肾损伤的界定更加详细，并将“肾移植病史”新增为肾损伤的标志( 表1) 1，这提示肾移植患者已被纳入CKD 之列，值得关注。如果肾损伤持续时间不足3 个月，则需要进一步随访。,CKD诊断标准,针对肾小球滤过率( GF) 评估，KDIGO 指南仍然提到血清肌酐的重要价值，但也指出血清胱抑素C 的重要意义: 可用血清肌酐GF 估算公式对GF进行初步评估，即eGFcreat( 1
4、A) ; 当该方法估算的GF 准确性欠佳时，建议补做其他指标( 如胱抑素C 或清除率测定) 验证( 2B) ; 成人eGFcreat 为45 59 mL /( min1. 73 m2 ) ，但缺乏肾损伤标志时，建议增测胱抑素C，根据胱抑素C( eGFcys) 及肌酐胱抑素C( eGFcreat-cys) 公式估算GF。若eGFcys和eGFcreat-cys 均 60 mL /( min1. 73 m2 ) ，则CKD 诊断确立( 2C) 。,2 CKD 分期,近年来，CKD 的病因与不良结局的关系越来越受到重视; 另外，KDIGO 指南工作组发现，随着白蛋白尿分期( 表2) 的升高，CKD
5、患者的全因死亡率、心血管死亡率、终末期肾脏疾病( ESD) 、急性肾损伤、CKD 进展的风险相应增加，且这一现象独立于eGF 水平2( 表3) 。因此，KDIGO 指南在K/DOQI指南的基础上又新增了两个分期指标: 病因和白蛋白尿，提出病因 肾小球滤过率 白蛋白尿( Cause-GF-Albuminuria，CGA) 分期( 1B) 。CGA 分期除了强调病因和白蛋白尿的重要意义外，还将K/DOQI 指南GF 分期的G3 期分为G3a 和G3b 期( 表3) ，这是基于2009 年KDIGO 工作组发起的一项覆盖正常人群、高危人群和肾脏疾病人群，包括1 555 332 名研究对象的Meta
6、分析2。该Meta 分析不仅发现尿白蛋白和GF 水平与CKD患者的总不良结局均具独立相关性，而且通过分层分析发现，G3 期患者，eGF 较低组30 44 mL /( min1. 73 m2) 与较高组45 59 mL /( min1. 73 m2) 相比，不良结局风险显著升高。,CKD 白蛋白尿分期及其近似换算,CKD 的GF 分期,虽然CKD 分期依据以上3 个指标，但其结局却与众多因素有关，指南建议在CKD 不良结局风险评估时需要考虑以下几个问题: ( 1) CKD 的病因( 可从个人及家族史、社会与环境因素、用药情况、体格检查、实验室检查、影像学、病理诊断等方面明确病因) ; ( 2)
7、GF 分期; ( 3) 尿白蛋白分期; ( 4) 其他危险因素和合并症。,3 CKD 进展的评估与防治,3. 1 CKD 进展的评估目前CKD 进展的评定存在较大争议。K/DOQI 指南指出满足以下一条可考虑CKD 进展: ( 1) 基于GF 的肾功能分期改变。( 2) 出现肾功能衰竭需要肾脏替代治疗。KDIGO 指南略有不同，指出CKD 进展评估可参照以下两点:( 1) GF 分期恶化: GF 分期改变，且eGF 较基线值下降25%。( 2) CKD 快速进展: eGF 下降速率持续大于每年5 mL /( min1. 73 m2 ) 。K/DOQI 指南已指出肌酐的产生、分泌及其肾外代谢会不
8、断变化，这将影响GF 对CKD 进展评估的准确性，并指出可通过联用Schwartz 和MDD公式估算GF 以及评定CKD 的其他标志( 如高血压、蛋白尿) 来提高准确性。2012 年KDIGO 指南工作组基于CKD 进展评估的准确性与血清肌酐检测频率和随访时间呈正相关，建议CKD 患者每年至少检测一次GF 和尿白蛋白，进展风险较高或检测结果会影响治疗方案时，频率可适当增加( 表4) ，以进一步提高评估的可靠性。除了GF 和白蛋白尿，影响CKD 进展的因素还包括病因、年龄、性别、种族、高血压、高血糖、高血脂、吸烟、肥胖、心血管疾病、持续肾毒性药物暴露等。实际工作中需要结合以上指标进行综合评估。,
9、基于GF 和白蛋白尿的CKD 风险评估+ 监测频率+ 转诊时机,3. 2 CKD 进展的防治,CKD 进展的防治需综合病因、并发症、合并症及各种危险因素。K/DOQI 指南指出: ( 1) 已经证实有效的的措施包括: 严格血压、血糖控制及运用血管紧张素转换酶抑制剂( ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂( AB) 。( 2) 尚不确定的措施: 限制蛋白质摄入、降脂治疗、改善贫血。( 3) 预防和纠正GF 急性下降，并指出常见致GF急性下降的原因有容量不足、尿路梗阻、感染、静脉造影、某些抗生素( 如氨基糖苷类和两性霉素B) 、ACEI 或AB、环孢霉素和他克莫司等; 另外也提到了生活方式对CKD 进
10、展的重要性。KDIGO 指南仍然强调了以上问题，并对其中某些问题进行了细化、强调和修订，具体如下。,3. 2. 1 生活方式,K/DOQI 指南已强调改变生活方式对CKD 患者的重要性，指出GF 25 mL /min者应予以低蛋白饮食0. 6 g /( kgd) ; 不能接受该饮食方案或该饮食方案不能保证其足够的能量摄入者，可予以0. 75 g /( kgd) 。KDIGO 指南对蛋白摄入量有所放宽， 推荐GF 30 mL /( min1. 73 m2 ) 的糖尿病( 1C) 或非糖尿病( 2B)CKD 成人，予以0. 8 g /( kgd) 的低蛋白饮食; 除非有禁忌，有进展风险者应避免高蛋
11、白饮食 1. 3 g /( kgd) 。另外新增了钠盐摄入量的建议: CKD 成人钠摄入量宜 90 mmol /d( 1C) ; 高血压收缩压( SBP) 和( 或) 舒张压( DBP) 95th( 注: 95th 即儿童年龄、性别及身高所对应参考值范围的第95 百分位数) 和高血压前期90th SBP 和( 或) DBP 95th的CKD 患儿也应限制钠盐摄入量( 1C) 。此外还提倡CKD 患者参加心血管能够耐受的体育锻炼( 每周至少5 次，每次30 min) 、维持健康的体重( BMI 20 25，具体根据各国人口学特征确定) 和戒烟( 1D) ; 鼓励CKD 患者参加有关病情严重程度及
12、盐、磷、钾和蛋白摄入量方面的健康教育，接受专家的饮食建议和相关资讯( 1B) 。,3. 2. 2 血压、血糖控制,血糖控制目标值两指南观点基本一致: 糖化血红蛋白( HbA1c ) 目标值为7. 0%( 1A) ; 有低血糖风险者，不推荐HbA1c 低于7. 0%( 1B) ; 预期寿命较短、存在合并症或低血糖风450 Chinese Journal of Practical Internal Medicine Jun 2013 Vol 33 No 6险者，HbA1c 的目标值可放宽至7. 0%以上( 2C) 。血压控制目标值，KDIGO 与K/DOQI 指南略有不同，后者指出一般人群为BP
13、140 /90 mmHg;CKD 1 4 期患者BP 135 /85 mmHg; CKD 1 4 期同时伴蛋白尿 1 g /d 或糖尿病者 125 /75 mmHg;CKD 5 期适当放宽至BP 140 /90 mmHg。前者则指出无论是否合并糖尿病，AE 30 mg /24 h 时，维持SBP140 mmHg，DBP90 mmHg( 1B) ; AE 30 mg /24 h 时SBP130 mmHg，DBP80 mmHg( 2D) ( 见表2) ; 老年患者应综合考虑年龄、合并症及合并症的治疗，并密切关注降压治疗相关不良事件，如电解质紊乱、急性肾功能不全、体位性低血压等; 儿童患者血压持续超
14、过90th 时即开始降压治疗( 1C) ，在不至低血压的情况下，建议维持血压在50th 或以下( 2D) 。虽然已有研究显示，血压水平与相应并发症存在J 形曲线3，但KDIGO 指南尚未提出明确的血压下限值。,3. 2. 3 ACEI 或AB,ACEI 和AB 具有降压及其独立于降压的肾脏保护作用( 如降低肾小球囊内压及减少蛋白尿) ，从而延缓CKD 进展。K/DOQI 指南早已肯定其临床价值，但未提出明确的使用方案。KDIGO 指南则指出: 推荐尿白蛋白中度升高的糖尿病患者使用ACEI 或AB( 2D) 。尿白蛋白重度升高时，无论是否存在糖尿病，均推荐使用ACEI 或AB( 1B) 。目前尚
15、无足够证据支持联合应用ACEI和AB 在延缓CKD 进展中的价值。但在应用ACEI、AB 等肾素 血管紧张素 醛固酮系统( AAS) 阻断剂时需注意: ( 1) 避免用于功能性肾动脉狭窄者; ( 2) GF 45 mL /( min1. 73 m2 ) 者宜从小剂量开始; ( 3) 初始运用或加量时，应在1 周内监测GF 和血清钾; ( 4) 偶发其他疾病、拟静脉造影、肠镜前肠道准备或手术前暂停用药; ( 5) GF 30 mL /( min1. 73 m2 ) 时可能仍具有肾脏保护作用，不一定中止用药。,3. 2. 4 谨慎用药,CKD 患者发生急性肾损伤( AcuteKidney Inju
16、ry，AKI) 的风险增高( 1A) ，而AKI是CKD 进展重要危险因素。K/DOQI 指南指出造影剂、氨基糖苷类抗生素、非甾体抗炎药( NSAIDs)的肾毒性，但多偏向于理论分析。KDIGO 指南结合临床实际，将以上问题具体化: ( 1) G3a G5 期患者因某些暂时性疾病状态导致发生AKI 风险增高时，应暂停具有潜在肾毒性和经肾排泄的药物，如AAS 阻断剂、利尿剂、非甾体抗炎药、二甲双胍、锂剂、地高辛等( 1C) ; ( 2)CKD 患者应在医生或药师的指导下使用非处方药或蛋白营养品( 1B) ; ( 3) 不推荐CKD 患者接受中药治疗( 1B) ; ( 4) G1 G3a 期患者可
17、以继续服用二甲双胍，G3b 期则要慎用，G4 G5 期禁用( 1C) ; ( 5) 接受肾毒性药物治疗者，应经常监测GF、电解质、药物浓度等( 1A) 。值得一提的是: 指南明确提出不推荐CKD 患者接受中药治疗，这主要是考虑很多中药含有马兜铃酸等肾毒性成分。就国内临床实际而言，尚有一定比例的CKD 患者采取中药为主的方案治疗，并显示出一定效果; 且已有Meta 分析显示中药黄芪的肾脏保护作用4，故中药在CKD 患者中的应用似有待进一步探讨。,KDIGO 指南,CKD 患者运用造影剂应权衡利弊。G3a G5 期患者行择期静脉内含碘造影剂造影时应坚持以下原则: ( 1) 避免高渗造影剂( 1B)
18、 ;( 2) 用可能的最低剂量; ( 3) 检查前后暂停具有潜在肾毒性的药物( 1C) ; ( 4) 检查前、检查中和检查后充分水化( 1A) ; ( 5) 检查后48 96 h 检测GF。另外一类较常用的造影剂是含钆造影剂。除非没有替代品，不推荐G5 期患者运用含钆造影剂( 1B) 。G4 G5 期患者需用含钆造影剂时，应事先予以大环螯合物( 2B) 。KDIGO 指南还新增了对肠道准备试剂使用的建议: 随着CKD 分期的升高，肾脏的钙磷调节能力相应降低，若需要肠道准备，G3a G5 期或存在磷酸盐肾病风险的患者不宜口服含磷肠道准备剂( 1A) 。CKD 患者对药物的排泄能力和副反应的耐受能
19、力降低，敏感性却增加，若用药剂量不恰当，可导致肾脏或全身毒性。KDIGO 指南指出应根据GF调整CKD 患者的用药剂量( 1A) ，例如当GF 30 mL /( min1. 73 m2 ) 时， 受体阻滞剂、大环内酯类抗生素均应减量50%。,3. 2. 5 感染预防,CKD 患者的感染风险是正常人的3 4 倍。K/DOQI 指南早已强调感染对CKD 进展的促进作用，但尚未明确提出相应防治措施。KDIGO 指南提出以疫苗预防CKD 患者发生感染，指出虽然CKD 患者对疫苗的反应性有所降低，但亦会像普通人群一样获益。除非有禁忌证，所有CKD成人宜每年接种流感疫苗( 1B) ; G4 G5 期和肺炎
20、高危人群( 如肾病综合征、糖尿病或接受免疫抑制剂治疗者) 应接种多价肺炎疫苗( 1B) ; 所有接种肺炎疫苗者宜5 年内复种( 1B) ; G4 G5 期患者应接种乙肝疫苗，并用血清学检测证实接种成功( 1B级) ; 在使用活疫苗之前应充分评估患者的免疫状2013 年6 月第33 卷第6 期中国实用内科杂志451态，并遵照官方或政府机构的正式文件。儿童预防接种也应遵循针对CKD 患儿的国际和地方文件。,3. 2. 6 贫血管理,贫血是CKD 的重要并发症，并与CKD 进展和不良结局密切相关。随着CKD 进展，反映贫血程度的血红蛋白( hemoglobin，HGB) 浓度不同程度地下降。K/DO
21、QI 指南指出CKD 患者应长期随访HGB; GF 60 mL /( min1. 73 m2 ) 者应行贫血评估，并针对病因学进行治疗，如补充促红细胞生成素制剂( erythropoietin-stimulating agents，ESAs) 、铁剂等; 但该指南未提出明确的贫血干预时间和HGB 目标值。KDIGO 指南明确提出对以下患者进行贫血评估: ( 1) G1 G2 期，存在贫血症状;( 2) G3a G3b 期，至少每年检测1 次; ( 3) G4 G5期，至少每年检测2 次。此外，还明确提出CKD 贫血诊断标准: 成人或大于15 岁的儿童: 男性血红蛋白浓度( Hb) 130 g
22、/L; 女性Hb 120 g /L; 0. 5 5岁: Hb 110 g /L; 5 12 岁: Hb 115 g /L; 12 15岁: Hb 120 g /L。贫血治疗的具体方案可参照KDIGO 的CKD 贫血临床实践指南5，但指南强调临床工作者需记住以下几点: ( 1) CKD 贫血的诊断应评估某些继发因素，如缺铁。( 2) 铁剂补充通常是CKD 贫血初始治疗的有效方法，给药途径由医生、患者和当地的医疗资源情况共同决定。( 3) 不推荐将ESAs 用于活动性恶性肿瘤者或近期有恶性肿瘤病史者。( 4) 大多数CKD 患者应用ESAs 时，HGB 不宜超过115 g /L。( 5) CKD
23、患儿开始ESAs治疗的HGB 浓度应个体化，需权衡利弊。,3. 2. 7 慢性肾脏疾病,矿物质 骨代谢异常骨矿物质代谢和钙磷平衡在CKD 早期即开始改变，并随肾功能下降而进展，即慢性肾脏疾病 矿物质骨代谢异常( Chronic KidneyDisease-Mineral andBone Disorder，CKD-MBD) ，它包括肾性骨营养不良( 纤维性骨炎、骨软化症、无动力性骨病) 和骨代谢异常相关性异位钙沉积。K/DOQI 指南建议对GF 60 mL /( min1. 73 m2 ) 的患者进行骨病及钙磷代谢异常评估，并指出尚无数据显示常规进行骨活检和骨密度检测会获益，但在出现症状性骨病或
24、要进行积极干预( 如甲状旁腺切除术) 时可考虑。KDIGO 指南稍有改变，指出GF 45 mL /( min1. 73 m2 ) 的成人至少检测一次血清钙、磷、甲状旁腺激素( PTH) 、碱性磷酸酶活性( 1C) ，仍不建议常规行骨密度测试，因为双能X 射线虽然能检测骨密度，却不能显示骨皮质和骨小梁的微细结构，得出的数据可能具有误导性或对治疗没有参考价值( 2B) 。关于CKD-MBD 的治疗，K/DOQI 指南未详细阐述。KDIGO 指南针对该问题建议血清磷的浓度维持在当地实验室正常参考值范围内( 2C) ; 理想的PTH 水平尚不清楚，建议iPTH 水平超过正常上限时，进行高磷血症、低钙血
25、症和维生素D( VitD) 缺乏的评估( 2C) 。非透析患者，若缺乏症状或辅助检查证据支持的VitD 缺乏，不建议常规补充VitD 或类似物( 2B) 。双磷酸盐治疗的适应证包括: 骨质疏松、糖皮质激素治疗、恶性疾病、佩吉特病。若缺乏强有力的临床证据，不建议对G4 G5 期患者给予双磷酸盐治疗( 2B) 。,3. 2. 8 心血管疾病,CKD 患者的心血管疾病( CardiovascularDisease，CVD) 风险相对增高( 1A) ，且两者互为影响，合理的CVD 管理将延缓CKD 进展。K/DOQI 指南也强调了这一点，但重点阐述了对CKD 患者进行CVD 危险因素筛查的重要性，指出
26、一般人群的CVD 危险因素在CKD 患者中同样适用。KDIGO 指南则针对临床实践提出相关建议: 当出现缺血性心脏病( 1A) 或心力衰竭( 2A) 时，不要因并存CKD 而处理力度不够; 出现胸痛时，应针对潜在的心脏疾病或病变，采取与非CKD 患者一样的筛查和处理措施( 1B) ; 并指出存在动脉硬化事件风险的CKD 患者，除非出血风险大于心血管获益，应予以抗血小板药物治疗( 2B) ; CKD 并发心力衰竭者，在治疗措施调整和( 或) 临床症状恶化时，应加强eGF 和血清钾的监测。KDIGO 指南还指出以下CVD 评估指标在CKD患者中的局限性: ( 1 ) 脑钠肽和( 或) 前脑钠肽(
27、BNP /NT-proBNP) : 随着GF 的下降，容量负荷及心力衰竭发生率相应增加，BNP /NT-proBNP 在G3a G5 期患者中诊断心力衰竭和评估容量负荷的可靠性相应降低( 1B) 。( 2) 肌钙蛋白: 研究发现不存在急性冠状动脉综合征( ACS) 的CKD 患者肌钙蛋白也有升高6; 肌钙蛋白在非透析CKD 人群中的研究数据相对较少，但在透析人群中发现肌钙蛋白升高与无症状性心肌缺血导致的亚临床心肌损伤或左心室肥大时心肌重构有关7 8。因此，肌钙蛋白用于诊断CKD 患者ACS 时需慎重( 1B) 。指南还强调，临床医师应熟知CKD 患者心脏无创检查( 如:心电图负荷试验、超声心动
28、图、核素显像等) 的局限性，对检查结果做出合理解释( 2B) 。,8 CKD 的转诊与诊疗模式,8. 1 CKD 患者专科转诊合理的转诊和诊疗模式对降低CKD 患者住院率和死亡率尤为重要。K/DOQI 指南对转诊时机进行概要介绍: ( 1) 疾病所需诊疗计划不能实施; ( 2) 患者所需评估措施无法施行; ( 3) 推荐的治疗措施无法执行。并指出以上几点因实际实施效力有限，一般地，GF 30 mL /( min1. 73 m2 ) 转诊肾脏专科。KDIGO 指南对转诊问题的阐述更为详细( 表4) : ( 1) AKI 或者GF突然下降; ( 2) GF 30 mL /( min1. 73 m2
29、 ) ; ( 3)持续大量蛋白尿( AC 300 m/g 或AE 300 mg /24 h，近似于PC500 mg /g 或PE500 mg /24 h) ; ( 4) 进展性CKD，1 年内肾功能衰竭风险达到或超过10 20% 的进展性CKD 患者宜即时转诊，行肾脏替代治疗准备( 1B) ; ( 5) 持续尿红细胞管型，BC 20 /Hp 且不能用其他原因解释; ( 6) 需要4 种及以上药物治疗的难治性高血压; ( 7) 持续血钾异常; ( 8) 复发性或多发性肾结石; ( 9) 遗传性肾病。关于进展性CKD，指南特别指出宜在多学科医疗中心接受治疗( 2B) 。多学科医疗中心应具备营养咨询
30、、健康教育、不同肾脏替代治疗模式、肾移植和建立血管通路的条件，以及伦理、心理和社会关怀等。,8. 2 综合保守治疗模式,K/DOQI 指南曾提到由医生、护士、社会工作者、药剂师、体能和职业康复专家以及患者家属构成的团队在CKD 管理中的必要性。KDIGO 指南进一步提出了综合保守治疗模式。综合保守治疗应包括对症治疗、疼痛处理、心理治疗、精神支持、人文关怀( 在家、医院或临终关怀机构) ，以及符合当地文化背景的丧亲支持，主要着力于延缓肾功能恶化、积极控制症状及提前护理规划等。终末期CKD 患者，身体状况和情绪状态与临终关怀机构的癌症患者相差无几10 11，因此指南将恰当的临终关怀也作为保守治疗的重要部分。该模式对不接受肾脏替代治疗的CKD 患者及家庭具有重要意义。本指南除了进一步明确CKD 定义和分期系统，更提出了较为详实的CKD 评估管理策略，为CKD临床实践的规范化和合理化创造了条件。此外，指南还提出了某些尚需解决或研究的问题，关于某些推荐或建议的适用范围和局限性也做了明确的阐述，对临床实践与科学研究具有重要参考价值。但具体工作时应在参照指南的情况下，结合最新研究成果和临床实际，综合制定最优的实践策略。,
