1、常用中药注射剂不良反应及其防治,重庆医科大学附属第一医院临床药理教研室,周远大,一、概述,中医药学是我国医药科学的特色，也是中华民族优秀传统文化的重要组成部分。中草药大部分是天然药物。一般而言，按传统方法应用，多数中药是安全的。然而古人云，“是药三分毒”，“有利必有弊”。中药如果使用不当，同样会发生不良反应，甚至威胁生命。早在远古时代，就有“神农尝百草，一日而遇七十毒”的传说。,对中药安全性的基本认识,(1)凡是药品都有毒，中药亦不例外，“中药安全无毒”的提法是不科学的。(2)中药与西药相比，相对安全，低毒。对某些中药用之不当而产生的毒副反应，大惊小怪，借题发挥，禁用中药，也是不对的。,长期以
2、来，由于传统观念、信息闭塞、瞒报漏报及广告推波助澜等因素的影响，中药的不良反应问题很长时期未受到重视，甚至普通大众对中药的毒副作用就知之更少，盲目认为中药安全，无毒副作用，甚至错误地认为中药能“有病治病、无病强身”。,随着中药不良反应病例在国内被曝光次数的增多，重视中药的不良反应，纠正盲目认为中药无毒的错误观念，人们的认识正在悄悄开始发生改变。真正帮助我们识别中药温情脉脉外衣下“杀手”的，是现代的科学技术和手段。,二、不良反应发生概况,经历了几次世界范围的“药害”，药品的安全性已经成为评介用药合理性的首要指标。从20世纪80年代起，药物不良反应监测工作逐步在我国开展，至今我国药物不良反应（AD
3、R）检测系统已基本建立，并正在逐步完善中。在全国有32个省级监测中心，至今已收集到7万多份药品不良反应病例报告，涉及数百种药品。其中注射剂的安全性备受关注。据上海药品不良反应中心统计，2004年中药不良反应比例达12%15%，其中中药注射剂是中药不良反应的“主凶”；据统计，中药注射液静脉滴注引起的不良反应占14%，且呈逐年增加的趋势。,1 、中药注射剂不良反应的发生,王倩等统计了1990-1999年85种期刊报道的中药注射剂ADR共计718次，发现中药注射剂不良反应具有严重程度高、品种相对集中的特点。湖南医科大学不良反应监测中心2002年共收到中药注射剂ADR报表302例，涉及30个品种，75
4、%集中于8个品种，它们是：双黄连注射液、丹参注射液、鱼腥草注射液、清开灵注射液、黄芪注射液、刺五加注射液、葛根草注射液和参麦注射液。,2 、 中药毒副作用及不良反应有上升趋势,（1）中药使用范围扩大，人群增加，发生机率增大。（2）中药制剂增多，经提取精制后，有效成分及有毒成分均浓集，疗效提高，毒性亦增强。（3）认识提高，诊断水平提高，检出率提高。（4）假冒伪劣产品，不合理用药，盲目用药，长期、大量用药增多。（5）误导宣传：“安全无毒”，忽视不良反应，缺乏警惕。（6）中药安全性的研究、监测，管理不够。中药毒理学尚未引起应有的重视，未形成一门科学，亦未达到GLP要求。（7）商业行为的干扰，药品说明
5、书上回避毒副反应，禁忌症及警示性内容。 以上原因导致中药不良反应有上升趋势。,3 、 有毒药材目录,我国卫生部将下列药物按毒性中药管理（29种）：砒石（红砒、白砒）、砒霜、生川乌、生草乌、红升丹、生马钱子、生甘遂、雄黄、红娘子、生白附子、生附子、水银、生巴豆、白降丹、生千金子、生半夏、斑蟊、青娘子、洋金花、生天仙子、生南星、红粉、生藤黄、蟾素、雪上一枝蒿、生狼毒、轻粉、闹羊花。,中华人民共和国药典（2000版）性味与归经项列出的具有小毒、有毒、大毒的中药如下：,小毒（24种）：丁公藤、九里香、土鳖虫、川楝子、小叶莲、水蛭、艾叶、北豆根、地枫皮、红大戟、两面针、吴茱萸、苦木、苦杏仁、草乌叶、南鹤
6、虱、鸭胆子、重楼、急性子、蛇床子、猪牙皂、绵马贯众、蒺藜、鹤虱。有毒（38种）：干漆、土荆皮、山豆根、千金子、千金子霜、制川乌、天南星、木鳖子、甘遂、仙茅、白附子、白果、半夏、朱砂、华山参、全蝎、关木通、芫花、苍耳子、两头尖、附子、苦楝皮、金钱白花蛇、京大戟、制草乌、牵牛子、轻粉、香加皮、洋金花、常山、商陆、硫磺、雄黄、蓖麻子、蜈蚣、罂粟壳、蕲蛇、蟾素。大毒（10种）：川乌、马钱子、马钱子粉、天仙子、巴豆、巴豆霜、红粉、闹羊花、草乌、斑蟊。,4、中药注射剂不良反应的表现,表1 不良反应临床症状,表2 ADRs表现及涉及的系统,表3 引起ADRs前10位药物及ADRs表现,5、不良反应的特点,（
7、1）不良反应的多发性和普通性，几乎所有的中药注射剂均出现过不良反应；（2）不良反应临床表现的多样性，中药注射剂ADR常涉及多系统、多器官；（3）不良反应种类的不确定性；（4）不良反应的不可预知性，是由于中药成分中过敏反应物质的不确定性及过敏种类众多无法通过预试验减少。有的中药注射液在与常用输液配伍后导致不溶性微粒增加，产生发热或过敏反应；（5）批与批之间不良反应的差异性，因纯度、杂质含量不同，致敏率也不同。,5.1 中药注射剂不良反应的特点,5.2 不良反应临床表现的多样性,中药注射剂不良反应常涉及多系统、多器官。报道较多的是心血管系统损害，如心律不齐、心动过缓、心功能衰竭、休克、血压恶性变化
8、、静脉炎、房颤、房室传导阻滞、心绞痛等症状。其次是血液系统损害如白细胞减少、紫癜、再生障碍性贫血、弥漫性血管内凝血、粒细胞减少、多脏器出血等症状。涉及到呼吸系统损害如哮喘、呼吸抑制、急性肺水肿等症状；消化系统损害如肝功异常、消化道出血、腹泻、呕吐；皮肤粘膜损害如皮疹、口腔溃疡；神经系统损害如头痛、幻觉、锥体外系反应、末梢神经炎、抽搐、肌肉震颤、剥脱型皮炎、球结膜出血、性机能低下等多种临床表现。,5.3 不良反应的不可预知性,由于中药成分中过敏反应物质的不确定性及过敏种类多无法通过预测试验减少，因而中药注射剂的不良反应存在不可预知性。,5.4 不良反应种类的不确定性,现在还不能确切地知道一种中药
9、注射剂可能会发生多少种不良反应，如复方丹参注射液有报道的不良反应临床表现多达几十种。,5.5 批与批之间不良反应的差异性,由于工艺技术条件和药材质量、制剂质量标准控制水平的制约，不同厂家、不同批次的中药注射剂发生不良反应的类型可能不同，无法做出较为确切的结论。,三、中药注射剂不良反应的成因,具有过敏性体质的患者出现过敏反应通常与药品质量及用药剂量无关，他们在正常剂量或小于正常剂量的情况下即可发生严重的过敏反应。,1、 患者个体差异,2、 剂型与给药途径,中药注射剂虽然具有起效快、便于临床急症应用的特点，但由于缺少了消化道及防御系统的处理，其引起过敏反应的可能性大大增加。,3、 中药注射剂的质量
10、,现有的中药注射剂产品绝大多数是提取混合物，并没有分离出能够进行完全定性和定量的产品，这决定了注射剂内在质量不稳定，导致了疗效不稳定并影响安全性。,3.1 注射剂内在质量不稳定导致疗效不稳定并影响安全性,3.2 药材质量不稳定导致批间差异,中药注射剂所用药材，由于产地不同，受土质、气候、采收季节等种植条件影响，药材所含成分可有较大差异，不同来源的同一药材差别就更大。药材质量的不稳定性，往往造成批间不良反应差异大，反应类型也不尽相同。如同一厂家的双黄连注射液，不同批号的不良反应类型竟分别达20余种。,3.3 工艺条件不一致导致同品种不同厂家不良反应差异,由于中药注射剂生产工艺的粗放化，对于提取分
11、离温度、时间、溶剂用量、溶液浓度、提取次数、滤液、容器等工艺条件未做标准化要求，同一品种不同厂家工艺不尽相同，造成的成分变化千差万别，导致其临床上不良反应也有显著差异。,3.4 质量标准不能保证质量,目前我国中药质量标准很不完善，只能对所含个别成分进行定性定量。由于中药注射剂所含成分尚不完全清楚，特别是对人体有害的成分处于未知状态，无法对所有成分均做出定性鉴别和定量测定。质量控制标准不完善，标准要求过低使得难以保证中药注射剂的质量。,3.5 配伍不当引起药品变质,中药注射剂由于成分复杂，与其他药品配伍时容易引起药品pH改变、色泽加深、发生沉淀等变化，从而引起不良反应。 吕强等用库尔特仪，对61
12、种中药注射剂、各9批样品与0.9%氯化钠配伍，研究结果显示：26种中药注射剂配伍后，微粒超过中国药典（2000年版）标准的占42.6%；如果按照英国药典1998年版标准，有37种未达到标准，不合格率为60.7%。中药注射剂中210m微粒占总数的99%，较西药静脉注射剂同粒径微粒（98%）为多。,吴晓放等报道，4种基础输液（0.9%氯化钠、5%葡萄糖、10%葡萄糖及葡萄糖氯化钠输液）配伍前的微粒数均符合中国药典规定，加入5ml黄芪注射液后，各级微粒数相对增加，25m微粒在5%GS中已超标，加入10ml黄芪注射液后，各级微粒数相对增加更明显，5m、10m和25m微粒大多严重超标。分析原因，一是黄芪
13、注射液本身带入；二是与黄芪注射液和输液配伍后pH值改变有关。,清开灵注射液与诺氟沙星、卡那霉素、小诺霉素、妥布霉素、维生素B6、葡萄糖酸钙注射液配伍均发生沉淀现象，前者与青霉素联合静脉滴注可引起休克症状。复方丹参与右旋糖苷配伍使用可出现严重不良反应，并有死亡报道。,3.6 中药成分复杂，大多数中药为复方制剂，其中许多成 分的药理作用不清楚。,中药制剂多是复方制剂或多成分体系，对于疾病有协同治疗作用，但按照现代制药工艺生产的中药制剂，往往只研究主要药理成分或全药的药理作用，对其它成分以及它们之间的相互作用则没有研究，其中可能有产生其它药理作用的成分，或是抗原或半抗原物质，进入人体后会导致某些人的
14、不良反应及过敏反应。,3.7 中药注射液作为中药开发的新剂型，用于临床虽然增加了中药进入人体内的药量、缩短了吸收时间，更适用于临床急救与危重病症，但由于改变了传统中药到病除的给药途径，未经胃肠吸收和肝脏代谢灭活，可能使人体失去抵御外界异物的一道屏障，尤其是一些高脂溶性的成分，造成不良反应发生的原因。,3.8 中药原材料来源广泛，品种质量不一。我国幅员辽阔，中药天然资源据记载的就有12000种，其中常用的有500多种，药材中的成分受品种因素、产地因素、采收和加工因素的影响，差异很大。,3.9 药物相互作用影响不良反应的发生。随着越来越多的中药制剂进入临床，中药与西药以及中药之间联用的可能性增大，
15、中西药的配伍禁忌也是造成不良反应发生的原因之一。,3.10 不符合传统的中医适应症。中医对疾病的分型与西医不同，有时西医诊断为同一种疾病在中医又分热、寒、虚、实等症状，来辩证施治，,3.11 随意加大剂量与不良反应,如双黄连粉针说明书规定剂量是60mg/(kgd)，药物稀释浓度1%的有15例，5例药物浓度在1.4%4.5%，其中2例出现严重不良反应。,3.12 稀释剂选择不当与不良反应,血塞通、复方丹参、刺五加、-七叶皂苷等中药注射剂，一般应用5%葡萄糖或10%葡萄糖注射液稀释后静滴，而不宜选用生理盐水。因中药提取制剂成分复杂，与生理盐水配伍后可能会因盐析作用而产生大量不溶性微粒，提高输液反应
16、的发生率。滴注速度因素，中药注射剂成分复杂，大多数都与其他药物伍用，使微粒数不同程度的叠加，如果滴注速度过快，短时间内输入的药量过大可引起不良反应，特别是老年人和儿童更应注意。,四、中药注射剂不良反应发生的预防措施,无论医生或患者都应高度重视中药注射剂不良反应的严重性，改变“中草药有病治病，无病健身的观念”，认识到中药注射剂给药途径、疗效作用、安全性等已不同于传统汤剂，它不再是传统意义上的中药，不能完全用中医药理论指导中药注射剂的使用，更应强调其“注射剂”的概念，即使用上的安全性。,1、 应改变中药无毒或小毒的偏见,2、加强中药注射剂的质量监控,医疗单位必须尽可能规范进货渠道，对中药注射剂进行
17、必要的质量检查和质量跟踪，在使用前应注意观察注射液色泽及有无沉淀，要严格避免使用那些存在澄明度问题的注射剂。目前，国家药品监督管理局正在加紧实施中药注射剂指纹图谱标准管理，将能对中药注射剂产品的稳定性、均一性做出准确的说明，减少批与批之间的差异性，有助于不良反应的因果关系分析。,3、合理使用中药注射剂,在使用中药注射剂时应高度警惕可能的不良反应，做好应对措施，以防严重后果发生。 中药注射剂不是传统意义上的中药，但也应遵循辨证施治的原则。如清开灵注射液虽为治疗温病的有效方剂，但只适用于温邪人里、内陷心包所致的高热烦躁、神昏谵语和小儿痰热惊厥等。对发热患者，首当辨其邪在表、在里，还是半表半里。近期
18、生产的清开灵注射液使用说明书中注明有表证恶寒发热者慎用，正是此意。,4、不能盲目滥用中药注射剂,医生、护士作为与病人直接接触的工作者，对中药注射剂的使用应该慎重，应坚持辩证施治的原则，不能盲目滥用中药注射剂，同时要详细询问患者的过敏史，对有过敏体质的病人要慎用，护士应熟练掌握过敏症状和处理方法，在病人输液期间，应注意病人的反应，发现不良反应症状要通知医生，并采取措施及时处理。,5、药剂科在进药时应严把质量关，对怀疑为药品质量引起的不良反应要及时做出处理。,药剂科在进药时应严把质量关，对怀疑为药品质量引起的不良反应要及时做出处理。药师应坚持下临床，协助医生查明不良反应发生的原因，收集本院的不良反
19、应的病例，上报ADR监测部门。临床药师应监控本院不良反应数据库，逐渐找到不良反应的发生规律，以咨询临床用药。,6、中药注射剂的生产应符合中药材质量管理规范（GAP）和药品质量生产规范（GMP）。,中药注射剂的生产应符合中药材质量管理规范（GAP）和药品质量生产规范（GMP）。据统计，我国6千多家药品生产企业中，达到GMP标准的只有300多家，其中中药生产企业只有10多家，这与我们不能按照国际规范生产中成药制剂有密切关系。只有生产企业严格按照GAP和GMP标准生产中药注射剂，才能保证药品质量，以杜绝由于注射剂质量问题造成不良反应发生的可能。,7、提高中药注射剂的质量控制标准，采用中药指纹图谱作为
20、中药注射剂的质量控制标准。,提高中药注射剂的质量控制标准，采用中药指纹图谱作为中药注射剂的质量控制标准。由于受原料产地、气候及制剂工艺的影响，中药注射剂所含成分差异较大，仅针对中药的某个有效成分或指标成分进行定性、定量分析，并不能有效控制中药制剂的质量。目前，指纹图谱已成为国际公认的控制中药质量的最有效的手段，代替原来以主要药理成分含量作为质量控制标准的办法，以保证中药注射剂的质量，减少不良反应的发生。,8、加强宣传，提高全社会对中药不良反应的正确认识。,一些中药生产企业鼓吹中药无毒无副作用，有些厂家不愿意把潜在的不良反应写入药品说明书中，造成了社会上对中药不良反应认识的误区。因此，医药工作者
21、有义务改变人们对中药的错误认识，使之对中药的副作用有一客观认识，对中药不良反应的预防有不可低估的意义。,9、开发治疗型大输液是减少药物不良反应的重要有效途 径之一。,中药注射剂在20世纪70年代问世，临床曾有700多个注射用品种。随着中药注射剂使用的日益广泛，其不良反应报道也随之增多。近年来，市场上出现了一些从“小针剂”改为大输液的中药输液。虽然其给药途径、剂量基本与原剂型药物一致，但两者在质量研究和质量控制方面并非等同。,9.1 临床静脉配制中心崭露头角,9.2 从小针剂改成大容量中药注射剂质量起了“质”变,总之，中药注射剂是一个复杂的制剂，其安全性有待医药、药务工作者共同努力解决其不良反应
22、，保证患者的安全是今后共同奋斗的目标。,鱼腥草类注射剂安全性研究,1 鱼腥草注射液 2 新鱼腥草素注射液 3 新鱼腥草素钠注射液 4 新鱼腥草素钠氯化钠注射液 5 鱼金注射液6 复方蒲公英注射液7 炎毒清注射液, 鱼腥草注射剂基本情况,制剂品种,1975年四川雅安首家生产,生产厂家 195 家产业工人 4 万人年产量 6 亿支年产值 85 亿元药农 10 万人药农年收入 1.2 亿元,鱼腥草种植、加工、制药等，整个产业链约100亿元。,全国每年用药者 2.8亿/人次不良反应：19882003.4.13， 5000余例（漏诊、漏报未计在内）， 不良反应发生率约1/5万。 严重不良反应222例，约
23、1/1000万。 死亡34例,2005年14例2006年16月16例,目的：以控制过敏性休克，减少急性死亡为首要目标。, 紧急研究的目标与关键,主要致敏原次要致敏原可能致敏原,流调死亡及严重不良反应的回顾性分析 研究皮试，斑贴，免疫相关试验,原有试验的改进 新试验的建立 整体试验细胞分子水平试验,消除或减少的有效措施 各致敏原的限量标准各致敏原的检测方法,快速，灵敏试验方法。提高阳性率，特异性。,预防过敏反应防止急性死亡,攻三关,致敏原,致敏试验,临床研究,关键：,第一关：提高药品质量，控制致敏原（药学工作）, 确定致敏原：主要、次要、可能致敏原的研究。, 有效成分及其降解产物 蛋白质 鞣质、
24、草酸盐 树脂 钾离子、重金属、农药残留 砷盐 不溶性微粒 西药.外源性污染 其他,可能致敏原的研究,原料、辅料的质量要求（品种、产地、鲜品 储存条件、质量标准等）生产工艺的改进（提高纯度、消除或减少致敏原等有害物质，提高稳定性）质量标准的提高（指纹图谱、各种致敏原及有毒害物质的限量标准）致敏原、有毒有害物质及杂质的消除或降低的有效措施。, 消除致敏原及有毒有害物质。,各类致敏原的限量标准各类有毒、有害物质的限量标准 各类致敏原及有毒、有害物质检测方法的标准化,纳入法定质量标准。, 制定限量标准与检测方法, 原有致敏试验的改进。 快速、灵敏新试验方法的建立,体内试验体外试验,抗原、半抗原研究抗体
25、反应研究,第二关：改进药物致敏试验、提高灵敏度（药理毒理学工作）,免疫细胞、分子标记等试验研究例如：免疫球蛋白A、G、M、补体C3 、血管紧张素1转换酶、超敏C反应蛋白、同型半胱氨酸等,第三关：临床安全用药，预防急性死亡（临床研究）, 流行病学分析：,（1）严重不良反应、死亡病例的回顾性分析 (2）适用对象的确定： 适应症、不适应症、禁忌症、特殊对象的限制 （过敏体质、心肝肾功能低下、孕妇等）,（3）合理用药的研究：最佳治疗方案、合理剂量、浓度、 给药途径与速度，配伍禁忌、 中西药混用的限制等（4）修改说明书,（1）皮试：灵敏度及预防效果的评估（2）皮肤斑贴试验：灵敏度及预防效果的评估, 预防
26、严重过敏反应的临床研究, 多从天然植物药角度研究，重点是单味药及其成分，中医理论指导不够。 多从化学角度研究，重点是化学成分、含量等，药效和毒理的比较研究不够。 多从一方、一药、一种成分研究，而对多种成分，药材及其复方的规律性研究不够。 宏观对策，整体措施研究不够。 不是主动出击，超前研究，防患于未然，而是被动挨打。事后补漏洞。 中药注射剂及地标升部标的老品种缺乏深入研究。 一个品种，多家生产，是最大的安全隐患。,中药安全性的系统研究 取得重大进展,尚存以下问题,建 议,1 中药安全性的系统研究应纳入国家重大研究项目，作为 紧急项目，重点予以支持，组成高水平、高效率的攻关 队伍，在主管部门领导下，组成产、学、研三结合的研 究组，有计划、有步骤的进行工作。2 优先研究：中药注射剂， 已有大量严重不良反 应、死亡报告的药材及制剂，已知有毒药材及其制 剂，1985年前批准生产，地标升部标的老品种。,3 基本要求： 必须确保中药材及其制剂安全、有效、质量可控。 所有中药必须达到国家颁布的现行标准，特别是85 年生产的老品种，应限期完成补充研究工作，使之 达到目前新药审批的各项技术要求及现行标准。,4 进一步加强中药不良反应的监控制度，对中药 生产、流通、应用等各环节进行全过程监督。5 建立责任追究制，出现重大恶性事件，应追究 企业及有关行政主管部门的责任。,
