1、从机制看LTRA一线哮喘控制剂地位,05-2016-RESP-1118524-0000,主要内容,白三烯是哮喘的关键炎症介质白三烯的生物合成白三烯是强效的促炎因子激素难以有效抑制白三烯的作用孟鲁司特用于儿童哮喘疗效的临床研究哮喘控制剂长期应用的耐受性考虑激素对儿童生长速率的影响孟鲁司特不影响儿童生长速率激素抵抗的机制国内外指南中白三烯受体拮抗剂的推荐地位,气道炎症是导致哮喘症状的根本原因,感冒病毒,运动,变应原,触发,触发,常见哮喘症状1：喘息 气促咳嗽 胸闷,症状,气道炎症,1. Papadopoulos NG, et al. Allergy. 2012;67(8):976-997.,触发,
2、白三烯是气道炎症的重要介质,GINA 2014指出2：半胱氨酰白三烯哮喘的关键炎症介质之一主要由肥大细胞与嗜酸性粒细胞产生强效的致支气管收缩和促炎因子唯一的一类被抑制后即可见肺功能和哮喘症状改善的炎症介质,2. From the Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma (GINA) 2014: Online Appendix. Available from: http:/www.ginasthma.org/,白三烯是哮喘的关键炎症介质,白三烯的生物合成,胞膜磷脂,磷脂酶
3、A2,花生四烯酸,环氧化酶,前列腺素,血栓素,PGE2PGD2PGF2PGI2,血栓合成酶,3. Spector SL. Ann Allergy Asthma Immunol 1995;75(6 Pt 1):463-470, 473; quiz 473-474.,*LTC4被特异的跨膜转移蛋白移到细胞外，再被-谷氨酰转肽酶和半胱氨酰甘氨酸二肽酶分别代谢为LTD4和LTE4。5-LO = 5-脂氧合酶，FLAP = 5-脂氧合酶激活蛋白，PG=前列腺素，LT=白三烯,白三烯的生物合成4,花生四烯酸,LTA4,1988年克隆9,1990年发现10,1981年合成5-8,1999年克隆11,4. S
4、hirasaki H. Expert Opin Ther Targets 2008;12(4):415-423.5. Young, R. N. (2012) Discovery and Development of Montelukast (Singulair), in Case Studies in Modern Drug Discovery and Development (eds X. Huang and R. G. Aslanian), John Wiley 399(6738):789-793.,5-LO = 5-脂氧合酶，FLAP = 5-脂氧合酶激活蛋白,LTC4、LTD4和LTE
5、4均含氨基酸半胱氨酰，因此称为半胱氨酰白三烯,Leuko：由白细胞合成Tri-enes：3个共轭双键 (烯烃),LTA4,COOH,花生四烯酸,Cysteinyl：含氨基酸半胱氨酰,4. Shirasaki H. Expert Opin Ther Targets 2008;12(4):415-423.12. Montuschi P, et al. Drug Discov Today 2007;12(9-10):404-412.,OOH,COOH,5-HPETE,LTB4,LTC4,LTD4,LTE4,LTC4、LTD4、LTE4,13. 陈强等.实用儿科临床杂志 2008,23(16):128
6、4-1286.14. Peters-Golden M, Henderson WR Jr. N Engl J Med 2007;357(18):1841-1854.15. Peters-Golden M. Curr Allergy Asthma Rep 2008;8(4):367-373.,半胱氨酰白三烯13,LTC4,LTD4,LTE4,-谷氨酰转肽酶,半胱氨酰甘氨酸二肽酶,(可在尿液中测量其水平),多种炎症细胞合成白三烯,14. Peters-Golden M, Henderson WR Jr. N Engl J Med 2007;357(18):1841-1854.,白三烯是哮喘的关键炎症
7、介质,白三烯是强效的促炎因子,LTC4 LTD4 LTE4,15. Peters-Golden M. Curr Allergy Asthma Rep 2008;8(4):367-373.,CysLT受体,支气管收缩、粘液分泌,炎症反应,Th2免疫反应,气道重塑/组织纤维化,白三烯引起支气管痉挛以及粘液分泌增加,13. 陈强等.实用儿科临床杂志 2008,23(16):1284-1286.16. Hay DWP, et al. Trends Pharmacol Sci 1995;16:304-309.,减少粘液运输 ,气道上皮细胞,增加粘液分泌,阳离子蛋白(上皮细胞损伤),增加速激肽释放,感觉神
8、经C纤维,平滑肌,支气管收缩和增殖,血管,水肿,白三烯,嗜酸性粒细胞聚集,炎症细胞(如肥大细胞，嗜酸性粒细胞),作用于呼吸道黏膜上皮，使粘液分泌增加，破坏纤毛削弱其活动，使粘液的转运减慢，加上坏死脱落的上皮细胞，形成活栓，部分或完全堵塞管腔，导致肺气肿、肺不张、呼吸道阻力增加和通气、灌注血流比例失调13,作用于血管，使血浆成分外渗而引起黏膜水肿13,作用于支气管平滑肌，引起支气管痉挛13,白三烯的支气管收缩效应比组胺强1000倍*,17. Dahln SE, et al. Proc Natl Acad Sci U S A 1983;80(6):1712-1716.,LTC4,LTD4,LTE4
9、,组胺,一项基础研究显示17：,*以摩尔为单位。研究设计：一项基础研究，研究人员从实验室或供应商获得白三烯等炎症介质，从2名因支气管癌而接受手术的哮喘患者中获得肺组织（湿重约200g），这2名哮喘患者过敏性哮喘至少10年内，并对白桦花粉过敏。研究旨在确定哮喘患者的肺部是否可以产生白三烯，并确定半胱氨酰白三烯（LTC4、LTD4、LTE4）对过敏原诱导的支气管收缩的作用。,白三烯是强效的促炎因子,LTC4 LTD4 LTE4,15. Peters-Golden M. Curr Allergy Asthma Rep 2008;8(4):367-373.,CysLT受体,支气管收缩、粘液分泌,炎症反
10、应,Th2免疫反应,气道重塑/组织纤维化,CysLT1受体在多种炎症细胞中表达,中性粒细胞,单核细胞,巨噬细胞,嗜碱性粒细胞,多能造血干细胞,T细胞,嗜酸性粒细胞,M-CSF、GM-CSF、IL-3,LTC4、LTD4、LTE4,肥大细胞,LTC4,LTD4,LTE4,M-CSF,GM-CSF,IL-5,IL-3,GM-CSF,LTC4,LTD4,LTE4,14. Peters-Golden M, Henderson WR Jr. N Engl J Med 2007;357(18):1841-1854.18. Figueroa DJ, et al. Am J Respir Crit Care
11、Med 2001;163(1):226-233.,白三烯增加嗜酸性粒细胞的移行、黏附、存活和活化,组织,血液,半胱氨酰白三烯可激发嗜酸性粒细胞的多种功能,19. Rothenberg ME. N Engl J Med 1998;338(22):1592-1600.,Ref 8, P 1594, Fig 1,白三烯是强效的促炎因子,LTC4 LTD4 LTE4,15. Peters-Golden M. Curr Allergy Asthma Rep 2008;8(4):367-373.,CysLT受体,支气管收缩、粘液分泌,炎症反应,Th2免疫反应,气道重塑/组织纤维化,白三烯与Th2应答相互作
12、用 - 放大炎症反应,Th2细胞释放的白介素(IL)-13上调LTD4的合成与CysLT1受体表达LTD4上调IL-13的合成及其受体的表达，并通过CysLT1受体信号传导，影响免疫反应的启动,14. Peters-Golden M, Henderson WR Jr. N Engl J Med 2007;357(18):1841-1854.15. Peters-Golden M. Curr Allergy Asthma Rep 2008;8(4):367-373.,白三烯是强效的促炎因子,LTC4 LTD4 LTE4,15. Peters-Golden M. Curr Allergy Asth
13、ma Rep 2008;8(4):367-373.,CysLT受体,支气管收缩、粘液分泌,炎症反应,Th2免疫反应,气道重塑/组织纤维化,白三烯对气道重塑的影响,在LTD4、LTE4作用下，气道上皮细胞表达粘蛋白、层粘连蛋白2亚基的水平上调，引起气道收缩，减少气道顺应性，引起气道重塑，加重哮喘病理改变20,21一项体外试验显示21,a：,20. 韦欢, 欧维琳. 医药前沿 2012,2(17):341-343.21. Altraja S, et al. Respir Res. 2008;9:44.,研究设计：a. 一项体外试验，旨在探讨半胱氨酰白三烯对气道上皮细胞中粘蛋白（Tn）、层粘连蛋白（
14、Ln）2亚基合成的影响，并阐明白三烯受体对这种效应的作用。研究人员使用LTD4和LTE4刺激BEAS-2B人气道上皮细胞，并使用免疫细胞化学、免疫印迹法、流式细胞术和逆转录聚合酶链式反应（RT-PCR）评估。此外，研究人员使用孟鲁司特或BAY u9773阻断白三烯受体。,*,*,*,*,*,与对照组相比，*P0.01，*P0.001,白三烯在炎症反应中广泛的生物学作用,14. Peters-Golden M, Henderson WR Jr. N Engl J Med 2007;357(18):1841-1854.,白三烯是哮喘气道炎症的重要介质，参与哮喘发生发展的全过程20,收缩气道平滑肌、
15、增加血管通透性、促进粘液分泌13促进炎性细胞的募集，引起炎症反应13；与其他炎症介质相互作用，导致炎症的持续存在和继续发展22影响免疫反应15引起气道重塑，加重哮喘病理改变20,13. 陈强等.实用儿科临床杂志 2008,23(16):1284-1286.15. Peters-Golden M. Curr Allergy Asthma Rep 2008;8(4):367-373.20. 韦欢, 欧维琳. 医药前沿 2012,2(17):341-343.22. Peters-Golden M, Sampson AP. J Allergy Clin Immunol 2003;111(1 Suppl
16、):S37-S42.,白三烯是哮喘的关键炎症介质,激素是否能够有效抑制白三烯的形成？,胞膜磷脂,磷脂酶A2,花生四烯酸,环氧化酶,前列腺素,LTA4,LTC4合成酶,PGE2PGD2PGF2PGI2,LTA4 水解酶,5-LO FLAP,3. Spector SL. Ann Allergy Asthma Immunol 1995;75(6 Pt 1):463-470, 473; quiz 473-474.,糖皮质激素,?,血栓素,血栓合成酶,LTB4,LTC4,LTD4,LTE4,*,*LTC4被特异的跨膜转移蛋白移到细胞外，再被-谷氨酰转肽酶和半胱氨酰甘氨酸二肽酶分别代谢为LTD4和LTE4
17、。5-LO = 5-脂氧合酶，FLAP = 5-脂氧合酶激活蛋白，PG=前列腺素，LT=白三烯,口服激素治疗难以有效抑制哮喘患者气道中的白三烯,0,LTC4,10,20,30,40,50,60,70,80,(n=14),LTE4,治疗前,支气管肺泡灌洗液中含量 (pg/ml),23. Dworski R, et al. Am J Respir Crit Care Med 1994;149:953-959.,一项纳入14名过敏性哮喘患者的研究显示23：,研究设计：一项研究共纳入14名过敏性哮喘患者，患者在入组前2个月内未接受类固醇或色甘酸钠治疗，仅在需要时使用受体激动剂。患者接受过敏原干预至少2
18、周后，接受口服强的松9天减量治疗（60mg治疗3天，40mg治疗3天，20mg治疗3天）或口服强的松60mg/天的7天治疗，在基线和激素治疗后，搜集1个肺的支气管肺泡灌洗液，过敏原支气管镜灌注5分钟后，搜集另一个肺的支气管肺泡灌洗液，比较基线以及接受治疗后过敏原支气管肺泡灌洗液中白三烯的含量。研究旨在评估激素对花生四烯酸通路的影响。,强的松治疗后,治疗前,强的松治疗后,强的松的剂量为20-60mg/日,口服激素治疗难以有效抑制哮喘患者尿白三烯,过敏原灌注前,过敏原灌注后,对照组强的松(20-60mg/日)组,*与过敏原灌注前相比，P0.05,23. Dworski R, et al. Am J
19、 Respir Crit Care Med 1994;149:953-959.,尿LTE4 (ng/mg肌酐),0.30,0.25,0.20,0.15,0.10,0.05,0,(n=9),一项纳入14名过敏性哮喘患者的研究显示23：,ICS治疗难以有效抑制哮喘患者的尿白三烯水平,18.7,P=NS,一项纳入11名过敏性哮喘患者的研究显示24：,24. O Shaughnessy KM, et al. Am Rev Respir Dis 1993;147:1472-1476.,ICS = 吸入性糖皮质激素研究设计：一项随机、双盲、交叉研究，共纳入11名轻度过敏性哮喘患者，研究由2个为期14天的治
20、疗期组成，2个治疗期期间有为期21天的洗脱期。在每个治疗期中，患者随机接受每日2次，每次2喷ICS或安慰剂治疗14天，在服用完最后一剂药物后1小时，进行支气管过敏原激发。4小时后收集尿液以测定LTE4含量，第1次过敏原激发后6小时进行第2次激发。研究主要评估吸入性糖皮质激素对变应原诱发的支气管狭窄、气道高反应性和尿LTE4的影响。,氟替卡松1000g/日,安慰剂,尿LTE4 (ng/mg肌酐),20,16,12,8,4,0,(n=11),18.4,0,10,20,30,40,50,60,70,80,呼出气冷凝液中白三烯含量 (pg/ml),ICS治疗难以有效抑制哮喘儿童的白三烯水平,不使用IC
21、S(n=11),不使用ICS(n=11),低剂量ICS(n=13),高剂量ICS(n=13),正常,哮喘,轻度间歇,轻度持续,中重度持续,P0.05,P0.4mg/日或丙酸氟替卡松0.2mg/日。研究设计：一项临床试验，旨在探讨通过哮喘患儿的呼出气冷凝液检测白三烯的可能性和激素对白三烯的作用。研究共纳入48名7-14岁的儿童，包括11名健康儿童、11名轻度间歇性哮喘患儿、13名轻度持续性哮喘患儿和13名中至重度持续性哮喘患儿。轻度间歇性哮喘患儿的症状少于每周1次，仅在需要时使用2受体激动剂；轻度持续性哮喘患儿接受ICS（布地奈德0.2-0.4mg/日或丙酸氟替卡松0.1-0.2mg/日）治疗；
22、中至重度持续性哮喘患儿接受高剂量ICS（布地奈德0.4mg/日或丙酸氟替卡松0.2mg/日），部分患者的激素剂量布地奈德1mg/日或丙酸氟替卡松0.5mg/日。患者没有接受白三烯受体拮抗剂治疗。测量参数包括肺功能、呼出气中NO水平、呼出气冷凝液中白三烯水平。,一项纳入11名过敏性哮喘患者的研究显示25：,尽管使用激素，嗜酸性粒细胞水平仍然较高,26. Louis R, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161(1):9-16.,嗜酸性粒细胞 (103/g),对照组 低剂量ICS 高剂量ICS OCS OCS ICS (n=10) (n=15) (n=
23、10) (n=7) 轻至中度哮喘 重度哮喘,20,000,10,000,1,000,100,10,1,P0.01,P0.01,P0.001,P0.001,ICS = 吸入性糖皮质激素；OCS = 口服糖皮质激素研究设计：一项研究共纳入74名哮喘患者和22名健康非特应性受试者，其中2名间歇性哮喘患者、25名轻至中度哮喘患者和15名重度哮喘患者接受常规剂量ICS（2003000g/日）治疗，4名中度和7名重度哮喘患者接受口服强的松（4-45mg/日）治疗，13名轻至中度和14名重度哮喘患者接受常规LABA治疗。研究旨在确立气道炎症与哮喘疾病活动度之间的关系。,一项纳入74名哮喘患者和22名健康非特
24、应性受试者的研究显示26：,主要内容,白三烯是哮喘的关键炎症介质白三烯的生物合成白三烯是强效的促炎因子激素难以有效抑制白三烯的作用孟鲁司特用于儿童哮喘疗效的临床研究哮喘控制剂长期应用的耐受性考虑激素对儿童生长速率的影响孟鲁司特不影响儿童生长速率激素抵抗的机制国内外指南中白三烯受体拮抗剂的推荐地位,LTRA为轻度持续性哮喘一线控制剂,中国儿童支气管哮喘诊断与防治指南(2008)指出27： 白三烯调节剂能抑制气道平滑肌中的白三烯活性，并预防和抑制白三烯导致的血管通透性增加、气道嗜酸性粒细胞浸润和支气管痉挛LTRA可单独应用于轻度持续哮喘的治疗，尤其适用于无法应用或不愿使用ICS、或伴过敏性鼻炎的患
25、儿,LTRA = 白三烯受体拮抗剂,27. 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志 2008,46(10):745-753.,孟鲁司特单药治疗显著减少2-5岁间歇性哮喘患儿的发作频率,PREVIA研究,孟鲁司特组(n=265),安慰剂组(n=257),P0.001,32%,一项纳入549名间歇性哮喘患者的研究显示28：,28. Bisgaard H, et al. Am J Respir Crit Care Med 2005;171(4):315-322.,研究设计：PREVIA研究是一项多中心、随机、双盲的平行分组研究，共纳入549名2-5岁间歇性哮喘患儿，随机接受孟鲁司特4mg qd
26、（n=278）或安慰剂（n=271）治疗12个月，治疗期间不允许使用其他预防性治疗。主要研究终点为哮喘急性发作次数（定义为任意连续3天出现日间症状和每天至少使用2次受体激动剂治疗，或至少1天的口服/吸入糖皮质激素急救或因哮喘而住院）。次要研究终点包括口服和吸入糖皮质激素的疗程，哮喘持续发作时间，无哮喘天数比例，哮喘恶化严重程度，血嗜酸性粒细胞计数，哮喘发作患者比例，第一次哮喘发作时间和哮喘相关药物使用。,孟鲁司特单药治疗显著减少2-5岁间歇性哮喘患儿因急性发作使用ICS达39.8%,P0.024,P0.027,P0.368,一项纳入549名间歇性哮喘患者的研究显示28：,PREVIA研究,28
27、. Bisgaard H, et al. Am J Respir Crit Care Med 2005;171(4):315-322.29. Online data supplement (Bisgaard H, et al. Am J Respir Crit Care Med 2005;171(4):315-322.),没有哮喘的一天定义为没有日间和夜间症状，不使用受体激动剂、口服糖皮质激素或吸入性糖皮质激素，不利用哮喘相关医疗资源的一天。29哮喘急性发作时允许使用糖皮质激素，一个疗程定义为3天口服糖皮质激素或3-14天吸入性糖皮质激素治疗。29,孟鲁司特单药治疗显著减少2-5岁间歇性哮喘患
28、儿哮喘急性发作,一项纳入549名间歇性哮喘患者的研究显示28：,PREVIA研究,28. Bisgaard H, et al. Am J Respir Crit Care Med 2005;171(4):315-322.,调整季节的影响后，与安慰剂相比，孟鲁司特显著减少哮喘发作(P0.017)孟鲁司特治疗和季节的相互作用无显著性，提示治疗作用全年一致,月份 (按北半球标准),孟鲁司特单药治疗12周显著改善5-14岁轻度持续性哮喘患儿症状,*与基线相比，P0.05与安慰剂组相比，P0.05,*与基线相比，P0.05与安慰剂组相比，P0.05,30. 董文芳等. 中国循征儿科杂志 2011,6(4
29、):245-249.,日间症状评分包括咳嗽、喘息、呼吸困难和活动受限，各个症状从轻至重分为05分6个等级。夜间症状评分包括咳嗽、夜间觉醒次数，症状从轻至重分为04分5个等级。研究设计：一项随机、双盲、安慰剂对照研究，共纳入131名5-14岁轻度持续哮喘患儿，研究旨在评估孟鲁司特单药治疗5-14岁轻度持续哮喘患儿的疗效和安全性。2周安慰剂洗脱期后，患者随机接受安慰剂（n=42）或孟鲁司特5mg（n=89）治疗12周。记录患儿日间及夜间哮喘症状评分，PEF值，每周短效2受体激动剂的使用频率，因哮喘急性加重而需计划外急诊或住院的次数以及不良反应。,一项纳入131名轻度持续性哮喘患者的研究显示30：,
30、孟鲁司特单药治疗12周显著改善5-14岁轻度持续性哮喘患儿的肺功能,*与基线相比，P0.05与安慰剂组相比，P0.05,30. 董文芳等. 中国循征儿科杂志 2011,6(4):245-249.,PEF = 最大呼气峰流速,一项纳入131名轻度持续性哮喘患者的研究显示30：,孟鲁司特单药治疗12周显著改善5-14岁轻度持续性哮喘患儿的肺功能,P0.05,P0.05,30. 董文芳等. 中国循征儿科杂志 2011,6(4):245-249.,FEV1 = 第一妙用力呼气量，FEF 25%75% = 呼气峰流速占用力肺活量的25%75%,一项纳入131名轻度持续性哮喘患者的研究显示30：,孟鲁司特
31、单药治疗12周，显著减少5-14岁轻度持续性哮喘患儿SABA的使用次数,*与基线相比，P0.05与安慰剂组相比，P0.05,30. 董文芳等. 中国循征儿科杂志 2011,6(4):245-249.,一项纳入131名轻度持续性哮喘患者的研究显示30：,SABA = 短效2受体激动剂,孟鲁司特单药治疗轻度持续性哮喘，哮喘无急救天数不亚于氟替卡松,孟鲁司特5mg/日 (n=482),氟替卡松200g/日(n=484),31. Garcia Garcia ML, et al. Pediatrics 2005;116(2):360-369.,研究设计：MOSAIC研究是一项多中心、随机、双盲、非劣性研
32、究，共纳入994名6-14岁轻度持续性哮喘患儿，随机接受孟鲁司特5mg qd（n=495）或吸入氟替卡松100g bid（n=499）治疗12个月。主要研究终点为治疗期间哮喘无急救天的比例。,MOSAIC研究,一项纳入994名轻度持续性哮喘患者的研究显示31：,P=NS,主要内容,白三烯是哮喘的关键炎症介质白三烯的生物合成白三烯是强效的促炎因子激素难以有效抑制白三烯的作用孟鲁司特用于儿童哮喘疗效的临床研究哮喘控制剂长期应用的耐受性考虑激素对儿童生长速率的影响孟鲁司特不影响儿童生长速率激素抵抗的机制国内外指南中白三烯受体拮抗剂的推荐地位,糖皮质激素可直接抑制生长板和结缔组织胶原合成，从而影响哮喘
33、患儿生长速率,32. Pedersen S. Am J Respir Crit Care Med 2001;164(4):521-535.33. Allen DB. Acta Paediatr 1998;87(2):123-129.,肝脏,生长板,外源性糖皮质激素,结缔组织 (胶原合成),肾上腺 (性激素分泌),中断,IGF-1循环,自分泌IGF-1,+,+,+,+,-,-,+,+,-,-,-,(GH受体的表达与结合),(IGF-1活性),“+”代表刺激作用“-”代表抑制作用,下丘脑,脉动性GH分泌,垂体,糖皮质激素可直接作用于骨细胞，增加骨细胞凋亡，从而增加骨坏死、骨折风险,34. Wein
34、stein RS. Glucocorticoid-induced bone disease. N Engl J Med 2011;365(1):62-70.,糖皮质激素(过量),破骨细胞,破骨细胞形成降低早期一过性增加：破骨细胞存活率松质骨破骨细胞骨重吸收作用,成骨细胞形成降低细胞凋亡率增加早期持续性降低：松质骨成骨细胞合成能力骨形成,成骨细胞,骨细胞,凋亡率增加,小管循环降低,骨质降低,骨折,股骨头坏死,棕色的细胞表示凋亡的成骨细胞和破骨细胞。骨细胞凋亡破坏了骨陷窝小管的网络结构。,激素可抑制成骨细胞和破骨细胞的形成,*即地塞米松浓度为0。研究设计：一项体外试验，在成骨细胞和破骨细胞中，探讨
35、糖皮质激素刺激cAMP释放的机制。研究人员从肽鼠（20天）的颅骨中获得骨细胞，使用胶原酶顺序消化法分别获得成骨细胞和破骨细胞，然后进行细胞培养以及一系列分析。,35. Chen TL, Feldman D. J Clin Invest 1979;63(4):750-758.,一项体外试验显示35：,低剂量的糖皮质激素也可能减慢生长速率,36. Crowley S, et al. J Pediatr 1995;126(2):297-303.,研究设计：一项纵向研究，旨在探讨哮喘和吸入性糖皮质激素治疗对青春期前儿童的生长、线性生长速率、生长激素轴的影响。研究共纳入56名4.4-11.7岁的哮喘患儿
36、，分别进入以下四组：非激素治疗组（n=13）、布地奈德组（平均剂量762g/m2/日，n=19）、倍氯米松组（平均剂量560g/m2/日，n=20）和强的松组（n=4），观察时间为12个月。研究人员每3个月测量一次患儿的身高、体重、皮褶厚度和肺功能，半年测量一次24小时血浆生长激素浓度和胰岛素样生长因子1水平，于研究开始和结束时测量骨龄。,一项纳入56名哮喘患者的研究显示36：,非激素组(n=13),布地奈德组(n=19),倍氯米松组(n=20),强的松组(n=4),-4,-3,-2,-1,0,1,2,3,生长速率标准差评分 (SDS),0.03,-0.20,-1.04,-1.58,-0.8S
37、DS生长迟缓的评估标准,出现生长迟缓的患儿布地奈德剂量：1555g/m2/日 (n=1)985g/m2/日 (n=1)630g/m2/日 (n=1)565g/m2/日 (n=1),出现生长迟缓的患儿倍氯米松剂量：1000g/m2/日 (n=1)655g/m2/日 (n=7)355g/m2/日 (n=1)310g/m2/日 (n=1),孟鲁司特不影响儿童生长速率,P=NS , P0.001,一项纳入360名轻度持续性哮喘患者的研究显示37：,研究设计：一项两个阶段、包括16周单盲、安慰剂导入期和56周双盲治疗期的研究，共纳入360名6-9岁轻度持续性哮喘儿童，随机接受孟鲁司特5 mg每日一次、吸
38、入倍氯米松200 g每日2次或安慰剂治疗。研究的主要终点是线性生长率。,37. Becker AB, et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2006;96:800-807.,糖皮质激素抵抗的机制,多种不同的分子机制导致了糖皮质激素抗炎作用的减弱这些分子机制包括：家族性激素耐药糖皮质激素受体的磷酸化使核转录降低：如IL-2+IL-4、IL-13或巨噬细胞移行抑制因子(MIF)引起p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)激活，炎性细胞因子引起c-jun氨基末端激酶(JNK)激活，微生物超抗原引起细胞外信号调节激酶(ERK)激活糖皮质激素受体的亚硝基化(NO含量增加)、泛素
39、化，从而降解糖皮质激素受体糖皮质激素受体表达的增加，这种受体与糖皮质激素结合，可能抑制糖皮质激素的抗炎作用致炎转录因子的增加，包括激活蛋白-1、JNK等组蛋白乙酰化存在缺陷：氧化应激作用、磷酸肌醇-3激酶激活增加P糖蛋白增加：增加激素外排,38. Barnes PJ. J Steroid Biochem Mol Biol 2010;120(2-3):76-85.,主要内容,白三烯是哮喘的关键炎症介质白三烯的生物合成白三烯是强效的促炎因子激素难以有效抑制白三烯的作用孟鲁司特用于儿童哮喘疗效的临床研究哮喘控制剂长期应用的耐受性考虑激素对儿童生长速率的影响孟鲁司特不影响儿童生长速率激素抵抗的机制国内
40、外指南中白三烯受体拮抗剂的推荐地位,中国儿童支气管哮喘防治指南 (2008)对LTRA的介绍27,新的非激素类抗炎药，能抑制气道平滑肌中的白三烯活性，并预防和抑制白三烯导致的血管通透性增加，气道嗜酸性粒细胞浸润和支气管痉挛LTRA可单独应用于轻度持续哮喘的治疗，尤其适用于无法应用或不愿使用ICS、或伴过敏性鼻炎的患儿有证据表明LTRA可减少2-5岁间歇性哮喘患儿的病毒诱发性喘息发作LTRA可部分预防运动诱发性支气管痉挛与ICS联合治疗中重度持续性哮喘患儿，可减少糖皮质激素的剂量，并提高ICS的疗效,27. 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志 2008,46(10):745-753.,
41、EAACI/AAAAI - PRACTALL儿科共识报告(2008)指出39：LTRA为轻度持续性哮喘一线控制剂,*若患者合并鼻炎，LTRA治疗可能特别有效*检查患者的依从性，避免过敏原，重新评估诊断结果*检查患者的依从性，考虑向专家咨询,对2岁以上的哮喘患儿预防性治疗的方案,39. Bacharier LB, et al. Allergy 2008;63(1):534.,EAACI/AAAAI-PRACTALL儿科共识报告(2008)对LTRA的推荐39,持续性哮喘的一线控制剂有证据支持LTRA用于儿童轻度哮喘的初始治疗，年龄10岁以下和高尿白三烯水平均提示治疗反应较好适用于不能或不愿使用I
42、CS的儿童，如果患者合并鼻炎，尤其有益与ICS作用机制不同，具有互补作用，因此联合治疗同样有效建议病毒诱发性喘息的低龄儿童使用6个月龄*患儿使用也有获益,39. Bacharier LB, et al. Allergy 2008;63(1):534.,*顺尔宁 (孟鲁司特钠)中国说明书适应症：最小可用于1岁哮喘患儿。,ICON儿科哮喘国际共识(2012)中LTRA的治疗地位,1. Papadopoulos NG, et al. Allergy. 2012;67(8):976-997.,ICON儿科哮喘国际共识(2012)对LTRA的推荐,有效改善各年龄段哮喘患者的症状和肺功能，并可预防哮喘发作
43、孟鲁司特在全球应用最为广泛在运动诱发哮喘中孟鲁司特尤其有效，可能优于其他治疗孟鲁司特不良反应少,1. Papadopoulos NG, et al. Allergy. 2012;67(8):976-997.,总结,白三烯是哮喘的关键炎症介质，而激素治疗难以有效抑制白三烯的作用国内外指南一致推荐，白三烯受体拮抗剂为儿童轻度持续性哮喘一线控制剂显著改善哮喘日夜间症状，无急救天数不亚于氟替卡松孟鲁司特具有良好耐受性，不影响儿童的生长速率,aIMS Health, MIDAS Prescribing Insights, MAT December 2011, IMS Health Incorporate
44、d. All rights reserved.b3rd party analysis of IMS data including ages 6 months to 18 years. IMS Midas Sales, IMS National Disease and Therapeutic Index (NDTI) and Thomson Reuters MedStat, IMS data accessed June 2011. All rights reserved.,顺尔宁 (孟鲁司特钠)简明处方资料,通用名称 孟鲁司特钠颗粒；孟鲁司特钠咀嚼片适应症 适用于1岁至14岁儿童哮喘的预防和长期
45、治疗，包括预防白天和夜间的哮喘症状，治疗对阿司匹林敏感的哮喘患者以及预防运动诱发的支气管收缩。本品适用于减轻过敏性鼻炎引起的症状(2岁至14岁儿童的季节性过敏性鼻炎和常年性过敏性鼻炎)。规格颗粒剂：0.5g:4mg (以孟鲁司特计)。咀嚼片剂：5mg，4mg (以孟鲁司特计)。用法用量 颗粒剂：1岁至2岁儿童哮喘患者以及2岁至5岁儿童哮喘和/或过敏性鼻炎患者，每日一次，每次一袋。咀嚼片：2至5岁哮喘和/或过敏性鼻炎儿童患者，每日一次，每次一片(4mg)；6至14岁哮喘和/或过敏性鼻炎儿童患者，每日一次，每次一片(5mg)。不良反应 本品一般耐受性良好，不良反应轻微，通常不需要终止治疗。本品总的
46、不良反应发生率与安慰剂相似。禁忌 对本品中的任何成份过敏者禁用。,注意事项口服本品治疗急性哮喘发作的疗效尚未确定。因此，不应用于治疗急性哮喘发作。虽然在医师的指导下可逐渐减少合并使用的吸入糖皮质激素剂量，但不应用本品突然替代吸入或口服糖皮质激素。孕妇及哺乳期妇女用药无妊娠妇女研究资料，除非明确需要服药，孕妇应避免服用本品。尚不明确本品是否能从乳汁分泌。由于许多药物均可从乳汁分泌，哺乳期妇女应慎用本品。儿童用药已在6个月至14岁的儿童中进行了安全性和有效性研究。6个月以下儿童患者的安全性和有效性尚未研究。研究表明本品不会影响儿童的生长速率。老年用药不适用。药物相互作用本品可与其它一些常规用于哮喘预防和长期治疗及治疗过敏性鼻炎的药物合用。生产企业公司名称：Merck Sharp & Dohme Australia Pty Ltd批准文号0.5g:4mg (以孟鲁司特计) 进口药品注册证号 H20110596，H201105975mg 进口药品注册证号 H201203664mg 进口药品注册证号 H20120364,
