1、多吉美（索拉非尼）治疗原发性肝细胞肝癌的研究进展,肝癌的流行病学：原发性肝癌(PHC)是临床上常见的恶性肿瘤。目前，全球发病率呈上升趋势，占居恶性肿瘤的第5位，每年近50万新病人。高发于非洲东南部、地中海沿岸、东南亚和我国。PHC中的90%为肝细胞性肝癌(HCC)。患者的中位年龄4060岁,男：女=4：1。,多吉美: HCC研究背景,多吉美: HCC研究背景,肝癌的临床特点：由于起病隐袭、往往具有病毒性肝炎和肝硬变基础，进展迅速，因此早期诊断率低，大多数患者在确诊时已经达到中晚期，仅10%-15%具有根治性手术的机会。不能手术的晚期HCC预后很差,自症状发作后单纯支持治疗的MST仅34个月左右
2、。,多吉美: HCC研究背景,对于不能手术的晚期HCC，药物治疗是其主要治疗方式。然而，迄今系统化疗仍然没有高效的化疗药物或方案，单药的客观缓解率大多10%，仅有姑息效果，且缺乏相关的大规模期临床试验的数据以供参考。阿霉素是传统的用于肝癌治疗的药物，但是客观缓解率仅为10%15%，且不能延长患者生存期。可是，原发性肝癌是高血供的富血管肿瘤，已经证明VEGF在肝癌的进展和血管生成中发挥了重要的作用。,多吉美: HCC研究背景,多吉美的作用机制与肝癌：实验研究发现Raf/MEK/ERK 信号传导通路在肝癌细胞的生存和增殖中发挥了重要的作用；肿瘤ERK在93%的原发性肝癌患者和53%的肝硬化患者中呈
3、激活状态和过表达； 多吉美在Raf激酶水平抑制Raf/MEK/ERK信号转导途径，同时抑制VEGFR 和 PDGFR,可以双通路抑制肿瘤细胞新生血管的生成。,多吉美（索拉非尼）治疗日本HCC的期临床研究,HCC I期临床研究：研究目的与入选标准,主要目的索拉非尼在HCC患者体内的药代动力学；次要目的索拉非尼在HCC患者体内的安全性与耐受性。研究人群不能切除和标准治疗无法治愈；既往未接受系统化疗；Child-Pugh分级为A或B级；年龄18岁ECOG 体力状态评分为 0或1；预期寿命 12周；造血系统、肝脏以及肾脏功能系统。,HCC I期药代动力学研究多吉美400mg Bid非HCC vs HC
4、C ,非日本人 vs 日本人,无显著种族间差异或无显著肝功能差异,非日本晚期实体瘤患者非日本HCC患者(Child-Pugh A)非日本HCC患者(Child-Pugh B)日本晚期实体瘤患者日本HCC患者(Child-Pugh A)日本HCC患者(Child-Pugh B),HCC I期临床研究: 药物不良反应,HCC I期临床研究:疗效数据,Screening,Cycle 1,治疗 HCC的疗效: SDs and 1 PR (RECIST评价：肿瘤缩小54% ),HCC I期临床研究:有效治疗HCC的证据,Screening,Cycle 1,HCC I期临床研究: 结论,种族间无显著药代动
5、力学差异；ChildPugh A 级和 B级间无显著药代动力学差异；200mg bid 和400mg bid 在HCC患者体内耐受性均良好； 临床疗效的证据(SDs, 1例经证实为PR)。,推荐：多吉美治疗日本HCC患者的/临床研究 的剂量为400mg po Bid .,多吉美（索拉非尼）治疗HCC的期临床研究 Abou-alfa GK, et. JCO,2006, 24(26):4293-4300,HCC期临床试验：设计与目的,设计：国际、多中心、非对照的期临床试验；参加的中心来自保加利亚, 法国, 意大利, 以色列和美国目的：评估Sorafenib治疗晚期难治性肝癌患者的有效性、安全性、
6、药代动力学（PK）和药效动力学（PD）。,HCC期临床试验：入组标准,入组标准：不能手术的 HCC患者,没有进行过系统化疗；ECOG评分为0或1级；Child-Pugh肝功能分级：A级或B级；血清学检查显示存在HBV或HCV感染，或甲胎蛋白浓度异常。,HCC期临床试验 ：病例情况,2002 年8月至2003年6月,共入组147例，137例可以评价；其中，男性97例（71%），女性40例（29%）；年龄2886岁 (平均69岁)；肝功能分级Child-Pugh A 98例（72%）,Child-Pugh B 38例（28%），不明1例（1%）；肝炎病史：Hepatitis B 有23例（17 %
7、），Hepatitis C 有66例（48%）；TNM 分期：II 期 4例（3 %），IIIA/IIIB期 42 例（31%），IV 期91例（66 %）；AFP 阳性104例（76 %），阴性 33例（ 24 %）。,HCC期临床试验 ：治疗,接受： Sorafenib 400mg po Bid 4 weeks 为1个周期, 根据WHO标准，每2个周期进行评价;同时，测定血浆Sorafenib水平，部分病例还采用免疫组化法检测pERK和血细胞RNA表达法进行双标记分析；平均服药时期为3.4个月(0 7.4个月), 平均周期为4个(19个),72% 的病例(92/128)接受6个周期；132
8、例中断服药, 79例是因为疾病进展，27例是因为药物不良反应，11例因为死亡；有12例直到2004年5月16日仍然服药。,HCC期临床试验:有效性数据,按WHO标准的疾病反应率 (研究者评价)：部分缓解(50%, PR): 8(5.8%)少部分缓解 (25 to 50%, MR): 6(4.4%)疾病稳定(SD, 16weeks): 50(36.5%)疾病控制率 (PR+MR+SD): 46.2%其他有效性指标：疾病进展时间(TTP)： 4.2月中位总生存期(mOS)： 9.2月 既往文献表明HCC患者的mOS 仅为90 天。,HCC期临床试验:有效性数据,HCC期临床试验:有效性数据,HCC
9、期临床试验:有效性数据,按照WHO标准(独立评价)：部分缓解 ( 50%, PR): 3 (2.2%)少部分缓解 (25 - 50%, MR): 8 (5.8%)疾病稳定 (SD, 16weeks): 46 (33.6%)疾病进展 (PD): 48 (35.0%)不能评价 32 (23.4%)疾病控制率 (PR+MR+SD): 41.6%其他有效性指标(独立评价)： 疾病进展时间(TTP)： 5.5 月,HCC期临床试验:中央坏死,尽管许多病例的肿瘤的体积增大，可是CT扫描显示肿瘤中央坏死（Tumor Necrosis, TN）；对于11例病人，严格观察评价了肿瘤的中央坏死情况，发现肿瘤的体积
10、增大是因为肿瘤中央坏死区扩大。基线时，mean TN 为9.8%(0.4%33.5%),肿瘤的直径是6.4cm(2.514.2 cm),面积是28.9 cm2 (5.391.3 cm2). 随访，mean TN 变为27%(0.7%75%),肿瘤的直径是7.2cm(1.716.0 cm),面积是36.9cm2(2.1162.5 cm2 ).,HCC期临床试验:中央坏死,基线: AFP 219 第 8 周 : AFP 36,HCC期临床试验:中央坏死,HCC期临床试验:安全性数据,与药物最相关的不良事件是胃肠道反应 (63%), 皮肤反应 (47%) 和全身反应 (疲乏29.9%)；3度不良反应
11、有疲乏 (9.5%), 腹泻 (8.0%), 手足综合症 (5.1%)。137 例患者中，有67例死亡：与研究药Sorafenib无关；主要因为疾病进展或肝功能衰竭；60天死亡率为10%；13/14例死于疾病进展，有1例死于内脏出血。,HCC期临床试验:安全性数据,0,50,100,150,200,250,300,350,至疾病进展时间（天）,0-1+,2-4+,疾病无进展患者比率（%）,100,80,60,40,20,0,期临床试验中肝细胞癌的组织活检数据(n = 33),HCC期临床试验：pERK与疗效,更高的基线pERK水平与 Sorafenib治疗组更佳的反应有关，如TTP更长,P =
12、 0.00034,HCC期临床试验：C-P分级与药动学,HCC期临床试验：C-P分级与血药浓度,HCC期临床试验:研究结论,索拉非尼在晚期HCC患者的治疗中显示了抗肿瘤活性；索拉非尼具有良好的安全性，剂量限制性毒性反应相对少见，无药物相关死亡事件发生；对于肿瘤坏死作为一项可能的临床显著的终点事件，有待进一步研究；TTP评价、肿瘤细胞基线pERK水平与患者治疗反应之间呈显著相关性；基因表达谱数据，可以用于进一步评价的期临床试验中；这些数据为进一步评价索拉非尼治疗晚期HCC的随机期临床试验提供支持。,Abou-Alfa et al, 15th Annual EORTC/NCI/AACR, Octo
13、ber 2004,多吉美（索拉非尼）在中国的研究现状,索拉非尼在中国：研究现状,原发性肝细胞肝癌： Sorafenib治疗无法手术切除或转移性的肝细胞癌 的随机双盲对照研究（2005.8-） 肾细胞癌： 11559试验（2005.12-2006.5) IIT（由研究者发起的研究）: Sorafenib治疗转移性肾细胞癌的非对照临床 研究 （2006.4-）,索拉非尼治疗晚期HCC的随机双盲、安慰剂对照的全球期临床研究,(1:1) 随机分组比例,多吉美,安慰剂,400 mg b.i.d. 连续给药,主要终点：总体生存期 (OS)(提高40%)或至症状进展的时间(TTSP)(延长30%) 次级终点
14、： 至疾病进展时间 (TTP)(延长67%)总体疾病控制率生活质量 (QoL),资料安全监测委员会会议负责检查数据，并对计划的分析提出建议,560 晚期HCC患者 Child Pugh A级 ECOG 评分: 0,1,2,索拉非尼：亚太地区研究概述,患者例数研究中心中国大陆: 15个中心台湾地区: 5 个中心韩国: 5 个中心,终点安全性 (描述的)；中国大陆&台湾患者的PK分布 (积极治疗组最少12例受试者)；追踪OS至出现165 例事件(描述的) 为止。,HCC program - overview,Single Agent,Combination Doxorubicin,Uncontr
15、Ph II 10874 - MRR,Phase I Japan 10875,Pivotal Phase III 100554 FPFV 8 Mar LPLV TTP Feb, 28 2006,Ph I (HCC) 10916 - iMRR,Support Ph IIb 11546 - FPFV 13 Apr LPLV TTP Dec, 30, 2006,2006,2005,2004,2003,2007,Ph II post-TACE HCC Japan 11721,GLOBAL,JAPAN,ASIA-PACIFIC,SUPPORTIVE,11849 Phase IIIFPFV Sep 2005
16、,Adjuvant Ph IIIGlobal- Japan,2008,索拉非尼: 治疗 HCC的期临床研究 TACE术后HCC患者随机分为两组（日本）,TACE,207 例患者*,*预期事件 : 318例 失访率: 10%,主要终点TTP (50% 缓解)次要终点存活率,BAY 43-9006,207 例患者*,安慰剂,按下列标准对患者分层：TACE对肿瘤的疗效: CR or 非-CRECOG评分: 0 or 1# of TACE: 1 or 2,肿瘤评价= 25% 缩小/坏死 接受过TACE,随机分组,多吉美治疗晚期肾细胞癌的非对照临床研究（Investigator Initiated Tr
17、ial, IIT ) 中期分析,研究背景 ：肾癌概况,肾癌占所有肿瘤发病的 2%3%, 占癌症死亡的2%；肾癌的病理类型：透明细胞癌占75%80%，乳头状细胞癌占15%，其它类型少见；约40%60%肾癌病人在病程中因疾病进展需要接受全身系统治疗；转移性肾癌的5年生存率仅5%。,研究背景 ：晚期肾癌的传统治疗,晚期肾细胞癌一线治疗的疗效 - 化、放疗:高度抗拒 - IFN: ORR:8%10% OS:8.513mon - IL-2(高剂量): - ORR:15%20% OS:16.3 mon 治疗相关死亡率:4%IL-2是既往唯一被美国FDA批准(1992年)用于治疗晚期肾癌的药物。免疫治疗失败
18、后: - TTP: 2.5 mon - 中位生存12 mon如何改善转移性肾细胞癌的疗效？,肾透明细胞癌明确的分子发病机制： - VHL基因失活 - 多种生长因子高表达: VEGF,PDGF,TGF, EGFR 肾透明细胞癌是最富血管生成的恶性肿瘤之一； - RAS/RAF/MEK/ERK是多种生长因子共同的信号传导通路。多靶点分子靶向药物在转移性肾细胞癌的治疗中取得了突破性的 进展,美国FDA先后批准治疗晚期肾癌的新药: - Sorafenib 2005.12.20 - Sunitinib 2006.1.26,研究背景 ：新突破-分子靶向药物,Wilhelm S et al. Cancer
19、Res. 2004;64:7099109Vincent PW et al. Posters presented at AACR July 2003, Washington, DC,研究背景：索拉非尼,索拉非尼，多吉美，Bayer43-9006由Bayer和 ONYX公司联合开发研制： 一种新型的多靶点的小分子信号传导抑制剂； - 对Raf-1和B-Raf的丝氨酸/苏氨酸激酶活性有很强的抑制作用； - 能抑制VEGFR-2/-3, PDGFR-，Flt3 c-KIT多个受体的酪氨酸 激酶活性 ； 全球唯一的已应用于临床的Raf激酶抑制剂； 口服制剂，使用方便。,多吉美的作用机制,多吉美的主要抗肿
20、瘤机理：多靶点、双重作用 - 直接作用于肿瘤细胞：抑制Raf/MEK/ERK信号传导通 路，抑制肿瘤细胞增殖； - 抗血管生成：抑制VEGFR, PDGFR-受体酪氨酸激酶 活性，阻断肿瘤血管生成。,研究设计,由研究者发起，拜耳公司给予资助； 全国多中心临床研究； 开放试验,不设对照组； 拟入组病例数: 共60例。,研究目的: 评价多吉美治疗中国人晚期肾细胞癌的有效性和 安全性；疗效观察指标： 无进展生存期（PFS） 总生存期（OS） 总有效率（ORR） 临床受益率（DCR）,研究设计,入选标准,经组织学或细胞学证实，无法切除和/或转移的肾细胞癌；有单径可测量病灶；ECOG评分0、1或2；年龄
21、18岁；预期生存期至少12周；距上次抗肿瘤治疗结束或大手术时间超过4周；肝肾功能：总胆红素2倍ULN，ALT/AST2.5倍ULN（有 肝转移时5倍ULN）；肌酐2倍ULN；淀粉酶1.5倍ULN；脂肪酶1.5倍ULN；PT，INR，PTT 1.5倍ULN；签署知情同意；生育期患者采取有效的避孕措施。,排除标准,既往或同时伴有其它恶性肿瘤，除外宫颈原位癌、已充分治疗的皮肤基底细胞癌、浅表的膀胱肿瘤（Ta、Tis和T1）或已治愈3年以上的其它恶性肿瘤；心律失常需要接受抗心律失常治疗（-阻断剂或地高辛除外），症状性冠状动脉疾病或心肌局部缺血（最近6个月内的心肌梗塞）或充血性心力衰竭超过 NYHA I
22、I级；严重的活动性细菌性或真菌性感染（超过 NCI-CTC 2级，第3版）；已知有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染；或者慢性乙型或丙型肝炎感染并正在接受干扰素治疗者；已知或可疑的脑转移；有出血史或出血体质的患者。,排除标准,需药物治疗（例如抗癫痫药）的癫痫患者；已知对研究药物成分过敏者；有异体器官移植史；任何不稳定的状况或可能危及患者安全性以及依从性的情况；妊娠或哺乳的患者；入组前4个月内接受过骨髓移植或干细胞解救；入组前30天内用过抗血管生成的药物或肾素-血管紧张素旁路系或促红细胞生成因子的药物；入组前3周内曾用过集落刺激因子；研究期间需使用治疗指数很窄的药物，包括：华法林、苯妥英、奎尼丁、卡
23、马西平、苯巴比妥、环孢菌素以及地高辛。,治疗方法,治疗方法： -400 mg（2片200mg), po，Bid； -连续给药； - 空腹或与含中等量的脂肪饮食同时服用。 治疗周期的划分: - 每4周为一周期。 治疗期间的访视计划： - 一般安全性访视：每4周一次； - 实验室指标检查：每8周一次； - 肿瘤评估：每8周一次。,允许的合并用药和治疗,患者可以接受最佳支持治疗；治疗期间患者可以接受双膦酸盐预防性治疗或治疗骨转移；允许使用姑息性放疗来控制局部疼痛：1) 研究者认为肿瘤没有进展；2) 照射范围没有超过患者骨髓的10%；3) 靶病灶不得处于放射范围内。 允许长期给予促红细胞生成素治疗，条
24、件是：在开始研究前2个月内或者在研究过程中没有进行过剂量调整。,终止治疗的标准,发生不良事件，研究者认为需要终止使用研究药物； 肿瘤进展，除非研究者判定（在与申办者的协商下） 应该继续用研究药物治疗； 患者或法律监护人/亲属要求停止治疗； 患者死亡； 申办者的特殊要求； 怀孕。,剂量调整,如果发生药物相关的毒性，可以进行剂量调整或治疗中断； 所有剂量调整都应根据预先设定的剂量水平进行Dose level 1: 400 mg (2 x 200 mg) po Bid;Dose level 2: 400 mg (2 x 200 mg) po daily;Dose level 3: 400 mg (2
25、 x 200 mg) po every two day; 研究者可以根据自己的判断重新将剂量调整回400 mg po Bid.,研究进度,2006年4 月开始数据分析截止日期: 2006.10.30 共入组55例,例在服药天后 因不良反应出组,可评价病例一般资料(1) (n=46), 指标 描述 中位年龄(岁) 52.5 (23-87) 60-69 6 70 9 性别 男 35 ( 76.1%) 女 11 ( 23.94%) 合 计 46 ECOG行为能力状态 0 12 ( 26.1%) 1 28 ( 60.8%) 2 6 ( 13.4%) 合计 46 ,可评价病例一般资料(2) (n=46)
26、,药物减量和终止治疗,药物减量: 共9例(19.5%) 高血压: 3例 手足综合征: 3例 高血压+手足综合征: 2例 皮疹,发热: 1例 因不良反应终止治疗: 2例(4.3） 过敏反应:1 例 手足综合征,全身不适: 1例,第2周期(8周)结束时，可评价疗效病例数:N= 38,注：*例PR病例的疗效已经确认，例有待周后确认。,生存分析（周）,平均随访21周 死亡:1例 中位OS和PFS尚未达到,常见的一般不良反应，包括： 手足综合征(67.3%),脱发(58.7%),食欲下降(45.6%),腹泻(45.6%), 皮疹(43.6%),肌肉关节疼痛(43.5%),高血压(36.7%),声嘶(32.6%), 乏力 (32.6%),恶心(19.6%), 呕吐(15.2%),发热(10.9%). 生化异常： CK-MB轻度升高(77.8%),脂肪酶升高(16.7%), 高尿酸 (10.8%), 低磷血症(15.2%) 严重不良反应(SAE)： 1例病人出现肿瘤相关的呼吸衰竭,死亡。,不良事件（Safety） (n=46),不良事件(n=46),不良事件(n=23),不良事件(n=23),不良事件(n=23),Thanks For Your Attention,
