1、珠海健帆生物科技有限公司,维持性血液透析患者的 微炎症状态及其对策,,内容提要,维持性血液透析现状及并发症,1,了解微炎症状态,2,微炎症状态的临床对策,3,,美国终末期肾病替代治疗人数,,2001年,2002年,30700,33860,37534,51120,41350,45650,65074,118102,2005年,2003年,2004年,2006年,2007年,2008年,我国终末期肾病维持性血液透析治疗人数,,维持性血液透析常见并发症,营养不良,,维持性血液透析患者慢性炎症概况,不同国家维持性血液透析患者慢性炎症反应的发生率,,微炎症状态是指一种非微生物感染引起的、低强度、慢性进展性
2、非显性炎症状态，表现为全身循环中炎症标志蛋白及炎性细胞因子轻度持续增高，并因此导致患者各种并发症。,维持性血液透析患者微炎症状态概况,,微炎症状态与微生物感染引起的全身急性炎症是不同的疾病，微炎症状态是多种因素作用的结果，炎症反应轻微而持久，抗生素治疗效果差。,维持性血液透析患者微炎症状态概况,微炎症状态微生物感染,,微炎症状态发生的原因,慢性肾功能衰竭,血液透析相关因素,微炎症状态,其他因素,,微炎症状态发生原因之慢性肾衰竭,各种原发及继发肾脏疾病均存在机体免疫功能异常，始终都伴随着炎性因子的异常表达。体内代谢紊乱，而随着肾脏清除率的不断下降，导致代谢所产生的毒素及细胞因子排泄障碍，各种毒素
3、水平逐步升高，均可以促进炎症的发生发展。,CRF,,微炎症状态发生原因之血液透析相关因素,透析膜的生物不相容性：透析膜的生物不相容性指血液与透析膜接触后引起补体、白细胞、单核细胞的变化，以及细胞因子、血管活性物质的释放，凝血功能、2微球蛋白以及其他方面的改变，导致出现相应的临床症状。透析液的污染：若透析液被细菌污染，虽然透析膜为半透膜，细菌不能直接通过，但细菌的代谢产物可逆向滤过及扩散至血液侧，释放的致热原刺激单核细胞产生大量炎症因子。血管通路的存在及使用：血管通路尤其是静脉留置导管的感染是一个不容忽视的问题，如中心静脉留置导管、动静脉瘘处的隐匿感染及反复穿刺可导致炎症细胞的激活产生大量的细胞
4、因子，从而参与微炎症状态的维持。,,微炎症状态发生原因之其他因素,细菌与病毒的持续感染容量负荷过多与充血性心力衰竭。氧化应激脂质代谢异常铁负荷过度基因水平的调节,,微炎症状态对预后的影响,微炎症状态本身并没有明显的症状，但它是肾衰竭多种严重并发症的主要原因，引起和加重动脉硬化，导致肾衰竭患者心脑血管事件发生率增加，导致营养不良，引起营养不良-炎症-动脉粥样硬化（MIA） 综合征，使生活质量降低和病死率增加。,,微炎症状态和营养不良 炎症因子直接抑制胃肠系统的消化与吸收，间接通过厌 食中枢引起患者食欲下降，造成营养不良。 炎症反应引起机体主动活动减少。 炎性细胞因子加速蛋白，尤其是肌肉蛋白的分解
5、代谢。 升高的炎症因子可以促进瘦素分泌，介导食欲下降。,微炎症状态对预后的影响,,微炎症状态与尿毒症相关性贫血：炎症因子可抑制骨髓红细胞生成，减少内源性促红细胞生成素形成，导致对外源性红细胞生成素的抵抗，诱发肠道出血,并可导致铁代谢紊乱(肠道铁吸收减少、铁蛋白生成增加、转铁蛋白生成减少)。,微炎症状态对预后的影响,,微炎症状态与胰岛素抵抗：微炎症状态可能通过某种途径导致胰岛素受体或受体后缺陷而加重胰岛素抵抗。,微炎症状态对预后的影响,,微炎症状态与肾病进展：微炎症反应时，引起炎症性损伤，最终导致细胞外基质在肾脏沉积，肾脏纤维化形成，肾脏结构和功能受损，肾小管周围毛细血管堵塞、有效肾单位大量减少
6、、肾小球滤过率进一步降低，肾功能进行性恶化。,微炎症状态对预后的影响,,微炎症状态的观察指标,急性反应时相蛋白 C - 反应蛋白(CRP)血清淀粉样蛋白A(serum amyloid a protein, SAA)纤维蛋白原细胞因子的活化白细胞介素- 1 ( IL - 1) 白细胞介素- 6 ( IL - 1)肿瘤坏死因子- ( TNF - ),,CRP 是肝脏在炎症刺激时产生，参与局部或全身的炎症反应。可反映患者体内炎症的活动程度，是微炎症状态时的一项客观敏感的指标，也是机体存在细胞因子激活的标志。 微炎症状态时，机体CRP明显增高( 8 mg/ L)，但是不超过1015 mg/ L，这是判
7、断微炎症反应状态的标志。,微炎症状态的观察指标,,微炎症状态的对策,改善透析膜生物相容性改善透析用水和透析液质量药物治疗组合型人工肾,,微炎症状态的对策,改善透析膜生物相容性 通过膜的修饰、改变膜的通透性、透析器复用等方面提高透析器生物相容性。,,微炎症状态的对策,改善透析用水和透析液质量 采用超纯透析液进行透析，可以减少细胞因子释放，降低炎症反应。 目前尚没有关于ESRD 维持性血液透析慢性微炎症状态和长期并发症中，透析液微生物质量是否是一个原因的结论，也不知道透析液纯度和患者临床结果之间是否有量效关系。,,微炎症状态的对策,药物治疗 抗炎症治疗药物包括抗细胞因子（如抗体IL-1受体拮抗剂、
8、TNF受体等）、他汀类、RAS系统阻断剂等，正处于积极地实验探索阶段，有待进一步观察，目前尚未被推荐于临床应用。,,PiorryHeritier,尿毒症概念,1840年,200余种毒素,尿毒症症状,机体代谢紊乱,细胞与组织器官结构损伤与功能失常,尿毒症毒素与血液透析并发症,,1. 尿毒症患者浓度水平明显高于正常人 2. 有明确的理化性质与分子结构3. 与特异的尿毒症症状明确相关 4. 可在动物模型再现尿毒症症状或组织细 胞损伤现象5. 清除该物质时可减轻或缓解尿毒症症状,尿毒症毒素的特征,,小分子水溶性溶质,与蛋白质结合的小分子化合物,中分子物质,蛋白质类,尿毒症毒素,尿毒症毒素,,与微炎症状
9、态相关的尿毒症毒素,TNF-,IL-1,IL-6,CRP,Hcy,AGEs,微炎症状态,,与营养不良相关的尿毒症毒素,同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy) 是一种含巯基的非必需氨基酸，是由甲硫氨酸脱氨基后形成的，本身是小分子物质，但在人体与蛋白质结合。Hcy可以促进炎症的发生发展，是心血管疾病一个独立的危险因素。,,与营养不良相关的尿毒症毒素,终末糖基化产物(advanced glycosylation end products，AGEs) 是体内多种蛋白质的氨基酸、脂质和脂蛋白经非酶促糖基化反应产生的终末产物。AGEs可以刺激细胞产生活性氧物质，激活单核细胞，引发炎症，而炎症又可
10、以使AGEs的产生增加。,,与营养不良相关的尿毒症毒素,C-反应蛋白(c-reacting protein, CRP)是经典的急性时相蛋白。由肝脏合成、分泌，其浓度在急性炎症的早期可急剧升高，慢性炎症时也明显升高,是判断炎症反应的敏感指标，同时CRP也是炎症反应作用于机体的重要环节。CRP是由5个结构 相同的未糖基化多肽亚单位连接而成，其 亚单位由187个氨基酸组成，电镜下呈环状 对称的五面体。,,与营养不良相关的尿毒症毒素,IL-1、IL-6、 TNF- 均是由免疫细胞和相关细胞产生的高活性、多功能小分子蛋白质，IL - 1 分子量17. 5kDa，IL - 6 分子量26kDa ，TNF-
11、 分子量为17kDa，单体多与相对分子量为2733kDa的可溶性受体结合，具有活性的TNF以三聚体形式存在。 在细胞分化发育、免疫调节、炎症反应、造血功能中发挥重要作用。,,与营养不良相关的尿毒症毒素,IL-1、IL-6、 TNF- 肾功能减低时毒素储留及氧化应激、液体超负荷、透析生物不相容等因素致使机体的免疫应答发生改变，刺激细胞合成与释放炎性细胞因子，呈现出促炎症状态；此外由于肾小球滤过率降低而清除减少导致全身微炎症状态。炎症因子可以抑制白蛋白的合成，抑制肌肉蛋白质的合成，增加骨骼肌的分解代谢。还可以通过抑制食欲和改变进食行为，促进营养不良的发生。,,Hcy分子量121Da，但大多与蛋白结
12、合。AGEs2000 6000Da，且多与蛋白结合。而CRP分子量105kDa， IL - 1 分子量17. 5kDa， IL - 6 分子量26kDa , TNF-分子量为17kDa。单纯血液透析对这些毒素清除效果较差，清除速率远小于其产生速率，透析后血浆中水平仍很高。,与营养不良相关的尿毒症毒素清除,,组合型人工肾,血液灌流(hemoperfution，HP)，又名血液吸附。是血液藉助体外循环，引入装有固定吸附剂的容器中，以吸附清除外源性和内源性的毒物，达到血液净化的一种治疗方法。2004年加拿大麦吉尔大学张明瑞教授在“世界血液灌流的现状和新技术”学术报告中提出了： 组合型人工肾(HD+H
13、P),,血液透析联合血液灌流，优势互补，全面清除终末期肾病的代谢产物、毒物、致病因子以及调节水、电解质平衡，从而达到内环境的平衡。,组合型人工肾,,不同血液净化方式对蛋白结合毒素的清除作用,透析灌流 弥散吸附 高 高 高,,组合型人工肾对微炎症状态相关毒素的清除,HP+HD,HD,Hcy,清除率,烟台市莱阳中心医院,,组合型人工肾对微炎症状态相关毒素的清除,HP+HD,HD,AGEs,清除率,烟台市莱阳中心医院,,组合型人工肾对微炎症状态相关毒素的清除,HP+HD,HD,IL-6,清除率,山西医科大学第二临床医学院,,组合型人工肾对微炎症状态相关毒素的清除,HP+HD,HD,TNF- ,清除率
14、,山西医科大学第二临床医学院,,组合型人工肾对微炎症状态相关毒素的清除,HP+HD,HD,CRP,清除率,山西医科大学第二临床医学院,,组合型人工肾对微炎症状态相关毒素的清除,HP+HD,HD,CRP,清除率,南方医科大学附属南方医院,,组合型人工肾的治疗方案,治疗原则：预防为主 治疗为辅 中大分子毒素、蛋白结合毒素的致病作用是一个长期蓄积的结果，引起的并发症普遍在35年左右发生，故对尿毒症相关的中大分子毒素、蛋白结合毒素宜早期进行干预以延缓并发症的发生、改善预后。,,组合型人工肾的治疗方案,对终末期肾病患者进行常规HD的基础上，根据患者的病情选择以下治疗方案的其中一种进行HDHP。常规治疗方
15、案 （预防）维持治疗方案,,组合型人工肾的治疗方案,常规治疗方案 使用的第一个月每周治疗一次,持续一个月后每两个星期治疗一次，待病情得到完全控制后可改为维持治疗方案。适应症 透析年数较长,出现并发症(如营养不良、皮肤瘙 痒、周围神经病变等)的患者。,,组合型人工肾的治疗方案,（预防）维持治疗方案 每两到四个星期治疗一次 。适应症透析年数比较短,未出现并发症或并发症比较轻微。预防中大分子毒素、蛋白结合类毒素蓄积的治疗。经冲击治疗、常规治疗后病情已稳定的维持性治疗。 。,,组合型人工肾的治疗方案,组合型人工肾已经成为清除尿毒症毒素的首选。应用HA130型树脂吸附血液灌流器能够更加有效清除 尿毒症毒素，减少患者的近期和远期并发症，改善生存质量、提高长期存活率是治疗终末期肾病(ESRD)的必由之路。 。,Thank You !,
