1、长效CCB在高血压伴肾脏疾病治疗中的应用,1,我国指南首次提出高血压是“心血管综合征”强调降压和靶器官保护的综合干预策略,高血压是一种以动脉血压持续升高为特征的进行性 “心血管综合征”，常伴有其它危险因素、靶器官损害或临床疾患，需要进行综合干预。,2,新版中国高血压防治指南（2010年）,3,新版中国高血压防治指南（2010年）,4,新增项目,新指南增加的危险因素/靶器官损伤指标糖耐量受损(IGT)首次被我国高血压防治指南列入危险因素；PWV被列入靶器官损伤,危险因素靶器官损害,糖耐量受损（2小时血糖7.811.0mmol/L）和（或）空腹血糖异常（6.16.9 mmol/L）高同型半胱氨酸（
2、10mol/L）eGFR60 ml/min/1.73m2颈-股动脉脉搏波传导速度（PWV）12m/s踝/臂血压指数0.9,5,修改项目,新指南修改的危险因素/靶器官损伤指标,危险因素靶器官损害,腹型肥胖中腰围标准改为男性90cm，女性85cm明确LVH（左心室肥厚）定义，即心电图Sokolow-Lyons38mv或Cornell2440 mmmms；超声心动图左室心肌重量指数（LVMI）男性125 g/m2，女性120 g/m2,6,新指南的降压治疗原则强调对危险因素/靶器官损伤的综合干预、早期干预,综合干预的理念： 高血压患者的主要治疗目标是最大程度地降低心血管并发症发生与死亡的总体危险。需
3、要治疗所有可逆性心血管危险因素、亚临床靶器官损害以及各种并存的临床疾病,早期干预的理念： 高危患者，虽然经过降压、调脂及其他危险因素的干预，患者的心血管“残余危险”仍然很高。 为了改变这种局面，需要进行更早期的有效干预，即对低、中危患者进行更积极治疗，并对检出的各种亚临床靶器官损害进行有效治疗，以预防或延缓此类患者的疾病发展进入高危阶段,7,新指南高血压治疗目标更加细化、个体化：以近年的循证医学证据为基础,8,新指南指出：联合治疗是降压治疗的基本方法,联合应用降压药物已成为降压治疗的基本方法,级高血压和（或）伴有多种危险因素、靶器官损害或临床疾患的人,群，往往初始治疗即需要应用两种小剂量降压药
4、物,二药联合时，应具有相加的降压作用，并可互相抵消或减轻不良反应,9,新指南起始治疗方案钙拮抗剂、ACEI、ARB、噻嗪类利尿剂、阻滞剂以及由这些药物所组成的低剂量固定复方制剂均可作为高血压初始或维持治疗的药物选择。联合治疗有利于血压达标。适于固定复方制剂起始治疗的患者：对血压160/100mmHg或中危及以上患者，起始即可采用小剂量两种药联合治疗，或用小剂量固定复方制剂。确诊高血压,单药治疗血压3mg/dl，或肾小球滤过率2mg/dl，用袢利尿剂,2010版,2005版,VS,CCB是多种特殊人群的优先推荐,从2005年到2010年，中国高血压防治指南的“坚持”和“更新”,指南始终坚持的观点
5、,指南与时俱进的更新, 高血压是我国人群脑卒中及冠心病发病和死亡的主要危险因素,治疗理念首次提出高血压是“心血管综合征”, 高血压患者需要进行总体心血管风险评估和分层, 强调降压和靶器官保护并举的综合干预, 降压治疗的主要目的是最大程度降低心脑血管并发, 强调对低危、中危患者进行早期干预,症和死亡的总体风险，应同时干预血压和所有其他,风险评估,的可逆危险因素，并处理各种临床情况 降压达标的重要性，普通人群的目标血压水平140/90mmHg,首次将IGT列入心血管危险因素 增加血管损伤的评价指标：PWV、踝臂指数、eGFR降低, 降压药物的选择：五大类降压药物均可作为起始或, 细化各类高血压患者
6、的目标血压水平，个体化达标,维持用药，根据患者合并的靶器官损害/疾病选择适合的药物, 合并糖尿病的患者均为“很高危”药物治疗 依据循证修改各类降压药物的适用人群；其中，ARB的适用人群扩展到8个首次提出固定复方制剂可作为起始治疗方案,14,多数CKD患者合并高血压,50%,Natalia Ridao ,et al. Nephrol Dial Transplant(2001)16Suppl:70-73.,高血压肾病事件增加,高血压合并肾脏疾病的患者属于极高危，其10年冠心病风险超过30%,Journal of Hypertension 2007;25:1105-11872005中国高血压防治指南
7、,降压治疗显著降低透析患者心血管事件、全因死亡及心血管死亡风险,Hiddo J Lambers Heerspinka, et al. Lancet.2009 March 21; 373(9668): 10091015.,血压每下降4.5/2.3mmHg时:,多项大型研究实现血压控制需联用2种或2种以上降压药,试验(SBP控制值),UKPDS(144 mm Hg)ABCD(127mm Hg)MDRD(132 mm Hg)HOT(138 mm Hg)AASK(127 mm Hg),1.5,2,2.5,3,3.5,药物数量,Abbott K et al. J Clin Pharmacology 20
8、04;44;431-438,CCB联合用药的基础,联合治疗,D-CCB+阻滞剂,D-CCB+ARB,ACEI+噻嗪类利尿剂,D-CCB+噻嗪类利尿剂,D-CCB+ACEI,ARB+噻嗪类利尿剂,注：D-CCB：二氢吡啶类CCB,2010中国高血压防治指南,CCB是联合用药的基础,实线代表普通高血压人群首选的联合用药;方框表示经对照干预试验证明此类药物有益,噻嗪类利尿剂,ARB,ACEI,-阻滞剂,-阻滞剂,钙拮抗剂,2007 ESC/ESH高血压指南,Journal of Hypertension 2007;25:1105-1187,20,中国高血压的现状决定CCB基础地位,36.Steven
9、,et al.AJH 2000;13:11801188,37.Liu J.et al. Chinses Journal of Hypertension 1999；14；4：210-213,38.Materson et al, N Engl J Med 1993,328(13):914-921.,39.Lancet 2010; 375: 90615,40.Peter M Rothwell et al.Lancet Neurol 2010; 9: 46980,42.Ole Lederballe Pedersen et al.Journal of Hypertension 2007, 25:7077
10、12,43.Franz H. Messerli et al. Hypertension. 2006;48:359-361.,44.Zhang XP, et al. Journal of Cardiovascular Pharmacology. 2002; 39: 208-214 45.Nikolaus Marx. Diab Vasc Dis Res. 2007;4(2): 82-3,41.Can J Cardiol. 1998 May;14(5):682-8.,仅供内部学习使用,21,7.6,双盲、多中心研究共1916名高血压患者，分别给予CCB依拉地平2.5-10mg及ACEI依那普利2.5
11、-20mg降压治疗观察两类药物在高盐饮食阶段以及低盐饮食阶段的降压效果下图显示的为CCB在高盐饮食与低盐饮食阶段的降压效果,需求1：高盐饮食对降压作用无影响CCB更有效降低高盐饮食患者血压,高盐饮食患者,P0.001,36.Steven,et al.AJH 2000;13:11801188,*血压变化=药物治疗4周后血压-药物治疗前血压,15,10,5,血压变化*(mmHg),收缩压,舒张压,P0.001,0,4.8,10.1,14.9,仅供内部学习使用,低盐饮食患者,22,随访年数,基线,3个月,1年,2年,3年,4年,5年,6年,需求2：降低血压变异性ASCOT-BPLA:CCB组个体间S
12、BP SD和CV均显著低于阿替洛尔组,个体间SBP标准差,个体间SBP变异系数,基线,3个月,1年,2年,3年,4年,5年,6年,CCB,B-阻滞剂,随访年数,p110 20,p110 20,40.Peter M Rothwell et al.Lancet Neurol 2010; 9: 46980,所有患者,同一个体不同随诊之间的SBP变异性采用多次随访随诊时测量的血压标准差（SD）和变异系数（SD/平均值）来表示,每次随访（基线、6周、3个月、6个月、此后每6个月1次）休息5分钟后测坐位血压3次,计算标准差和变异系数,仅供内部学习使用,23,CCB控制服药后20-24小时血压,显著优于AR
13、B,42.Ole Lederballe Pedersen et al.Journal of Hypertension 2007, 25:707712,VALUE研究24小时动态血压亚组(n=695):服药后24小时内缬沙坦组 vs.CCB组收缩压差值,需求2：降低血压变异性VALUE 研究表明：CCB更持久，有效控制24小时血压,仅供内部学习使用,24,24,安慰剂, 0.013,Pitt et al. Circulation. 2000: 102:1503-10,CCB,P=0.007,内膜中层厚度变化(mm), 0.033,PREVENT研究表明：CCB组患者颈动脉内膜中层厚度减少0.01
14、3mm，而安慰剂组颈动脉内膜中层厚度增加0.033mm，差异显著,仅供内部学习使用,需求3： PREVENT研究：CCB显著延缓颈动脉粥样硬化进展,25,Nissen et al, for the CAMELOT investigators. JAMA. 2004;292:2217-2226,安慰剂(n=49),ACEI(n=40),CCB(n=47),P平均值患者N=136,安慰剂(n=95),ACEI(n=88),CCB(n=91),粥样斑块体积百分比的改变 (%),P=0.12,P=0.001,P=0.08,P=0.31,P=0.02,P=0.20,P=0.76,0,0.4,0.8,1.
15、2,1.6,2,2.4,0,0.4,0.8,1.2,1.6,2,2.4,仅供内部学习使用,需求3： CAMELOT:CCB显著延缓冠状动脉粥样硬化进展,26,荟萃分析:ALLHAT(n=24309)/ASCOT(n=19257),40%,18%,16%,14%,P=0.038,P=0.004,P=0.032,P=0.002,VS.安慰剂,VS.ACEI,VS.ARB,VS.利尿剂/受体阻滞剂,荟萃分析:PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136),脑卒中发生危险降低(%),荟萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336),荟萃分
16、析:IDNT(n=1146)/VALUE(n=15245),43.Franz H. Messerli et al. Hypertension. 2006;48:359-361.,CCB减少脑卒中显著优于ACEI、ARB、阻滞剂/利尿剂,仅供内部学习使用,需求3：心脑获益证据充分,27,1%,VS.安慰剂,VS.ACEI,VS.ARB,VS.利尿剂/受体阻滞剂,荟萃分析:PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136),冠心病事件发生危险降低(%),荟萃分析:IDNT(n=1146)/ VALUE(n=15245),荟萃分析:ALLHAT(n=18102)/
17、CAMELOT(n=1336),荟萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336),43.Franz H. Messerli et al. Hypertension. 2006;48:359-361.,4%,P=0.26,P=0.89,P=0.009,18%,31%,CCB减少冠心病事件优于ARB,与ACEI未见统计学差异,仅供内部学习使用,需求3：心脑获益证据充分,28,1990,1993,1996,1994,2000,2004,2002,2003,2005,CCB（苯磺酸CCB）问世,TOMHS：CCB显著降低轻中度高血压患者血压，具有良好的安全性和耐受性,CAPE：
18、CCB显著降低慢性稳定性心绞痛患者有症状和无症状心肌缺血发作，作用可维持24小时以上,PRAISE：CCB能安全用于伴重度心衰的高血压患者,PREVENT：CCB显著减缓CAD患者颈动脉IMT进展，降低冠脉心血管事件,ALLHAT：CCB在广泛的高血压患者群有一致的降压效果和心血管获益；CCB安全性得到最可靠的证实,IDNT：CCB明显降低2型糖尿病肾病患者心肌梗死的发生率,VALUE：CCB降压作用优于新型ARB缬沙坦，并可显著减少心肌梗死发生率CAMELOT/NORMALISE：CCB对稳定CAD的患者能进一步显著减少心血管事件，IVUS直观证实可减缓冠状动脉粥样硬化进展,ASCOT：以C
19、CB为基础的新型降压联合用药方案显著优于以阻滞剂为基础的传统降压联合用药方案,2006,ASCOT-CAF：CCB为基础治疗组 VS 阿替洛尔为基础治疗组评价中心动脉压、中心脉压。CCB组降低中心静脉压明显优于阿替洛尔组,2008,ACCOMPLISH：。CCB降低心血管事件发生率显著优于氢氯噻嗪贝那普利,CCB循证证据充分，高度一致,仅供内部学习使用,需求3：具有明确的心脑血管获益证据,29,29,联合治疗推荐参考方案,30,第一代：传统的 （多次给药）维拉帕米、地尔硫卓硝苯地平、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、尼群地平,第二代：改良释放（每日一次两次） 维拉帕米SR、硝苯地平 XL/GITS
20、、非洛地平 ER尼尔硫卓CD、伊拉地平 CR,钙通道阻滞剂的分类,Messerli FH. Am J Hypertens 2002; 15: S94-S97,31,钙拮抗剂分类,氨氯地平同时作用于L、N、P/Q-型Ca2+通道,33,钙拮抗剂作用机制,既往研究成果L-型 Ca2+通道是二氢吡啶类CCB的主要作用位点二氢吡啶类CCB的降压疗效源自抑制L-型Ca2+通道最新进展多种二氢吡啶类CCB还可抑制其他Ca2+通道亚型：N、T、P/Q-型Ca 2+通道抑制非L-型Ca2+通道带来更多收益抑制非L-型Ca2+通道完善了单纯L-型CCB的缺陷,34,钙拮抗剂作用机制,氨氯地平同时作用于L、 N、
21、P/Q-型Ca2+通道,氨氯地平同时阻断L、 N、P/Q-型Ca2+通道硝苯地平、非洛地平仅阻断L型Ca2+通道,JPET 1999;291:464473,抑制N-型Ca2+通道的临床收益：肾脏收益,Koichi Hayashi,et al.Circulation Research.2007;100:342-353.,36,L-型Ca 2+通道：仅分布于入球小动脉阻断L-型Ca 2+通道主要扩张入球小动脉，升高肾小球压,Koichi Hayashi,et al.Circulation Research.2007;100:342-353.,出入球小动脉Ca2+通道亚型的分布 & CCB作用的通道
22、亚型,37,氨氯地平扩张入球和出球小动脉作用相似硝苯地平主要扩张入球小动脉，增加肾小球压力,体内研究证实: 氨氯地平扩张出球和入球小动脉作用相似,0,0.5,1,氨氯地平,硝苯地平,出球/入球小动脉扩张比率,Koichi Hayashi,et al.Circulation Research.2007;100:342-353.,左旋体,右旋体,消旋体,氨氯地平是一种手性药物,39,不同类型氨氯地平的活性,左旋体的钙离子拮抗活性约为右旋体的1000倍，是消旋体的2倍。马来酸左旋氨氯地平（玄宁）剂量是消旋氨氯地平的1/2时，即可达到相同的降压疗效。剂量减少,副作用发生率低,具有较高安全性。,WO93
23、/10779,40,1995年美国辉瑞公司发表了氨氯地平有效成分的文章,1993年美国Sepracor公司发表的专利文献证明,1993年美国Sepracor公司发表的专利文献证明,氨氯地平（5mg) 去掉右旋后，成为左旋氨氯地平（2.5mg），那么2.5mg左旋氨氯地平是否可以达到5mg氨氯地平的疗效作用？是否副作用更低？,临床所关注的问题,41,指南推荐的长效CCB中左旋氨氯位列其中,2010中国高血压防治指南,左旋氨氯地平与氨氯地平有效性的Meta分析,Current Therapeutic Research. 2010, 2(1): 1-29,左旋氨氯地平高效降压,经过4周的治疗，半剂量
24、左旋氨氯地平和氨氯地平收缩压下降幅度相当，结果有利于左旋氨氯地平（P=0.02）舒张压也具有类似结果（图略）,Current Therapeutic Research. 2010, 2(1): 1-29,水肿的不良反应比较：左旋氨氯地平更安全,水肿不良反应发生率左旋氨氯地平低于氨氯地平（P=0.03），左旋氨氯地平水肿耐受性更好,Current Therapeutic Research. 2010, 2(1): 1-29,总不良反应发生率左旋氨氯地平低于氨氯地平（P0.001），左旋氨氯地平耐受性更好,Current Therapeutic Research. 2010, 2(1): 1-29
25、,总不良反应的比较：左旋氨氯地平更安全,氨氯地平的更新换代产品,马来酸左旋氨氯地平,玄宁,47,服用手性药物的优势1、可以减少剂量2、减少不良反应3、可以减少药物代谢，从而减少减少副作用,氨氯地平是消旋混合体，更新换代产品左旋氨氯地平是通过手性拆分技术获得的氨氯地平的药理活性部分左旋体。由于去掉了几乎没有药理活性且毒性较大的右旋体部分，故左旋氨氯地平在保留氨氯地平全部药理优势的基础上提高了临床使用的安全性，提高了患者的食欲性，性价比高于进口和部分国产氨氯平。 中国新药与临床杂志2008,27(3):236238,玄宁卓越的手性降压药物,48,马来酸左旋氨氯地平药代动力学优势,Kaiser G
26、et al. 1990,Ulm Eh etal, 1982, Salveth A, 1990,49,左旋氨氯地平联合ACEI降压更强效,-27,四川医学, 2010, 31(3):297-298医药导报, 2006, 25(9):903-904中国医院药学杂志, 2008, 28(14):1190-1192新乡医学院学报, 2004, 21(3):199-200,左旋氨氯地平联合ARB 降压更强效,四川医学, 2009, 30(6):854-855临床医学实践, 2010, 19(5A):340-341实用医药杂志, 2006, 23(3):282-284,P0.05,玄宁（n=93）,氨氯地
27、平（n=87）,左室质量（LVM，g ）,164.3,163.5,159.9,160.0,150,155,160,165,170,国家“十一五”高血压综合防治研究亚课题项目,治疗前治疗后,玄宁改善左室质量指数,组间/组内P0.05,玄宁（n=93）,氨氯地平（n=87）,左室质量指数（LVMI，g/m2 ）,92.0,91.2,89.4,89.4,86,88,90,92,94,国家“十一五”高血压综合防治研究亚课题项目,治疗前治疗后,第三代钙拮抗剂,疗效很高：85%以上副作用小：无重大不良反应保护脏器：降压同时对心脑肾具有保护作用长效稳定：半衰期长，谷峰比值和平滑指数高适应症广：高血压、左室肥厚、心绞痛、心衰价格适中：符合国情用药,马来酸左旋氨氯地平,59,高血压合并肾病患者联合治疗的理想CCB！,60,
