1、结核病现状及治疗进展,我国结核病现状,结核病是成年人单一传染病的首位死因全球每年新发结核病人1000万全球每年死于结核病200万我国是全球22个结核病高疫情国家之一，病人总数仅低于印度而居第二位,我国结核病疫情的特点：,疫情下降缓慢 年递减率 4.5 （1979-1990年） 5.4 （1990-2000年）全人口结核感染率 44.5 高于既往的估算（1/3）,3. 老年肺结核病人增多 60岁 活动性肺结核病人占总病人数40.9 患病率高峰逐渐后移,耐药及耐多药结核病问题突出,非结核分枝杆菌检出率增高 11.1 （49/466株） 5 (1982) (HIV/AIDS的因素尚未纳入),结核病的
2、治疗,国际通用抗结核药物,一线药物（基本药物）,二线药物,固定剂量复合剂 （Fixed-dose combination ，FDC）,抗结核治疗的目标,治愈病人降低病死率减少、消灭传染源防止复发防止获得性耐药菌株产生,结核病化学治疗的三大作用,早期杀菌活性（EBA, early bactericidal activity) 迅速杀伤结核菌、最大限度降低传染性 INH 、RFP、SM、 EMB灭菌活性 （Sterilization） 消灭组织内（包括细胞内）的持留菌，最大限 度减少复发 RFP PZA INH,结核病化学治疗的三大作用,3.防止耐药INH RFP EMBHRZ是抗结核治疗的主要药
3、物,结核病化学治疗原则,早期、联合、规律、全程、适量（肺结核病人早恋（早期、联合）要适当（适量）规（规律）劝（全程）！）,化疗方案的确立,根据病情及痰菌既往治疗情况（初治、复治）耐药情况有无伴发症、并发症第一阶段 强化期（2个月）3-4种药物第二阶段 持续期（4-7个月）2-3-4种药物,用药方式 全程每日用药 强化期每日用药 全程间歇用药,WHO及我国推荐方案,初治菌阳肺结核 2HRZS（E）/4HR 2HRZS（E）/4HRE 2HRZS（E）/4H3R3 2H3R3Z3S3（E3）/4H3R3 2HRZ/4HR2月末痰菌阴转率80%，6月痰菌阴转率95%-100%，2-5年复发率3%,复
4、治菌阳肺结核,2HRZES/6HRE2HRZES/6H3R3E32H3R3Z3E3S3/5H3R3E3,结核病治疗进展,一、6个月短程化疗方案的复发危险因素治疗前肺内有空洞性病变，病变广泛治疗前大量排菌强化治疗2个月末痰培养仍阳性化疗方案中未含PZA或RFP,未接受督导治疗（DOTs，直接观察下短程化疗）并发肺外结核原发耐药病例合并糖尿病， HIV/AIDS、矽肺等每周一次间歇治疗（BIW、TIW）,Chang KC,et al(Hong Kong,2004),12183例肺结核完成治疗 113例30个月复发、复发率 0.92H3R3Z3/4H3R3,二、对复治方案的异议,2HRZES/6HR
5、E 2HRZES/ 6H3R3E3 3H3R3Z3E3S3/5H3R3E3 对初始耐药或获得性耐药而导致治疗失败或复发的复治病例疗效是不满意的 应根据药敏结果加用3种敏感药物,三、菌阴肺结核化疗方案的修正,菌阴肺结核在活动性肺结核中占多数菌阴肺结核包括一部分培（）肺结核菌阴肺结核不予治疗者50-70发展为菌阳肺结核HIV（）/AIDS合并肺结核者菌阴者较多原发耐药率增加,既往方案： 2HRZ/2HR; 4HR; 4HRE2003年WHO方案： 2HRZE/4HR; 2HRZE/6HE,四、耐多药结核病的治疗 耐药、耐多药结核病的严重性,2000年WHO/IUATLD64个国家耐药监测及72个国
6、家预测资料估算 MDR-TB新病例 273，000病例2003年我国6个省的耐药监测 新发病例中MDR-TB占2.1-10.4 复治病例中MDR-TB占17.5-36.6 新的、有效或高效抗结核药物研制、开发相对滞后 MDR-TB的控制、治疗面临严峻的挑战,耐多药结核病治疗原则,选择含4-5种抗结核药物，其中至少3-4种为未用过的或敏感的抗结核药物（可能包括药效低、不良反应多且价高的药物）强化期延长：3-6个月全程治疗：18-21-24个月辅用经纤支镜或经胸壁的局部治疗（包括雾化）,近期疗效 50、70、80。病人耐受性差：不良反应发生率高复发率高是原发性耐多药结核病的传染源结核病治疗应争取
7、初治成功、减少复发 复治成功、防止演变为耐药、耐多药结核病,五、新抗结核药物研制、开发,A、 利福类药物体外抗结核活性（ug/ml）,利福喷汀（RFT）,利福布汀（RFB，Rifabutin）,苯恶嗪利福霉素（KRM-48,Rifalazil）,抗结核活性最强、MIC、MBC低于RFP、RFB对巨噬细胞内结核菌抗菌活性最强,B 氟喹诺酮类,Pracharktam R, et al(2001,泰国)109临床分离株（MTB 62,MDR-TB 47株）,Moxifloxacin(莫西沙星),MIC 0.25mg/L口服400mg后血峰值浓度3.1-4.5mg/LAUC 35mg h/LAUC/M
8、IC125hrs (OFLX 100hrs)半衰期 12小时支气管粘膜浓度 1.56mg/L 肺泡巨噬细胞浓度 56.7mg/L,莫西沙星,拜复乐独特作用机制双重靶位,左氧氟沙星 拓扑异构酶 拓扑异构酶莫西沙星 拓扑异构酶而莫西沙星对已出现第一步突变的菌株仍然有效左氧氟沙星对产生第一步突变的菌株（ parC突变）无效,单一作用靶位,作用靶位（主要）,作用靶位,拜复乐的安全性良好肝肾双通道代谢与消除,每日一次莫西沙星400mg，24小时维持有效浓度,血药浓度达峰迅速， 仅为0.5-1小时口服生物利用度高达91%半衰期长达12小时24小时血药浓度仍高于 常见主要致病菌的MIC90,拜复乐对靶组织穿透力强,BAY 12-8039/011134,拜复乐静脉输注后在各组织中的最高浓度mg/L（mg/kg）,0,2,4,42,肌肉,皮下组织,水泡液,盆腔组织,巨噬细胞,静脉给药,常见致病菌MIC(4.0 拮抗,MICa Combination MICa alone,MICb Combination MICb alone,
