1、HBV相关性肝癌的抗病毒治疗,株洲市中心医院感染内科龙云铸,乙肝是一危害全球健康的问题,全世界有3.5亿慢性携带者超过20亿人感染过乙肝病毒全球60亿人中有3/4生活在乙肝流行区最高可达25%的人将死于乙肝或其相关并发症每年超过100万人死于HBV感染,是全球范围内第9位死因,世界其它地区,亚太地区75%,75%的长期慢性携带者来自亚太地区,乙肝感染的进程,由HBV携带状态进展转化为HCC的比率(台湾) 研究者 样本数 平均随访期(年) 粗年转化率(%) Beasley(1981) 3032 3.3 0.27 Beasley(1988) 3414 8.9 0.47,由CHB状态进展转化至HCC
2、的比率(台湾) 研究者 样本量 平均随访期(年) 粗年转化率(%)Beasley(1981) 390 3.3 0.62Beasley)1988) 407 8.9 0.77Liaw(1986) 432 2.2 0.83*Lo (1982) 52 3.8 1.0* 年龄 35岁的患者为2.8,由CHB状态进展转化至肝硬化的比率 研究者 样本量 平均随访期(年) 粗年转化率(%)Ikeda(1998) 662(日本) 4.1 2.4Kinoshita(1981) 20(日本) 4.5 3.3Lo (1982) 52(台湾) 3.8 4.0Liaw(1988) 509(台湾) 2.9 2.4,由肝硬化
3、进展转化至HCC的比率(台湾) 研究者 样本量 平均随访期(年) 粗年转化率(%)Beasley(1988) 40 8.9 2.2Liaw(1989) 76 2.9 2.8Chen(1994) 657 5.0 3.5Lo(1982) 24 3.8 4.4,关于cccDNA(共价闭合环状DNA-Covalently closed circular DNA) 是HBV DNA复制的模板; DHBV实验证明: 感染后cccDNA 先经920h早期 扩增期,再经约4d的持续扩增期，cccDNA增加 50100倍,即保持稳定; 人感染HBV后，cccDNA 在核内通过构象变化与 组蛋白组装成稳定的核蛋白
4、复合体亚群, 使半 衰期延长。推断为10100d。,cccDNA池与稳定 胞核内cccDNA像水池有进有出,并有双重来源 保障其稳定: 入侵感染的病毒直接进入胞核内; 新合成的 rcDNA(relaxed circular，松弛环状)从 胞浆移到胞核内。 cccDNA稳定的调节: 如使前S/S减少, 少量的包膜蛋白可促进rcDNA入 核转成cccDNA； 肝细胞生长周期对cccDNA的影响。 如 G1期HBV-DNA循环入核生成cccDNA，且病毒成熟 少，但随cccDNA的聚集,致病毒合成增多； S期 HBV-DNA 入核少,大部分成熟并释放,几个半 衰期后cccDNA下降，HBV-DNA也
5、减少；cccDNA的稳定是病毒持续感染,病情慢性化和病毒难以清除的原因。,我国HBV基因型主要为B和C型,A型：西欧、北欧、北美、中非 B型：东南亚、中国、日本 C型：中国、日本、韩国、朝鲜等远东地区 D型：地中海盆地、中东、印度 E型：非洲 F型：美洲原住居民、波利尼西亚 G型：美国、法国自发性HBeAg血清转换：B早于C肝病活动性和肝硬化、肝癌的易患性：C B对干扰素治疗应答：A优于D，B优于C,慢性HBV感染难治的原因 整合性感染，cccDNA难以清除 免疫低应答，尤见于幼年性感染 复制环节多，靶点难以选择 存在肝外感染 如胆管上皮细胞、肾系膜细胞、 胰岛细胞和淋巴细胞，病毒储藏库 基因
6、变异或准种性感染 耐药 不能坚持长期治疗,HBV在人体内动力学研究,健康肝细胞的半衰期是200余天。 乙型肝炎患者自体每日可清除外周血中大 量HBV。HBV的半衰期为1.2天(26.4h)；血 清中HBV DNA在1天以后，约有50%是新复制 的病毒。,肝细胞的慢性感染是由病毒cccDNA池维 持的。 cccDNA的半衰期3370天，必须 不断复制以产生子代DNA，部分子代DNA 再进细胞核，形成新的cccDNA。,HBV在人体内动力学研究,HBV感染时肝细胞的消长情况,感染肝细胞半衰期为10100天 肝细胞半衰期取决于肝脏的炎症活动性。当肝脏炎症明显时，感染肝细胞半衰期约为10天。当肝脏炎症
7、较轻时，感染肝细胞的半衰期约为100天。cccDNA与肝细胞“共存亡” 尤其是炎症静止时,感染肝细胞相对寿命较长,cccDNA很难清除。,中国HCC患者发病多与HBV感染相关且多存在肝硬化基础，因此其抗病毒治疗应综合患者ALT、HBV DNA、肝硬化代偿情况以及肾功能等因素决定治疗方案。合并HBV感染的HCC患者，外科手术切除或射频消融治疗可导致HBV复制活跃，加重肝功能损害，可视肝功能代偿情况来选择抗病毒治疗。,一项回顾性大样本队列研究分析了20032010年台湾地区100 938例HCC患者的临床预后，其中4569例HBV相关性HCC进行了根治术，对照组4051例未予NAs，518例术后予
8、以NAs治疗（不含ADV）。经随访观察，NAs组复发率为20.5%，对照组为43.6%（P 0.0001；NAs组总体病死率为10.6%，对照组为28.3%（P 0.001）,该研究观察NAs组6年HCC复发率为45.6%，对照组为54.6%（P 0.001）；6年总体病死率NAs组为29.0%，对照组为42.4%（P 0.001）；Cox回归分析提示NAs应用是降低HCC复发的独立重要因素（HR：0.67；95%CI 0.550.81；P 0.001）,亦有Meta分析收集到9个队列研究的551例患者，其中204例应用NAs。结果证实NAs组HCC复发率（55%）低于对照组（58%）（P =
9、 0.04），比数比（oddsratio，OR）为0.59（95%CI 0.350.97）；就总体病死率而言，NAs组（38%）明显低于对照组（42%）（P 0.001），OR为0.27（95%CI0.140.50），提示HBV相关性HCC患者应用NAs可降低患者病死率,IFN 对预防HCC根治性治疗后的复发有一定的作用。Sun等RCT研究选择HCC根治术后的患者，IFN 组治疗18个月的复发率为36.4%，而对照组为49.2%（P=0.0485）；停用IFN 后随访18个月，IFN 组复发率为32.9%，对照组为23.2%（P=0.2292）HBV相关性HCC患者根治术后应用IFN 可降低H
10、CC的复发率，有助于提高患者的生存率。,HBV相关性HCC复发的主要病毒学因素为高病毒载量和HBeAg阳性 多因素分析提示年龄大、Child-PughB级、RFA治疗后未应用抗病毒治疗和射频消融（RFA）治疗前即存在肝外转移是生存率低下的主要危险因素。该研究提示即便是在巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期为0或A期的HCC患者经过RFA局部治疗，仍应予以抗病毒治疗，以减少HCC复发，提高生存率,手术治疗对于低病毒载量(HBV DNA 2000IU/mL)的HCC患者也可能导致HBV的再激活，其总体生存率和无病生存率均显著低于无HBV再激活的患者，因此强调应首选快速、强效、低耐药的抗病毒药物,HBV
11、 DNA阴性肝癌,HBV相关性HCC部分患者检测HBV DNA为阴性者应防范HBV再激活。其机制在于肝细胞核内共价闭合环状DNA（ccc DNA）的持续存在。20世纪90年代的国外数据提示HBV相关性HCC患者根治术后HBV再激活的发生率约为2%，国内小样本报道HBV再激活比率为14.3%。HBV相关性HCC患者肝动脉化疗栓塞术(TACE)治疗后HBV再激活率较高，约为15%30%,HBV相关性HCC确诊后检测HBV DNA阴性接受TACE、放射治疗或全身化疗者，建议治疗前及时开始加用NAs治疗，以避免HBV再激活。治疗期间和治疗后需密切监测HBV DNA，如治疗期间和治疗后二次检查（相隔一个
12、月）HBV DNA均为阴性者可以根据病情停止NAs治疗或持续治疗6个月；如监测过程中HBV DNA出现阳转，则患者需要长期治疗。HBV相关性HCC检测HBV DNA阴性接受手术或消融治疗者，应高度重视HBV再激活，并密切监测HBV DNA；如监测过程中HBV DNA阳性且间隔2周复查仍为阳性，则可选择NAs长期治疗,HBV相关性HCC患者应用NAs可选择拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）、替比夫定（LdT）、恩替卡韦（ETV）和替诺福韦酯（TDF）。出现耐药的患者术后复发率也明显高于未耐药患者，建议优先选择强效高耐药屏障药物（ETV或TDF）。,HBV相关性HCC患者综合治疗方案中，如无应用禁忌，可选择IFN辅助治疗。肝功能代偿期患者建议按常规剂量应用IFN；Child-Pugh评分B级患者宜自小剂量开始应用，逐步提高至5 MU，每周3次，疗程618个月。IFN治疗至12周，如检测患者HBV DNA仍阳性，建议加用NAs（除LdT外），或改用NAs治疗如患者证实无肝硬化背景，可选择聚乙二醇（Peg）IFN治疗。,HBV相关HCC患者应在恰当选择HCC治疗措施的基础上积极进行抗HBV治疗，并且建议优先选择强效低耐药的ETV或TDFIFN 既可抗病毒、肝纤维化，又可以达到抗肿瘤的效果，可延迟肿瘤复发，延长患者的中位生存期。如患者能耐受IFN 治疗，亦可选IFN 抗病毒治疗,
