1、肝素引起的血小板减少症（HIT）治疗进展,中国医学科学院血液学研究所李家增,HIT/HITTS,HIT定义HIT(HepaeinInduced Thrombocytopenia)是一种免疫介导的疾病,临床表现为使用肝素后血小板数量的减少 ，有明显地致残率和致死率使用肝素的患者HIT确诊率为1.5% - 3%以肝素治疗为主的住院患者发病率超过50%。,N Engl J Med 1995;332:1330-5,HIT相关名词,肝素引起的血小板减少 (HIT) 也称为 II 型HIT, 白色血块症候群和肝素并发的血小板 (Heparim Associated Thrombocytopenia HAT
2、)肝素”引起”血小板减少已有肯定的证据(即可以检测出依赖肝素的抗体)非免疫性肝素并发的血小板减少 (非免疫性HAT) 也称为 I 型HIT, HAT没有依赖肝素的抗体可能有其他因素能引起血小板减少,HIT发生的相关因素,与肝素来源相关牛肺: 1.9% to 30.8%*猪小肠: 1.3% to 8%*全剂量肝素注射 : 0% to 30%*瞻望性研究 (P) 及文献回顾 (R)(R) Warkentin and Kelton, 1994: 3.4%(P) Warkentin et al, 1995: 2.7%(R) Schmitt, 1993; Schulman, 1997: 1.1% to
3、2.,美国HIT发生率,每年有近1200万的美国人因肢体或肺部血栓、心脏病或血管成形术而接受肝素治疗。这1200万人当中，有36万人将出现HIT，其中可能有12万人会出现血栓并发症（中风、截肢或死亡），而有3万6千人可能会死亡。,N Engl J Med 1995;332:1330-5,HIT临床分型,I型：早期 (4天以内) 血小板计数轻度下降 (罕见 50%)，通常血小板计数在50 80109 /L之间。由免疫反应引起（典型的抗体是IgG）不受给药剂量及途径的影响，有皮损很少出现出血 有可能导致危及生命的血栓综合症（HITTS）,N Engl J Med 1995;332:1330-5,H
4、IT和非免疫性HAT的区别,肝素诱导的血小板减少及血栓症（HITTS）,HITTS（Heparin Induced Thrombocytopenia throbosis Syndrome)主要特点是致残性或致死性的静脉或动脉血栓形成，据报道死亡率加上主要致残率达25%-37%常见的血栓为深部静脉血栓、肺栓塞、脑血栓形成动脉血栓发生率高低依次为下肢、脑动脉、冠状动脉等,Circulation 1999;100:587-93Am J Med 1996;101:502-7Thromb Haemost 1993;70:554-61,Adapted with permission from Visent
5、in GP, Aster RH. Curr Opin Hematol. 1995;2:351357.,肝素与PF4形成复合物,Adapted with permission from Visentin GP, Aster RH. Curr Opin Hematol. 1995;2:351357.,肝素/PF4与IgG抗体形成复合物,Adapted with permission from Visentin GP, Aster RH. Curr Opin Hematol. 1995;2:351357.,肝素/PF4/IgG激活血小板,Adapted with permission from Vi
6、sentin GP, Aster RH. Curr Opin Hematol. 1995;2:351357.,HITTS血小板激活路径,氨基葡萄糖/PF4进一步损伤血管内皮,Adapted with permission from Visentin GP, Aster RH. Curr Opin Hematol. 1995;2:351357.,血栓形成,Adapted with permission from Visentin GP, Aster RH. Curr Opin Hematol. 1995;2:351357.,对凝血系统的影响,肝素与 PF4 结合可中和肝素的抗凝作用由肝素, PF
7、4, 和IgG 组成的免疫复合物与血小板 Fc 受体结合引起强烈的血小板活化导致凝血酶生成增加,疑诊为 HIT的临床特点,血小板快速下降可能是HIT,尤其是患者在3个月前用过肝素在应用肝素后5天血小板计数下降 50%, 但是血小板计数 150 x 109/L, 也应考虑是否为 HIT,疑诊 HIT的特别的临床条件,轻度到中度的血小板减少常并发血栓形成肾上腺出血性坏死 (肾上腺静脉血栓所致)华法林引起的静脉性肢体坏疽在静脉推注肝素后5到30分钟开始发热,寒战,面红或瞬时遗忘症即使不出现血小板减少,也可发生HIT抗体伴发的肝素引起的皮肤损害,HIT并发的临床症候群,静脉血栓栓塞动脉血栓形成在肝素注
8、射处皮肤损害急性血小板活化症候群,静脉推注肝素引起的急性全身性反应,对肝素敏感的患者可在5-30分钟内出现下列反应:发热,寒战心动过速,高血压面红,头痛胸痛,呼吸困难恶心,呕吐,大量腹泻突然”过敏性样的”死亡瞬时的大脑遗忘症,HIT的危险性,I型静脉给予高剂量肝素II型肝素剂量改变普通肝素 LMWH牛源性 猪源性手术 保守治疗患者,N Engl J Med 1995;332:1330-5,发病率和死亡率,HIT死亡率高 (约18%)5% 的患者需截肢即使有严重的血小板减少,大出血或青紫斑也罕见合理的治疗可减少发病率和死亡率,HIT常用试验,试验 优点缺点 PAA快速,简单 敏感性低,不适于多数
9、标本试验SRA敏感性90% 洗过的血小板 (有技术要求), 需放 射标记材料 14CHIPA快速,敏感性 90%洗过的血小板 ELISA敏感性高,昂贵, 对临床的HIT特异性低检测 IgA 和IgM,Thromb Haemost 1998;79:1-7,抗原分析,用比色吸收法测抗肝素 /PF4 复合物抗体(HIT的主要抗原) 已研制成二种 ELISA 方法StagoGTI费用太高限制了应用,HIT的治疗,HIT的血栓形成危险性高,预防血栓形成是治疗的目的HIT患者禁用肝素停用肝素-肝素的所有来源必须排除由于下列情况,许多患者需要用其他的抗凝药治疗原有的临床问题HIT 引起的血栓形成,基于病理生
10、理和临床观察的治疗目的,阻断免疫反应 - 停用肝素抑制凝血酶生成 -治疗已有的血栓 -预防新的血栓形成,凝血酶结合位点,直接凝血酶抑制剂,直接凝血酶抑制剂禁忌症:过敏急性出血近期的大血管穿刺或器官活检近期的脑血管意外,脑部手术或其他脑脊髓手术严重的难以控制的高血压,阿加曲班,argatroban,凝血酶,阿加曲班被指定为用于HIT患者预防或治疗血栓形成的抗凝药,Update 10/00,,33,阿加曲班 (诺保思泰),一种合成的小分子非多肽物直接的凝血酶抑制剂 2000年6月30日获美国FDA 批准有和Lepirudin相同大治疗效果 半衰期短 (4.0 停用阿加曲班,4-6小时后重复做INR,如果INR4.0 继续治疗,若单用华法林INR在治疗范围内继续单用华法林治疗,若单用华法林INR低于治疗范围恢复用阿加曲班,阿加曲班输注在2g/kg/分钟,单一治疗的INR可由联合治疗的INR确定若阿加曲班剂量 2g/kg/分钟,在测INR之前,暂时减少剂量为2g/kg/分 4-6小时,HIT的治疗第七届ACCP抗血栓和溶栓治疗循证指南,HIT的治疗第七届ACCP抗血栓和溶栓治疗循证指南,
