1、医用软组织粘合剂,顾勤勤,BACKGROUND,01part,什么是医用粘合剂呢？,医用粘合剂是指能够在体内聚合，使组织间或组织与非组织间快速粘合，并能够起到一定的止血和密封作用的医用材料。医用粘合剂的使用历史悠久,公元前3000年左右,古埃及人最早使用了一种带医用粘合剂特性的混合物,后来古希腊人用橄揽油、氧化铅和水制得医用膏药状混合物。但是,直到近几十年医用粘合剂才得到迅速发展,为外科手术提供了止血和组织粘合的有力武器。,BACKGROUND,BACKGROUND,01,02,03,05,04,使用安全、无菌、无毒、具有良好的生物相容性，不妨碍人体组织的自身愈合,在生理条件下能够快速地粘合组
2、织，具有良好的粘合强度和持久性,具有一定的止血和促进组织再生功能，并且能够抑制细菌感染；,使用方便，容易储存，价格低廉，原料易得。,在合理时间内可降解和被机体吸收，降解产物对机体无毒副作用,理想的医用粘合剂,夏毅然,徐永祥,刘文冰,等.医用粘合剂的研究及应用进展J.化工新型材料, 2003, 31(4): 9-12.,BACKGROUND,医用粘合剂,皮肤用压敏胶,软组织用粘合剂,骨科粘合剂,牙科粘合剂,天然粘合剂,合成粘合剂,半合成粘合剂,医用软组织粘合剂,02part,医用软组织粘合剂,适用于粘接皮肤、脏器、神经、肌肉、血管、黏膜的胶粘剂，称为软组织粘合剂。软组织用粘合剂,合成粘合剂,天然
3、粘合剂,半合成粘合剂,天然粘合剂,纤维蛋白粘合剂,纤维蛋白粘合剂的主要成分是纤维蛋白原和凝血酶。商品化的纤维蛋白粘合剂通常由两部分组成: 一部分含有纤维蛋白原、VIII 因子、纤连蛋白和抑肽酶; 另一部分含有凝血酶及 CaCl2。某些纤维蛋白粘合剂为增强凝结强度及稳定性，往往会加入 XIII 因子。使用时将两部分在需要粘合的部位混合，两种组分就会模拟人体自然凝血过程，起到术前与术后止血及组织粘合的作用。,天然粘合剂,天然粘合剂,1909 年，Bergel 首次报道纤维蛋白粉末具有止血功能，并使用纤维蛋白原干粉作为小血管出血的止血剂。1972 年，才由 Matras 采用冷沉淀技术提取获得了高浓
4、度的人纤维蛋白原，加上高浓度的牛凝血酶与 VIII 因子，制得高强度的粘合剂，这标志着第一个纤维蛋白粘合剂的问世。20 世纪 90 年代，纤维蛋白粘合剂得到了新的发展，主要表现为成分中均为人源蛋白组分，即人纤维蛋白原与人凝血酶。但是，由于考虑到其存在病毒传播的风险，美国食品与药品监督管理局( SFDA) 直到 1998 年才批准纤维蛋白粘合剂在美国的商品化生产。,发展历程,纤维蛋白粘合剂,王艳红，顾汉卿 医用粘合剂的发展及临床应用进展J 透析与人工器官，2008，19( 3) : 23.,天然粘合剂,我国，20 世纪 80 年代初上海生物制品研究所就已经开始致力于纤维蛋白粘合剂的研究，并研制出
5、了医用纤维蛋白胶。,发展历程,纤维蛋白粘合剂,王艳红，顾汉卿 医用粘合剂的发展及临床应用进展J 透析与人工器官，2008，19( 3) : 23. 薛燕 组织粘合剂在伤口中的应用J 中国医疗器械信息，2012，18( 2) : 7.,天然粘合剂,大量临床资料表明，外科手术中由于传统缝合技术往往会产生针孔处渗血的现象，而术中对患者采取的抗凝措施又会削弱患者自身的凝血机制，因此，止血一直都是临床医生面临的主要挑战。纤维蛋白粘合剂的出现有效地解决了这一难题。它既可联合缝合术，又可单独应用于缝合术难以控制或加剧出血的伤口部位。迄今为止，纤维蛋白粘合剂已经在心血管术、妇科术、泌尿术、矫形术等众多领域发挥
6、着不可忽视的作用。,临床应用,纤维蛋白粘合剂,天然粘合剂,优点：如良好的生物相容性及生物可降解性，操作的简便性等。同时，它的组织亲合性很好，尤其适用于深度创伤。缺点：来源比较局限，它也存在着某些潜在的风险，如人源或动物来源的血液制品存在病毒感染的风险，粘合强度低，制备时间长，价格昂贵等。 另外，纤维蛋白原和凝血酶使用前要分别冷冻储藏，使用时首先解冻至常温，然后用双管注射器混合后使用，需要很长的准备时间。其粘结强度低，尤其在湿润条件下更低，目前只能与传统的缝合法并用提高粘结强度。,特点,纤维蛋白粘合剂,天然粘合剂,为了解决 FS 来源局限的问题，用重组技术来生产 FS，Carlson 等将转基因
7、牛奶中提取的纤维蛋白原、酵母菌发酵产生的人因子以及动物细胞培养产生的人凝血酶制得的重组人纤维蛋白胶（rhFS）用于猪肝切除术，人血浆提取制得的 FS作为对照。,目前研究方向,纤维蛋白粘合剂,天然粘合剂,结果表明 rhFS 具有相同或更优的止血性能和粘结强度。但由于该方法成本高，技术复杂，还很少有企业去研制。,目前研究方向,纤维蛋白粘合剂,天然粘合剂,2005年，南京工业大学王欣研究了水溶性碳化二亚胺（WSC）作为交联剂,-PGA 和明胶交联制备生物胶的情况。（微生物合成的-聚谷氨酸（Gamma-Polyglutamic acid, -PGA）具有的优良的生物相容性和生物降解性,使得它可作为一种
8、理想的生物医用材料）厦门大学，蒋臻 从新鲜翡翠贻贝足部提取总RNA并经PCR扩增后并通过亲和层析,纯化得到重组蛋白R-240和C-237的基因片段，发现C-237可以作为生物粘合剂用于改善生物惰性材料PTFE表面的生物活性,使之更好的应用于生物医学领域。,国内的近期研究成果,纤维蛋白粘合剂,半合成粘合剂,明胶-间苯二酚-甲醛( GF) 粘合剂,GRF 粘合剂主要由两种溶液组成: 明胶-间苯二酚溶液及甲醛-戊二醛溶液。甲醛、戊二醛不仅与明胶及间苯二酚反应，也可与组织中的氨基基团反应，从而在凝胶与组织之间产生粘合。,半合成粘合剂,发展历程,Bmunwald和Tatooles于1964年首次研制的，
9、当时主要作为止血剂应用于胃肠术、泌尿术中。随后Bachet等人又将其应用于主动脉修复术中并获得成功。,半合成粘合剂,明胶-间苯二酚-甲醛( GF) 粘合剂,Imoto.KRecent status of gelminresorcinformalin glue for acute type A aorticissectionJGen Thorac Cardiovasc Surg，2011，59(5)：3 1 3,缺点,GRF 粘合剂有极强的粘合强度，但体内降解性差，组织学观察发现使用 GRF 粘合剂后会出现成纤维细胞过度增殖的现象。GRF粘合自应用以来一直由于甲醛的诱变性及潜在致癌性而受到普遍争
10、议。因此己逐渐被其他产品所取代。,半合成粘合剂,明胶-间苯二酚-甲醛( GF) 粘合剂,BioGlue,一种双组分粘合剂，由提纯的牛血清白蛋白( BSA) 与戊二醛( GA) 组成。BSA是由无疯牛病国家的牛的血清白蛋白经过病毒灭活处理而得。使用时，将质量分数为 45% 的 BSA 溶液与质量分数为10% 的 GA 溶液按 4 1的体积比由特定的双筒注射器涂抹于待修复处。,半合成粘合剂,半合成粘合剂,BioGlue 作为辅助性止血材料促进凝血的机制是一个独立于人体自然凝血机制的化学性密封过程: BSA含有583 个氨基酸残基并富含赖氨酸，而赖氨酸是一个带有侧链伯胺基的氨基酸，GA 的释放使得赖
11、氨酸的伯胺基与 GA的醛基之间发生亲核加成反应，生成一种亚胺形式的聚合物，当 BSA 及 GA 同时与待修复处的组织接触时，残余的醛基也可与待修复处组织的细胞外基质蛋白发生反应，从而使得 BSA、GA、细胞外基质蛋白三者之间发生聚合反应形成聚合物，从而产生化学性密封，达到止血目的。,原理,BioGlue,半合成粘合剂,1) 简单性: BioGlue 是一种即用产品，常温存放即可，无需冷冻与解冻;2) 快速聚合性: BSA 与 GA 接触后 20 30 s 内即可发生聚合反应并在 2 min 内达到最大粘合强度;3) 有效性: 许多实验表明使用 BioGlue 后手术成功率明显增加;4) 良好的
12、生物可降解性: BioGlue 是一种以蛋白质为基础的水凝胶，在体内最终被降解吸收，并被正常的组织所代替。,优点,BioGlue,半合成粘合剂,问题,BioGlue,但是，随着临床应用的推广与对患者的术后长期调查发现，BioGlue 在应用中也存在潜在的风险。如 BioGlue 的使用可导致患者血管外膜纤维化，BioGlue 与组织蛋白的反应可产生血管狭窄等。事实上，戊二醛是一种毒性交联剂与固定剂，因此使用 BioGlue 时须谨慎。,半合成粘合剂,国内近年研究进展,BioGlue,山东大学，罗洁以国外已上市产品BioGlue为参照,固定各种蛋白质与戊二醛的体积比4：1,通过测定胶凝时间,分别
13、筛选出合适的蛋白质浓度与戊二醛浓度,以此确定每一种新型软组织粘合剂的组成。发现样品为45%的HSA溶液与10%的戊二醛溶液；样品为26%的明胶溶液与4%的戊二醛溶液；样品为比例为7：1的混合蛋白质溶液(45%的HSA与26%的明胶组成,下同)与8%的戊二醛溶液是有望替代BioGlue的新型医用软组织粘合剂,合成粘合剂,-氰基丙烯酸酯类粘合剂,-氰基丙烯酸酯类粘合剂是一类液态的单组分无溶剂型粘合剂。其中 R 为 1-16 个碳原子的直链或带支链的烷基、芳基、烷氧基、环烷基等。,合成粘合剂,合成粘合剂,该类粘合剂中，由于 -位碳原子连有的基团-CN 及-COO 电负性极强，可产生诱导效应，使得 -
14、位碳原子具有很强的吸电性。因此，当此类粘合剂处于含有弱亲核性物质如水、氨基的环境中时，会迅速发生阴离子聚合反应，同时使聚合体形成多极性中心，产生瞬间聚合反应，液态粘合剂瞬间变为固态粘合介质，从而使待粘合部位产生粘合。,原理,-氰基丙烯酸酯类粘合剂（-CA）,王艳红，顾汉卿医用粘合剂的发展及临床应用进展【J】透析与人工器官，2008，19(3)：23,合成粘合剂,氰基丙烯酸盐于 1949 年被首次描述，随后它可作为粘合剂的潜在特性迅速被发现。1958 年，美国 Eastman Kodark 公司成功研制出了第一个 -氰基丙烯酸酯粘合剂 Eastman 910 并将其推向市场。随后，-氰基丙烯酸酯
15、类粘合剂由于快速粘合性而得到医学界的青睐。我国于 1962 年开始致力于研究与生产氰基丙烯酸酯类粘合剂并于 20 世纪 70 年代由西安化工研究所研制出508 等产品。第三军医大学合成了 -氰基丙烯酸-1，2-异丙叉甘油酯，临床观察证明了其良好的止血效果。,发展历程,-氰基丙烯酸酯类粘合剂,合成粘合剂,目前在医学领域使用过的此类粘合剂主要包括： 甲基氰基丙烯酸酯 乙基氰基丙烯酸酯 异丁基氰基丙烯酸酯 异己基氰基丙烯酸酯 辛基氰基丙烯酸酯等,应用,-氰基丙烯酸酯类粘合剂,曾国蓉，冯地旺，邓德贤，等 新型医用粘合剂: -氰基丙烯酸1，2 异丙叉甘油酯的合成J 中国胶粘剂，1993，2( 1) :
16、20.,合成粘合剂,- 氰基丙烯酸丁酯和 - 氰基丙烯酸辛酯，它们具有代替缝线、粘接固定、迅速止血、栓塞堵漏等重要作用，解决了许多传统手术方法所不能及的问题。1 替代手术缝线组织粘合剂的出现为组织修复提供了一种新的方法，有传统手术缝线无法比拟的优点。另外，- 氰基丙烯酸酯类粘合剂补充和拓展了清创术的概念，在清创手术中用 - 氰基丙烯酸酯类粘合剂代替缝合，可以有效利用该粘合剂的抗菌作用，避免术后缝线排斥反应，因而在皮肤挫（撕）裂伤处理方面具有感染率低、不需拆线、术后瘢痕小等优点。,临床应用,-氰基丙烯酸酯类粘合剂,合成粘合剂,2 快速止血由于 - 氰基丙烯酸酯具有快速凝固的特性，临床上可以将其用
17、于快速止血。以 - 氰基丙烯酸辛酯为主要成分的鼻止血粘合剂，可作为鼻出血的首选止血药，与传统烧灼止血法相比，具有快速、高效、安全、方便等优点。,临床应用,-氰基丙烯酸酯类粘合剂,合成粘合剂,3 粘接固定- 氰基丙烯酸正辛酯粘合剂具有较大的生物力学强度，可以在手术中起到粘接固定的作用。另外，由于 - 氰基丙烯酸酯类胶粘剂本身有抑菌功能，且固化速度快，因此在粘接固定时还有抑制感染，及时封闭感染入口，加速伤口愈合的优点。4 栓塞堵漏- 氰基丙烯酸酯类粘合剂具有与血液和组织液迅速凝固的特点，因此常用来做各种漏口的栓塞剂，- 氰基丙烯酸正丁酯在这一功能上应用最多。,临床应用,-氰基丙烯酸酯类粘合剂,合成
18、粘合剂,a)使用方便。该类化合物为单组分液态无溶剂类粘合剂，使用时，无需外加条件(如加热、加催化剂等)即可在室温下几分钟，甚至几秒钟内固化，被粘接表面不需要特殊的处理。b)使用量少。该类化合物的黏度低，易铺展，单位面积的使用量少，粘接强度高，适用范围广。c)固化后无色透明，收缩率为11一14，外观美观。d)具备与天然组织相适应的物理性能，化学性能稳定。e)具有良好的生物相容性。,优点,-氰基丙烯酸酯类粘合剂,a一氰基丙烯酸酯类粘合剂虽然应用广泛，与传统的缝合方式相比具有明显的优势，但仍然存在着一些问题：1)使用时所产生的聚合热易使粘接面组织受到损伤；2)粘接部位弹性差；3)储存期短，易发生凝固
19、。,存在的问题,-氰基丙烯酸酯类粘合剂,龙延滨，段降龙，张瑞鹏 氰基丙烯酸正丁酯医用胶在腹壁疝无张 力 修 补 术 中 的 应 用J 陕 西 医 学 杂 志，2013，42( 2) : 184.,合成粘合剂,1)使固化后粘合部位具有一定的柔韧性；2)缓解软组织吻合部位的应力集中；3)提高贮存稳定性；4)使其具有生物可降解性。,目前研究的重点,-氰基丙烯酸酯类粘合剂,薛燕 组织粘合剂在伤口中的应用J 中国医疗器械信息，2012，18( 2) : 7.,合成粘合剂,天津医科大学，2009年，王艳红通过改性-氰基丙烯酸辛酯医用胶（简称OCA医用胶）即选用三种改性材料邻苯二甲酸酯，聚己内酯和聚甲基丙烯酸辛酯，两种改性方法常温溶解和高温精馏，选用的改性材料和方法对OCA医用胶进行改性后，粘结强度和生物相容性都有不同程度的提高，说明改性是有意义的。北京化工大学,2014年，艾宇飞受贻贝的启发，采用光聚合的技术,以多臂聚乙二醇为基质,以多巴胺为重点开展了相关的研究工作，制备一种具有耐水粘接和生物相容性好的粘合剂。,国内近几年的研究进展,-氰基丙烯酸酯类粘合剂,提问 答 疑,
