1、遗传代谢病,苯丙酮尿症 (phenylketonuria,PKU) 导师：崔文香 赵倩,遗传代谢病,酶 底物 产物 受体、载体,基因突变,研究发展历程,1934年, 挪威医生 Folling在 2名同胞兄弟的尿中发现大量苯丙酮酸, 此病即得名为苯丙酮尿症。 Jervis的进一步研究证实, PKU 是一种常染色体隐性遗传病。 PKU患者无法将苯丙氨酸 ( phenylalanine, Phe)转化为酪氨酸 ( tyrosine, Tyr), 导致 Phe在体内蓄积, 引发疾病。此后低 Phe奶方, 食疗, PKU新生儿普查成为 PKU 的主要治疗方法。近年来对 BH4替代疗法和基因治疗的研究成为
2、 PKU 患者能够正常饮食的希望。,概 述,苯丙酮尿症是由苯丙氨酸代谢途径中肝脏苯丙氨酸羟化酶缺陷所致，使得苯丙氨酸不能转变为酪氨酸，导致苯丙氨酸及其酮酸蓄积并从尿中大量排出 属常染色体隐性遗传病 美国1:14000日本1:60000 我国发病率1：11000 北方高于南方,发 病 机 制,一、苯丙氨酸（PA）来源及作用 1、必需氨基酸（200500mg)：食物吸收 2、体内合成蛋白质和酪氨酸二、发病类型 1、典型：肝细胞缺乏苯丙氨酸羟化酶（PAH) 2、非典型：缺乏苯丙氨酸羟化过程中所 必需的辅酶,发 病 机 制,GTPCH,三磷酸二氢新蝶呤,6PTS,6-丙酮酰四氢蝶呤,四氢生物蝶呤,苯丙
3、氨酸,PAH（缺乏）,酪氨酸,酪氨酸,色氨酸,5-羟色胺,DOPA,DHPR,醌式二氢生物蝶呤 BH2,苯丙酮酸，苯乙酸，苯乳酸，对羟基苯乙酸,黑色素，甲状腺素，肾上腺素,4,鸟苷三磷酸（GTP）,BH4,BH4,护理评估,（一）健康史 了解患儿家族史 母亲妊娠年龄，孕期是否接受化疗药物 近亲结婚 患儿是否有智力低下、体格发育落后等,护理评估,（二）身体状况 出生时都正常，通常36个月时始出现症状，1岁时症状明显 1、神经系统：智能发育落后是突出表现, 多动、癫痫，肌张力增高等,护理评估,2、皮肤毛发表现：因黑色素合成 不足，毛发、皮肤、虹膜色泽变浅，“白肤、金发、碧眼” 3、其它：易出现湿疹
4、样皮疹，呕吐多见，因尿中含苯乙酸，尿有“鼠尿臭味” 呕吐、喂养困难。,8月患儿，营养良好，但体格和精神发育迟缓，总是仰卧，仅能侧转，俯卧不稳，头竖不起，下肢肌张力低，不会伸手拿玩具，白肤、金发、碧眼,智力低下，头发细黄，皮肤色浅，虹膜淡黄色,7,头发细黄，皮肤色浅，虹膜淡黄色,湿 疹 样 皮 疹,实验室检查,新生儿筛查 血苯丙氨酸和酪氨酸生化定量：苯丙氨酸达1.22mmol/l（20mg/dl ）以上，酪氨酸正常或稍低 尿三氯化铁试验、 DNPH试验 尿蝶呤分析 DNA诊断 目前开展cDNA探针提供产前基因诊断，但由于基因的多态性、分析结果应谨慎。,（三）辅助检查 CT和MRI 弥漫性脑皮质萎
5、缩 脑电图 约80病儿有脑电图异常，表现为高峰节律紊乱、灶性棘波等 智力测定 评估智能发育程度 正常（IQ80占1-4% ） 轻、中度低下（50IQ80占36-39% ） 重度低下（IQ50占60% ）,新生儿喂奶3日，用湿滤纸采集其外周血,晾干，检测苯丙氨酸浓度，当其含量0.24mmol/l（二倍于正常参考值6880umol/l）时，应予警惕Guthrie（格斯里）细菌生长抑制试验半定量法是早期发现此病的有效手段,新生儿筛查,正 常 人 枯 草 杆 菌 试 验,-2噻吩丙氨酸,苯丙酮尿症患者枯草杆菌试验,取尿液5ml，滴入5% FeCl3数滴，如尿中存在苯丙氨酸，尿呈绿色，持续时间长短依苯丙
6、氨酸浓度而定。患者尿中苯丙氨酸排泄可呈间歇性，故一次阴性不能排除本病，新生儿期患者尿中不排出苯丙氨酸，须4-6周后才出现，故不用于新生儿筛查,FECl3实验,在1ml尿液中加入1ml的DNPH试剂尿液呈黄色 荧光反应为阳性。 这两种试验阳性反应也可见于枫糖尿症胱氨酸血症，需进一步做血苯丙氨酸测定才能确诊。,DNPH实验,GTPCH,三磷酸二氢新蝶呤,6PTS,6-丙酮酰四氢蝶呤,四氢生物蝶呤,苯丙氨酸,PAH,酪氨酸,DHPR,醌式二氢生物蝶呤 BH2,4,鸟苷三磷酸（GTP）,BH4,尿蝶呤分析，可鉴别各型PKU,鉴 别 诊 断,暂时性高苯丙氨酸血症 由于苯丙氨酸羟化酶成熟延迟 生后3个月后
7、可出现轻度PKU的症状 血Phe浓度生后数月恢复正常 生长及智能发育可正常,鉴 别 诊 断,白化病：先天性代谢缺陷病 酪氨酸 酶缺乏 黑色素缺乏 皮肤、头发白， 虹膜淡灰或淡红， 怕光 不会损害中枢神经系统,鉴 别 诊 断,BH4缺乏症（非经典PKU)是苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸羟化酶的辅酶临床类似PKU，神经系统表现更突出尿喋呤分析、BH4负荷试验预后比PKU差，需特殊治疗,治 疗,为少数可治性遗传代谢病之一 原则：一旦确诊，立即积极治疗 治疗开始时年龄愈小，效果愈好 饮食疗法是PKU主要治疗,治疗目的：防止智力落后 饮食控制开始时间与智力发育的关系,治 疗,一.低苯丙氨酸饮食（应补充维生素）
8、婴儿母乳(100ml含40mgPA)+低苯丙氨酸奶粉幼儿选用淀粉（大米、小米）、蔬菜、水果等低蛋白食物为主PA剂量：2个月以内：50-70mg/kg.d 36个月：40mg/kg.d 2岁均为2530mg/kg.d时间：至少至青春期后，终身治疗对患者更有 益。,治 疗,二. 补充BH4、5-羟色氨酸和L-DOPA 适于BH4缺乏患儿三、观察指标 6月：每周测PA二次6月：每月测PA二次维持苯丙氨酸浓度为0.12-0.6mmol/L (2-10mg/dl),方法,（一）经典PKU治疗： 1低苯丙氨酸奶粉：如上海华厦号，维康营养粉、北京维思多奶粉。治疗奶粉摄入量:婴儿期60150g/d,幼儿期15
9、0200g/d,学龄期200300g/d. 2给予人乳：人乳中Phe比牛奶少2/3，人乳中phe为41mg/dl，而牛奶中为150mg/dl。 3低苯丙氨酸膳食：如米粉、藕粉、白蕃、菠菜、大白菜、土豆等。 4应按时添加辅助食品：但肉类、鱼类、蛋类食品应限制。 5供给足够的热量：在严格控制蛋白质摄入时，供给脂肪、水果、糖果食品保证热量摄入。计算饮食量的方法，按：（1）婴儿热卡：110卡/Kgd；（2）蛋白质:2.5g/Kgd；（3）苯丙氨酸需要量：新生儿50mg/Kgd；一岁时25mg/Kgd。,国产低(无)苯丙氨酸奶方(华夏2号)100克干粉成份表,- 低苯丙氨酸奶方 无苯丙氨酸奶方-蛋白质蛋
10、白水解去PHE 各种氨基酸组合 15.0克 15.0克 脂肪 8.0克8.0克碳水化合物 68.0克68.0克维生素 A1,B1,B2,B6,B12,C,D,E,K,烟酸, 叶酸, 胆酸,泛酸.常量元素 钾,钠,钙,镁,磷,氯;微量元素 铁,锌,铜,锰,碘苯丙氨酸 1.0mmol/L(16mg/dl)对脑即有损害, phe0.12mmol/L,（2mg/dl）亦会损害脑发育和正常体格生长。,HB4缺乏病治疗1HB4替代疗法：HB4 24mg/kg.d小剂量可使血phe水平正常，单独运用不能完全防止神经系统的损害，需合用神经介质。2神经介质：左旋多巴胺515mg/ kg.d、5羟色氨酸510mg
11、/kg.d。3. 饮食疗法：一般不需要控制饮食。无上述药品的条件下按低苯丙氨酸饮食治疗，效果较差。,治疗中应注意的问题1、 在专科医师、儿保医师或营养师指导下进行PKU饮食疗法2、记录每天患儿摄入的食物种类和数量,并按时监测phe浓度,注意饮食调整,多则减少,不足补充,使phe摄入量控制在理想浓度范围内，定期进行体格检查3、 治疗奶粉的浓度不应过高,标准浓度为10-15%,强调2次喂奶之间喂水,以补充水分的不足.,4、 添加天然食物,婴儿期应以母乳最佳,其他年龄小儿,应以绿色和黄色食物为好.5、 预防phe缺乏综合症,因过量限制phe摄入,低于2mg/dI会导致小儿生长发育停止,食欲低下,呕吐
12、腹泻,脱发,出皮疹,贫血,低蛋白血症,低血糖等,严重者可致死亡6、 保证足够热量供应,节省蛋白质消耗,减少phe增加7、 治疗至少持续到青春发育成熟期，提倡终生治疗,护理措施,（一）心理护理 对确诊为苯丙酮尿症患儿的家长进行相关知识的宣传。多数家长在得知患儿诊断为苯丙酮尿症后，震惊、焦虑的情绪，有的家长悲观、失望甚至打算放弃治疗。因此，医护人员应及时对家长做好心理疏导，坚持长期饮食治疗，大多数患儿智力发育可不受影响，同时，还要告诉家长只要有足够的爱心、细心和耐心配合治疗，苯丙酮尿症患儿完全可以和其他孩子一样健康成长，以此减轻家长的心理压力。,注意保护患儿皮损部位，可给婴儿剪短指甲或戴用棉布缝制
13、的小手套，避免婴儿搔抓，加重皮损。患儿宜选穿质地柔软的纯棉质类内衣，避免穿化纤类内衣，尿布、衣裤湿尿后及时更换，护理时还应特别注意腋下、腹股沟、臀部等处可涂油膏以防溃烂，勤换尿布，床单衣服要保持干燥、清洁,(二）皮肤护理 由于高浓度苯丙氨酸的酮尿和汗液刺激，使患儿的皮肤完整性易受到损害，患儿常患湿疹，以颜面部、颈部多见，轻者饮食控制后，可自愈；如湿疹严重，可给予外用药对症治疗。忌用热水或含碱性的肥皂等，以减少局部刺激；沐浴时应用专为婴儿生产的中性无刺激性的沐浴液，水温应与婴儿体温接近，不给婴儿涂抹化学性的护肤霜。,（三）并发症的护理 1 癫痫 婴儿痉挛 2 保持室内安静 空气清新 3 不可喂的
14、过饱,健康教育,1发放苯丙酮尿症简介让患儿家属全面了解 苯丙酮尿症的相关内容2对患儿及其家属进行心理指导3严格督导和及时随访4新生儿疾病筛查的意义5如何改善低 Phe 饮食治疗的食物的口味,预 防,避免近亲结婚开展新生儿筛查产前诊断,疗 效 判 断,经过PKU治疗后，惊厥消失，脑电图正常，头发，皮肤恢复天然色智力低下：效果不明显,开始治疗时间与预后有关 家长的配合与预后有关 早期干预,预 后,小 结 1、苯丙酮尿症是可治疗的常染色体隐性遗传病。 2、新生儿筛查已成为早期诊断遗传代谢病的重要方法。 3、关键在早期发现、早期治疗、可预防智低。,遗传病预防,环境保护 携带者的检出 新生儿的筛查 产前检查 产前诊断 发病前的预防,遗传病的护理,院内护理 生活护理 家庭护理 心里护理,遗传病,遗传性疾病目前尚无根治方法，但各种治疗方案对不同缺陷加以纠正与改善遗传疾病筛查目的在于早发现、早诊断，并检测人群遗传病的发病情况。护士在遗传性疾病预防方面如：遗传咨询，起着重要作用。,谢谢,
