1、新证据下晚期结直肠癌整体治疗策略探讨,整体治疗策略的应用显著延长了mCRC患者的OS,Cunningham, et al. Lancet 1998; 2. Van Cutsem, et al. BJC 2004; 3. Rothenberg, et al. JCO 20034. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Cunningham, et al. NEJM 2004; 6. Van Cutsem, et al. NEJM 20097. Van Cutsem, et al. JCO 2007; 8. Van Cutsem, et al, JCO 2012; 9. Gr
2、othey, Van Cutsem, et al. Lancet 2012,整体治疗策略=充分运用+合理布局有效药物,瑞戈非尼,mCRC患者整体布局之一线治疗选择,ESMO指南明确提出一线治疗决策制定的驱动因素,毒性灵活性生活质量 / 患者偏好社会经济因素,年龄体力状态器官功能合并症,临床表现 / 肿瘤负荷 / 肿瘤部位RAS突变状态BRAF突变状态,患者特征不同患者给予不同治疗强度,三药治疗 靶向诱导 + 维持,单药治疗 靶向,治疗强度,患者特征,肿瘤特征不同RAS基因状态不同治疗选择,准确的RAS检测必须包括完整的KRAS及NRAS,RAS检测,不同分子分型指导不同靶向药物选择,RAS W
3、T47%,RAS MT46%,BRAF MT7%,贝伐珠单抗 /西妥昔单抗,31.2m,32m,（80405 OS相当）,贝伐珠单抗,高强度治疗,Sorich, et al. Ann Oncol 2014,CRC中的突变状态有预后作用: 野生型 RAS MT BRAF MT,Sinicrope. 2015.,以5-Fu为基础的辅助化疗的III期结直肠癌 (n = 737),0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,0,12,347311265236215197270233187163148140 28 22 18 15 13 13 33 27 26 23 19 19 5
4、9 5146 44 40 39,24,36,48,60,5-yr DFS 率(95% CI)P-值无BRAFV600E & KRAS, pMMR突变65.3%(65.3-70.6)REFKRAS, pMMR突变57.7%(60.3-73-9).0265BRAFV600E, pMMR突变49.2%(33.6-72.1).1770偶发 dMMR71.0%(56.4-89.1).2940家族性 dMMR70.9(60.1-83.6).1857,月，自诊断起,无事件生存, %,P-值 = .0142,无论进行何种靶向治疗，BRAF突变的mCRC患者的预后都较差,*仅BRAF WT; RAS 和 BRA
5、F WT. #所有治疗组的中位OS.1. Maughan. 2011; 2. Bokemeyer. 2012; 3. Douillard. 2013; 4. Peeters. 2014; 5. Price. 2011; 6. Cremolini. 2014; 7. Loupakis. 2015; 8. Stintzing. 2014; 9. Stintzing. 2015.,FOLFOXIRI + Bevacizumab的强化方案可以部分改善BRAF MT mCRC的不良预后,1. Cremolini. 2014; 2. Loupakis. 2015.,一线FOLFOXIRI + 贝伐珠单抗
6、vs FOLFIRI +贝伐珠单抗的III期临床研究FOLFOXIRI +贝伐珠单抗的获益与BRAF 或 RAS突变状态无关FOLFOXIRI +贝伐珠单抗可能为BRAF MT mCRC患者带来最长OS的机会,HR = 0.77 n = 508,HR = 0.78 n = 236,HR = 0.57n = 28,HR = 0.80 n = 508,HR = 0.88 n = 236,HR = 0.54n = 28,ESMO 和 NCCN对于BRAF MT患者的推荐,1. Van Cutsem. 2014; 2. NCCN Guidelines. 2015.,ESMO 认为1“BRAF突变患者不
7、能从单独的抗-EGFR抗体或者其联合细胞毒药物方案获益的证据正在不断累积” “患者可能从更强化的治疗方案中获益, 例如FOLFOXIRI/ bev能使这部分预后较差的人群获益增大”NCCN认为2“V600E BRAF 突变的患者的预后更差. 目前没有足够的数据来指导在BRAF V600E突变患者的一线治疗中在化疗方案的基础上联合抗-EGFR药物的治疗。有限的可用数据表明当一线治疗进展后抗-EGFR单克隆抗体在V600E突变的患者中仍没有抗肿瘤活性。”,右半结肠,左半结肠,肿瘤特征不同肿瘤部位生物学特征不同,回顾性分析包含6个荟萃分析，12个回顾性，62个观察研究和7个追加支持文章BRAF, v
8、-raf小鼠肉瘤病毒癌基因同源物B1; CIMP, cytosine-鸟苷(CpG岛甲基化表型; MSI,微卫星不稳定性; TNM,美国癌症肿瘤联合委员会，肿瘤-淋巴-转移阶段;,1. Lee GH, et al. Eur J Surg Oncol 2015;41:300308,右半40%,左半60%,(K)RAS WT右半结肠癌：贝伐珠单抗优于西妥昔单抗，OS获益显著,1,Heinemann V, et al. Presented at: ASCO. 2014 (abstr 3600).2,Venook AP, et al. 2016 ASCO Abstract 35043, Houts A
9、, et al. Poster. ASCO GI. 2016 (abstr 550),(K)RAS WT左半结肠癌：两种靶向药物较单纯化疗均有获益，西妥昔单抗有优势,无p值,P=0.01,(K)RAS WT 左半单纯化疗中位OS20个月左右 3,1,Heinemann V, et al. Presented at: ASCO. 2014 (abstr 3600).2,Venook AP, et al. 2016 ASCO Abstract 35043，Wang et al. Chinese Journal of Cancer (2015)34:24,药物的选择需考虑患者的肿瘤特征、患者特征、治
10、疗特征,FIRE3 1,CALGB 80405 2,80405研究显示在左半结肠中：KRAS WT左半结肠mCRC西妥昔单抗较贝伐珠单抗OS获益近5个月，而PFS获益有限（12.4mo vs 11.2mo）,右侧（R）定义为盲肠至结肠肝曲左侧（L）定义为结肠脾曲至直肠横位（T）定义为结肠肝曲至脾曲,是否与后续治疗、治疗顺序有关？,Venook AP, et al. 2016 ASCO Abstract 3504,2017版NCCN重大更新：左右半结肠癌之争，终入指南,治疗特征,方案毒性,灵活性,生活质量,患者偏好,社会经济因素,治疗特征,Published online 2016 Jan 14
11、.,转移性结直肠癌维持治疗中国专家共识,治疗特征维持治疗得到各大指南一致推荐,2015 ESMO Guideline,贝伐珠单抗维持治疗可进一步延长一线PFS,OS亚组分析,贝伐珠单抗维持治疗的优势人群CAIRO3,RAS/BRAF状态,CR/PR、同时性转移/原发灶切除患者的获益可能最大RAS(BRAF)野生型患者中，卡培他滨-贝伐珠单抗维持治疗较观察显著改善PFS2/OS,2016ASCO,贝伐珠单抗比西妥昔单抗有更好的耐受性,贝伐珠单抗与西妥昔单抗QoL及皮肤相关毒性比较,Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.,PAP优化大幅降低经济负担, 使
12、更多患者获益,安维汀PAP方案（ITT）：,*爱必妥一线PFS为11个月*安维汀维持治疗PFS月1213个月（CAIRO3、AIO0207）TML跨线PFS为5.7个月*安维汀月治疗费用3万，爱必妥7万（首剂高剂量）,自付4个月，12万至第2次疾病进展,PD1,PD2,（月）,4,爱必妥新PAP方案（RAS WT）：,自付4个月，29万至第1次疾病进展,月,（月）,1+3循环,9,2,2,1,3,1,3,5.7,1+3循环,mCRC患者的一线治疗决策需充分考虑三大特征,化疗 + 贝伐珠单抗,化疗 +靶向药物,再评估/每2-3个月评估肿瘤缓解情况,RAS WT,RAS MT,BRAF MT,疾病
13、控制,治疗特征,肿瘤特征,右半,左半,化疗 + 贝伐珠单抗,化疗 + 贝伐珠单抗,化疗 + 西妥昔单抗,Fit,Unfit,Unfit(但可能获益）,患者的临床分类,疾病进展,高强度治疗,继续治疗,暂停治疗,维持治疗,患者特征,一线治疗,综合三大特征，贝伐珠单抗一线治疗能为更多mCRC患者带来治疗获益,贝伐珠单抗耐受性更佳PAP项目大幅降低患者经济负担,RAS野生型人群中，贝伐珠单抗和西妥昔单抗疗效相当EGFR的使用需检测更多基因状态肿瘤部位是新的考量因素,贝伐珠单抗用于老年患者同样获益且安全性良好,患者特征,治疗特征,肿瘤特征,mCRC患者的二线治疗选择,抗血管生成治疗跨线/二线应用显示出一
14、致的OS获益,1.VanCutsem, et al. JCO 2012.2. Bennouna, et al. Lancet Oncol 20133. 2015 ASCO GI Abstract 512,SPIRITT研究：二线换用帕尼单抗不优于贝伐珠单抗跨线,主要终点： PFS次要终点：缓解率, 缓解持续时间, 至进展时间, 至缓解时间, 疾病控制率, 总生存,HR=1.01（0.68-1.50）,HR=1.06（0.75-1.49）,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32,0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44
15、48 52 56,Prodige 18：二线换用西妥昔单抗不优于贝伐珠单抗跨线,主要终点： 4个月PFS次要终点：ORR、中位PFS、OS、安全性、生活质量(EORTC QLQ-C30标准),2016ASCO,1:1,组织学或细胞学确认为结肠腺癌,*CT: FOLFIRI or mFOLFOX6, cross over,mCRC患者的三线治疗选择,BOND研究：西妥昔单抗联合化疗用于mCRC三线治疗,主要研究终点: ORR,Cunningham D, et al. N Engl J Med 2004;351:337345,Grothey etal，Lancet 2013; 381: 30312
16、,*患者接受的标准治疗包括FU、奥沙利铂、伊立替康、安维汀与西妥昔单抗或帕尼单(仅KRAS野生型),CORRECT研究：瑞戈非尼三线治疗所有标准治疗方案失败的mCRC,初始不可切除mCRC整体治疗策略选择,1L,2L,3L/4L,RAS MT,RAS WT,原发灶右半结肠,原发灶左半结肠,其他治疗,CT+贝伐珠单抗,CT+贝伐珠单抗,其他治疗,CT+贝伐珠单抗,CT+贝伐珠单抗,其他治疗,CT+贝伐珠单抗,CT+西妥昔单抗,CT+贝伐珠单抗,总 结,个体化治疗时代，一线治疗决策应充分考虑患者特征、肿瘤特征、以及治疗特征，来制定治疗方案贝伐珠单抗不受基因状态及肿瘤部位的影响，且一线维持并跨线的整体治疗策略能最大化mCRC患者的生存获益。通过现象看本质，肠癌分子分型下的精准治疗是必然趋势。,谢 谢,
