1、第一章 麻 醉 药 Anesthetic Agents,Anesthetics are used to depress the peripheral and central nervous system (CNS) by blocking nerve conduction in order to facilitate surgical and other noxious procedure.,局部麻醉药 (local anesthetics) ：作用于周围神经系统。 局部感觉消失，意识不消失。,按作用部位分类：,全身麻醉药 (general anesthetics)：作用于中枢神经系统。感觉、
2、意识消失，骨骼肌松弛。,第一节 局 部 麻 醉 药 Local Anesthetics,1.了解局部麻醉药的发展。2. 掌握局部麻醉药的结构类型和分类。3. 掌握局部麻醉药的构效关系、熟悉作用机理 与体内代谢。4. 掌握代表药物盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因。 熟悉盐酸达可罗宁、盐酸布比卡因,本节要求：,可卡因Cocaine （局麻药）,一. 局麻药发展,（普鲁卡因的发现）,可卡因 (古柯碱,Cocaine),保留母核,破坏母核,可卡因的结构改造：,苯甲酸酯,爱康宁（无效）,托哌可卡因（有效）,-优卡因,苯佐卡因 benzocaine,-优卡因,阿索方orthoform,新阿索方orthoform
3、 new,普鲁卡因procaine,普鲁卡因的发现是简化天然产物结构，设计和发现寻找新药的典范。,二、局麻药结构类型:,对氨基芳酸酯类：普鲁卡因,酰胺类：利多卡因,氨基酮类：达克罗宁,氨基醚类：二甲异喹,氨基甲酸酯类：地哌冬,其它类：,1. 对氨基芳酸酯类：,RCl 氯普鲁卡因chloroprocaine,ROH 羟普鲁卡因hydroxyprocain,丁卡因tetracaine,乙氧卡因parethoxycaine,芳环上引入取代基活性增强,氨基烷基化活性、毒性增强，,R1=H R2= R3=CH3 二甲卡因 dimethocaine,R1=CH3 R2=CH3 R3=H 徒托卡因 tuto
4、caine,硫卡因 thiocaine,侧链碳链改变作用时间延长,电子等排体-S-替代-O-，显效迅速,2 .酰胺类：,盐酸利多卡因 lidocaine,isogramine,丙卡因 prilocaine,依替卡因etidocaine,辛可卡因cinchocaine,R-CH3 甲哌卡因 mepivacaineR-C4H9 布比卡因 bupivacaineR-C3H7 罗哌卡因 ropivacaine,阿替卡因articaine,奥他卡因octacaine,布坦卡因butanilicaine,3. 氨基酮类：,R=C4H9 达克罗宁 dyclonine,R=C3H7 法立卡因 falicain
5、e,电子等排体-CH2-替代酯键中的-O-，作用快而持久,4. 氨基醚类：,喹尼卡因quinisocaine,普莫卡因 pramocaine,用醚键代替酯或酰胺基,5.氨基甲酸酯类：,6.其它类：,地哌冬 diperodon,卡比佐卡因carbizocaine,非那卡因 phenacaine,二. 构效关系,局麻药的作用强弱，作用时间取决于的局麻药的电离度、脂水分配系数以及对受体的相互作用。,局部麻醉药的基本骨架：, 亲脂性 部分,亲水部分, 中间联结部分,、间引入次甲基等破坏共轭作用减弱。,可为苯环或其电子等排体芳杂环。,亲脂性部分: 是局麻药的必需部位,酯类药物芳环邻，对位有给电子基团，如
6、氨基，烷 氧基时，作用增强，反之，减弱。,邻位取代基的空间位阻使水解稳定性增加，作用时 间延长。,大多是叔胺，易形成可溶性盐类。,氮原子上取代基的碳原子总数以35时最强。,较低的pKa值的局麻药物通常具有较快的麻醉作用 和较低的毒性,亲水性部分IV:,中间联结部分+,作用持续时间： -COCH2- -CONH- -COS- -COO-,由羰基部分和烷基部分共同组成, 羰基部分与麻醉药持续时间及作用强度有关：, 烷基部分碳原子数以23为好，为CH2CH2CH3 时作用最强，引入支链，因位阻使水解稳定性增加， 毒性亦增加。,作用强度顺序为： -COS- -COO- -COCH2- -CONH-,局
7、部麻醉药的构效关系图,局麻药阻断感觉神经冲动的发生和传导，通过直接与神经细胞膜上电压门控钠离子通道相互作用，使神经纤维兴奋阈值升高，膜通透性降低，阻止动作电位的产生和神经冲动的传导。,三 .作用机理,局部麻醉药作用于钠通道模型,盐酸普鲁卡因 Procaine Hydrochloride,【化学名】4-氨基苯甲酸-2-二乙氨基乙酯盐酸盐 4-Aminobenzoic acid)-2- (diethylamine)ethylester hydrochloride 别名 奴佛卡因,四.代表药物,【合成】,杂质：对氨基苯甲酸，需限量检查。,还原,酯化,氧化,pH33.5最稳定, 水解随温度升 高而加速
8、。,【理化性质】,1. 酯键的性质：酸、碱性条件下易水解。,pH 3.0 3.0 4.0 4.0 5.6 5.6 6.5 6.5加热温度（）100 115 100 115 100 115 100 115水解率（%） 0 - 1.5 1.5 5.8 7.1 18.4-19 52.7,配制注射剂时注意pH及灭菌温度、时间。,故：药典规定检验酸度及澄清度,A .重氮化、偶合反应,2.芳伯氨基的性质,猩红色,3 . 叔胺的性质：,B .与某些芳醛形成喜夫氏碱,C .易被氧化，颜色加深。,与生物碱试剂反应。,【体内代谢】,【用途】用于浸润麻醉、传导麻醉和封闭疗法等,影响因素：pH值增大、温度升高、紫外线
9、、氧、 重金属等加速氧化。,酯键水解,加入焦亚硫酸钠等抗氧剂。,盐酸利多卡因Lidocaine Hydrochloride,【结构】,【化学名】 2(二乙氨基)N(2,6二甲基苯基）乙 酰胺盐酸盐一水合物,2-(diehtylamino)-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamide hydrochloride monohydrate,【合成】,1. 氮上脱烷基反应 2. 氧化 3. 酰胺水解反应4. 氧化反应 5. 结合反应,2 .鉴别反应：游离碱可与一些金属离子形成络盐,3 .与生物碱试剂反应。,【代谢】,【用途】局麻作用较普鲁卡因强2倍，用于各种麻醉， 还可用于抗心率失
10、常。,A .酰胺比酯稳定，B .酰胺邻位两个甲基的空间位阻，不易发生水解， 对酸、碱均较稳定。,对酸、碱均较稳定,1. 稳定性：,【理化性质】,【代谢】,盐酸布比卡因bupivacaine hydrochloride,【结构】,【作用特点】 长效局麻药，作用比利多卡因强倍。【用途】 用于麻醉和术后镇痛。,含一个手性碳，国内使用外消旋体。,【化学名】 1-丁基-N-(2,6-二甲苯基）-2-哌啶甲酰胺 盐酸盐-一水合物 1-butyl-N-(2,6-dimethylphenyl）-2- piperidinecarboxamide hydrochloride monohydrate别名 丁吡卡因,
11、麻卡因,盐酸达可罗宁dyclonine hydrochloride,【结构】,【化学名】 1-(4-丁氧基苯基) -3-(1-哌啶基)-1-丙酮盐酸盐 1- (4-butoxyphenyl) -3-(1-piperidinyl)-1- propanone hydrochloride,【作用特点】 作用迅速、持久，可作表面麻醉。,【用途】 用于皮肤镇痛止痒及内窥镜检查。,第一节 全 身 麻 醉 药 General Anesthetics,按给药途径分为,吸入麻醉药(inhalation anesthetics),静脉麻醉药(intravenous anesthetics),1.掌握全身麻醉药的结
12、构类型和分类。 2.掌握全身麻醉药构效关系，熟悉作用机理 3.掌握代表药物恩氟烷、盐酸氯胺酮，熟悉异氟烷、丙泊酚。,本节要求：,（4）卤代醚类：Cl2CHCF2-O-CH3 甲氧氟烷 F2CH-O-CF2CHFCl 恩氟烷 F2CH-O-CHClCF3 异氟烷 F2CH-O-CHFCF3 地氟烷 FCH2-O-CH(CF3)2 七氟烷,一. 吸入麻醉药(inhalation anesthetics),（一）发展与分类：,按化学结构分类,（1）烃类：环丙烷,（2）卤代烷类：氯仿，F3C-CHBrCl 氟烷,（3）醚类：麻醉乙醚、乙烯基乙醚,（5）无机化合物类：N2O,3. 都具有较大的脂水分配系
13、数。,（二）通性：,1. 为一类化学性质不活泼的气体或易挥发性液体。,没有共同的基本化学结构，结构专属性小，为 小分子化合物。,（三）构效关系, 吸入麻醉药属结构非特异性药物（structurally nonspecific drug）, 麻醉作用强度与脂水分配系数呈非线性关系，,AD50 = alog P2 + blogP + c,log P在2左右时麻醉作用最强, 麻醉苏醒快慢与血气分配系数, 麻醉作用强度与肺泡最低浓度（MAC）,P155：表61,吸入麻醉药物对富含类脂质的脑组织有较大亲和力类脂质膜膨胀，离子通道变形，故神经传导受阻。,（四） 作用机理,吸入麻醉药物可以与中枢神经系统的多
14、种细胞膜表面和膜内蛋白作用，通过增强抑制性神经递质受体功能，和/或抑制兴奋性神经递质受体功能，以及调节部分细胞离子通道活性而产生麻醉效应。,内脂质学说,2. 蛋白学说,(五) 代表药物,【结构】,恩氟烷 Enflurane,【化学名】 2-氯-1,1,2-三氟乙基二氟甲醚 2-chloro-1,1,2-trifluoroethyl difluoromethyl ether 别名 安氟醚,【理化性质】,（）无色易流动、易挥发重质液体，不易燃易爆。 易溶于水,（）性质稳定。,【用途】 全身复合麻醉,（）含氟有机药物的通性（一般鉴别方法）,异氟烷 isoflurane,【结构】,【化学名】 1-氯-
15、2,2,2-三氟乙基二氟甲醚 1-chloro-2,2,2-trifluoroethyl difluoromethyl ether 别名 异氟醚,有一个手性碳，具有旋光性，药用其外消旋体,【用途】 全身复合麻醉,二. 静脉麻醉药,羟基酸类：羟丁酸钠,（一）结构与分类,超短时巴比妥类药物：硫喷妥钠，海索比妥,苯二氮卓类：米达唑仑,胺基酮类：氯胺酮,盐酸氯胺酮Ketamine Hydrochloride,【结构式】,【化学名】 2-(2-氯苯基)-2-(甲氨基)-环己酮盐酸盐 2-(2-chlorophenyl)-2-(methylamino)- cyclohexanone hydrochloride 别名凯他那（ketaler）,凯他敏。,【用途】,为分离麻醉剂，短时间的小手术，诱导麻醉和辅助麻醉。,注：原料药属国家特殊管理和使用的类精神药品。,1. 强酸弱碱盐，水溶液显酸性。,2. 旋光性：是手性化合物，常用其外消旋体。右旋体的止痛和催眠作用分别为左旋体的倍和1.5倍。,【理化性质】,【synthetic rout】,丙泊酚 propofol,【结构】,【作用特点】 既可作为诱导麻醉药，又可作为静脉 全麻药，还具有镇痛作用。作用迅速， 维持时间短。,【用途】诱导麻醉，门诊小手术辅助用药。,
