1、泰欣生治疗食管癌临床研究进展,医学部 吕慧2011-6,目录,疾病概述治疗现状国内外试验概述公司立项的试验概述,中国中国恶性肿瘤发病率 (信息来源：中国2009年肿瘤登记年报),中国恶性肿瘤死亡率 (信息来源：中国2009年肿瘤登记年报),4,中国食管癌高发区域地理分布,(信息来源：Hu SP. Chin Oncol,11(2):171174,2001 ),南部沿海潮汕地区和内陆太行山区是两大食管癌高发区 (信息来源：中国2009年肿瘤登记年报 1973-1975),食管癌的病理学特征,按发病率高低分别是： 胸中段胸下段胸上段颈段食管癌的组织学类型: 鳞癌/腺癌/鳞腺癌/癌肉瘤/未分化癌 我国
2、:鳞癌为主 97.6% ;中1/3段 65.9%;西方国家:以下段食管为主、主要为腺癌（60以上） H. Li, British Journal of Surgery 1997; 84: 855-857 食管癌的扩散与转移: 1.食管壁内扩散; 2.直接浸润邻近器官; 3淋巴转移; 4.血行转移,临床特点：就诊时：7080%为中晚期，少数为早期预后：5年生存率只有30%左右。治疗手段：以早期诊断和手术为主的综合治疗。以提高5年生存率为临床治疗努力的方向。 治疗原则：,TNM分期（AJCC，2002）,临床分期（cTNM）方法 - 综合,全身体检影像学方法 EUS CT FDG-PET胸腔镜、腹
3、腔镜食管镜、支气管镜细针穿刺、活检,* 汤终明 医学综述 2011.1.17卷。第2期,可手术切除（期，或T1-3, N0-1 或 NX）,手术切除（Tis，T1a，T1bN0， T1bNx，隆突水平以下或累及胃食管连接部的肿瘤；）,放化疗（颈部食管癌首选：50.4Gy的放疗和同步进行的5-FU+DDP化疗）+手术,病理无淋巴结转移R0切除术者,病理无淋巴结转移R1/R2切除术者,T1N0患者：随访,T2N0患者：随访；低分化、年轻患者应放化疗,T3N0患者：放化疗,放疗和5-FU+DDP为主的化疗,手术切除后,化放后评价CR：腺癌- 手术或随访； 鳞癌：随访或手术 化放后评价PR/SD ：手
4、术,2010 NCCN食管癌诊断和治疗指南,食管远端或胃食管连接部的腺癌：放/化疗,淋巴结转移,中、上段腺癌及任何部位的鳞癌：随访或放化疗（国内主张放/化疗）,（T4期）不可手术切除/未接受手术,转移/局部晚期：5-FU+DDP为主的化疗+多烯/表柔+单抗,最佳支持治疗（食管内支架、肠外营养、镇痛药等）,常用的化疗药物,单药治疗食管鳞癌方案的反应率（RR）20%，药物包括5-FU、顺铂（DDP）、阿霉素、紫杉醇、多西他赛、奥沙利铂等。食管癌被广泛认可联合化疗方案是DDP和5- FU的联合，有效率25%50%。三药联合（ PTX+ DDP+ 5-FU ）被认为对食管鳞癌和腺癌都有效，也有观点认为
5、疗效不高于二药联合，增加5-FU会增加毒性。紫杉类过敏反应、血液毒发生率高。伊立替康（CPT-11）单药及联合甲酰四氢叶酸钙（CF）、5-FU治疗部分食管鳞癌/胃癌有一定的疗效，和DDP联合的疗效更好。伊立替康毒副反应：延迟性腹泻（用药后5天发生持续均4天，严重者可致死）常见严重(3-4度)骨髓抑制（中性粒细胞、血小板 ）。Kroep等报道健择（GEM）联合DDP治疗食管癌可能有好疗效。健择毒副作用：常见轻中度血液毒，25%皮疹，10%瘙痒，2/3肝脏转氨酶的异常。,食管癌：EGFR蛋白过度表达,EGFR蛋白过度表达在食管癌的发生率为*73%,而在正常食管粘膜上皮则未见该蛋白过度表达 ,提示E
6、GFR 与食管癌癌前病变的发生、发展密切相关。因食管癌诊断迟、发现晚，多数治疗都是姑息性。国内外研究的重点都寄希望于许多新的化疗药物包括抗体药物，疫苗，基因治疗和抗血管生成药物等。,* Herbst RS, Shin DM. Cancer. 2002;1593-1611.,靶向药物-单抗类在联合化疗中的地位,局部晚期食管癌和食管胃交接处腺癌，Her-2阳性患者：单抗类+联合化疗是标准方案,S. Lorenzen, et al. Cetuximab plus cisplatin5-fluorouracil versus cisplatin5-fluorouracil alone in first
7、-line metastatic squamous cell carcinoma of the esophagus: a randomized phase II study of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie. Ann Oncol (2009) 20(10): 1667-1673.,Metastatic squamous cell carcinoma of the esophagus,Initial dose 400mg/m2Then 250mg/m2 weekly,Chemotherapy alonea maximum of
8、 six 29-day cycles, patients received cisplatin 100 mg/m2, day 1, plus 5-FU 1000 mg/m2, days 15 (CF),Tumor ResponseTumor material was obtained for analysis of KRAS mutation status.,Chemotherapy + Cetuximaba maximum of six 29-day cycles, patients received cisplatin 100 mg/m2, day 1, plus 5-FU 1000 mg
9、/m2, days 15 (CF),靶向药物-Cetuximab 的临床试验 1 Cetuximab Combination with Chemotherapy,Safety 试验组VS对照组: 皮疹 (6% vs 0%) 腹泻 (16% vs 0%).Efficacy,中位随访期：21.5 月KRAS 基因突变与疗效与预后的无关（ 37例可评估病例）,C. R. Thomas Jr 2010 ASCOCetuximab plus cisplatin, irinotecan, and thoracic radiotherapy (TRT) as definitive treatment for
10、 locally advanced, unresectable esophageal cancer,Pts cT4M0 stage or medically unresectable,biopsy-proven, EC (squamous cell or adenocarcinoma),Cetuximab 400 mg/m2 was given day (d) 1, then 250 mg/m2,weekly*3*2cycles; cisplatin 30 mg/m2 was given d1, 8 each C; irinotecan 65 mg/m2 was given d1, 8 eac
11、h C. TRT :1.8 Gy/d x 28 fxs, 5 d/wk to total dose 50.4 Gy.,靶向药物-Cetuximab 临床试验 2 A SWOG (S0414) phase II trial (Cetuximab+ irinotecan ),Safety Efficacy,Pts 17 No significant associations between marker expression and outcome were observed.,Eligibility criteria,resectable, locally advanced (uT3 or uN
12、1, T4 if deemed resectable) squamous cell carcinoma (SCC) or adenocarcinoma (AC) of the esophagus; staged by EUS, CT and PET scan; age 1870y; PS 30 days) The pathological response rate was 68 %, with a complete histopathological remission recorded in 6 pts (27%);17 pts (53%) are still alive without
13、residual or recurrent disease,Restaged between weeks 9-11,J. C. Bendell, 2010 ASCO,靶向药物-Bevacizumab的临床试验 1 chemoradiation therapy plus bevacizumab and erlotinib in the treatment of localized esophageal cancer(Bevacizumab),Common grade 3/4 toxicities,Other significant AE,pCR = 15 (30%); micro residua
14、l disease = 10 (20%); macro residual disease = 8 (16%).,J. C. Bendell, 2010 ASCO,Safety Efficacy,目的评价尼妥珠单抗联合放疗治疗局部晚期食管鳞癌初治患者的疗效和安全性。方案试验组为尼妥珠单抗联合放疗和化疗（顺铂、5-FU），对照组为放化疗。其中尼妥珠单抗剂量为200mg/w,6ws;顺铂为75mg/m2,4周期；5-FU为750mg/m2,4周期。放疗总剂量为50.4Gy结果安全性：43名可评估病例，试验组出现与尼妥珠单抗有关的不良事件有 恶心、呕吐、发热等，多为I-II级；两组安全性无统计学差异。
15、疗效：CR、PR、SD率在试验组高于对照组，PD率在对照组明显高于试验组。,尼妥珠单抗在食管癌全球临床研究概况（finished）古巴 食管癌II期临床试验,*43 例可评估患者 P= 0.009,试验组和对照组OS的比较,目的评价尼妥珠单抗联合放化疗治疗局部晚期食管癌耐受性和近期有效性，推荐后期临床研究给药方案。方案1. 化疗方案（DDP+5-Fu）：顺铂25mg/m2/d, 静滴d1-3；5-FU 600 mg/m2/d, 连续静滴d1-3(PICC置管)，在第1、5、9、13周化疗共4个疗程。2. 放疗方案：1.8Gy/天，每周第1-5天，共34次，总剂量为61.2Gy。3. 尼妥珠单抗
16、剂量分别为100 mg/W、200 mg/W、400mg/W，每周1次，共6次结果安全性：无剂量相关性毒性发生。192件不良事件中按照CTCAE分级标准，1级、2级、3级发生频率分别为125（65.1%）、61（31.8%）、6（3.1%），其中3-4级白细胞下降（2例）、3级中性粒细胞下降（1例）、食管炎（2例）。与试验药物尼妥珠单抗的相关毒性为仅1例患者出现1级皮疹，未观察到3级毒性。疗效：按方案完成治疗的9例患者，可获得的7周和11周疗效评价结果分别是：7周可评价病例8例，ORR为62.5%，DCR为100%；11周可评价病例7例，ORR为71.43%，DCR为100%。6个月和1年的总
17、生存率分别为78% 和67%，1年局部无进展生存为100%。(文献报道食管癌同期放化疗的2年局部控制率仅仅为45%)结论尼妥珠单抗400 mg/w同期放化疗具有良好的耐受性，仍未到MTD剂量。,尼妥珠单抗在食管癌全球临床研究概况（finished）中国食管癌剂量爬坡临床试验,尼妥珠单抗在食管癌全球临床研究概况（Ongoing ）,尼妥珠单抗(泰欣生)联合放化疗治疗局部晚期食管鳞癌的前瞻、双盲、随机对照、多中心扩大适应症临床研究(NCT01232374),1. 主要目的 评价尼妥珠单抗联合放化疗治疗局部晚期食管鳞癌有效率2次要目的 （1）评价尼妥珠单抗联合放化疗与单纯放化疗治疗局部晚期食管鳞癌局
18、部控制率、生存期和总生存率 （2）评价尼妥珠单抗联合放化疗治疗局部晚期食管鳞癌安全性 （3）比较两组PFS、TTP （4）生活质量评价3. 探索性研究 分析EGFR表达、突变以及其他生物标记物与尼妥珠单抗疗效、预后的相关性,尼妥珠单抗在食管癌中国临床研究概况（ongoing）公司立项,尼妥珠单抗食管癌扩大适应症:多中心（部分参加单位）,目的观察食管癌放疗联合尼妥珠单抗（泰欣生）靶向治疗耐受性和初步疗效。方案42例胸段食管癌患者入组，均接受适形放疗，同期每周一次200mg泰欣生的靶向治疗。结果安全性：不良事件中按照CTCAE分级标准，3级发生例数分别为消化道反应1；食管炎3 皮肤反应4；骨髓抑制
19、1。与试验药物尼妥珠单抗的相关的过敏1例。疗效：中位随诊时间6个月，疗效评价达CR、PR、SD和PD分别有4、21、2和15例，疾病控制率为27/42（64.3%）。局部复发6例（14.3%），远地转移10例（23.8%）。远转中最多见的是肺内转移有9例。局部控制率为85.7%。半年和一年生存率分别为82.4%和57.8%。结论食管癌患者对放疗联合尼妥珠单抗（泰欣生）靶向治疗耐受性较好，未观察到级毒副反应，3级毒副反应发生率为21.4%。目前初步有效率为64.3%，局部控制率为85.7%。目前中位随诊时间6个月较短，信息少，更多的有效性将在以后的随诊中分析。,尼妥珠单抗在食管癌中国临床研究概况（ongoing）公司立项重点IST试验(1),尼妥珠单抗在食管癌中国临床研究概况（ongoing）公司立项重点IST试验(2),尼妥珠单抗在食管癌中国临床研究概况（ongoing）公司立项重点IST试验(3),尼妥珠单抗在食管癌中国临床研究概况（ongoing）公司立项重点IST试验(4),
