1、膀胱肿瘤的治疗进展,山西医科大学第二医院任来成,背 景,膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤。以美国为例，据估计2002年有56500例新诊病例，较2001年的54300例又有明显增加。浅表膀胱癌约占所有新诊病例的70-80，包括原位癌、局限于粘膜内的非浸润性癌、侵及固有层未侵及浅肌层的非浸润性癌,一、膀胱灌注治疗的研究进展,膀胱癌:我国泌尿系统最常见的恶性肿瘤大约75%的病例为浅表性膀胱癌其中95%为高危浅表性肿瘤高危浅表性肿瘤术后若不给予任何药物治疗，其近期复发率为6090%，30 57%有局部浸润与转移,前 言,膀胱内药物灌注治疗的适应证,根治不能经内镜下治疗控制的病变如：TIS、分布广泛且
2、切除困难的乳头状肿瘤预防高危病人复发肿瘤的分级高，侵及膀胱壁较深，多中心性，肿瘤大，并存TIS等防止高危患者肿瘤进展浅表性进展可定义为：需根治性切除的无法控制的浅表性膀胱癌；侵及前列腺粘膜或导管；上尿路受累。浸润性进展可定义为：侵及膀胱壁肌层；侵及前列腺基质；淋巴或血行转移；持续性TIS,常用腔内灌注治疗方案：免疫制剂：BCG、IFN、 IL-2等化疗药物：噻替哌、丝裂霉素、葸环类抗生素等,前 言,（一）膀胱内灌注化疗药物,化疗药物包括： 噻替哌、葸环类抗生素、丝裂霉素、依托格鲁等 （其中葸环类抗生素包括阿霉素、表阿霉素、valmbicin、米托葸醌、依达比星等）,化疗药物灌注能降低肿瘤复发率
3、，但并不能减慢肿瘤向浸润发展及提高与肿瘤相关的生存率。与系统化疗不同，膀胱内灌注化疗药物的疗效与局部药物浓度成正比而不是药物剂量；同时也依赖于药物与膀胱壁的接触时间。,与单独的TURBt术相比，术后即行化疗药物灌注能使复发率下降约1020，但这一结果与随访时间长短有关，研究表明化疗药物灌注并不能降低肿瘤的长期复发率。而且经过一段每周一次化疗药物灌注后，没有必要再进行维持治疗，因为维持治疗也不能减慢肿瘤向浸润发展及提高与肿瘤相关的生存率。 所有的化疗药物膀胱灌注后都可引起化学性膀胱炎(15-30)。全身不良反应和骨髓抑制发生在低分子量灌注药物如约有10的丝裂霉素C灌注治疗患者可发生皮肤过敏反应，
4、一般可于停药后消失。,噻替哌是最早用于治疗浅表性膀胱癌的灌注性化疗药物，但由于长期疗效不肯定及全身性副作用大，现已很少应用。早在上世纪60年代即有报道膀胱内灌注噻替哌可降低浅表性膀胱癌术后复发率，并一直沿用至今，此后不断有新的药物出现。,丝裂霉素C(mitomycinMMC) 对预防中低危浅表膀胱癌患者的复发及进展疗效较肯定；对TIS也有一定疗效 国外研究发现膀胱癌患者TUR术后行MMC灌注化疗，40mgMMC加入50ml生理盐水，每周1次，共8次，而后每月1次至1年，经44.5个月随访，仅11.8患者复发，无1例出现浸润性进展，仅3.5患者出现度局部副作用,表阿霉素(Epimbicin E-
5、ADM) 近年对表阿霉素膀胱灌注治疗的研究报道较多，其对中低危膀胱肿瘤的疗效较好。 阿霉素较表阿霉素疗效差且局部副作用也大，已逐渐被取代。依达比星并未显示出其疗效优于阿霉素，且化学性膀胱炎发生率高，近年来研究不多。,表阿霉素加入生理盐水30ml中对G1-2膀胱肿瘤患者行TUR术后灌注治疗，每周1次，至4次，而后每两周1次至8次；维持治疗为每月1次至1年，维持治疗与不维持疗效差异不大，未复发率前者为48.5，后者为55.1 Bassi等采用一种延长间期的高剂量的辅助性灌注方案治疗中度危险度膀胱癌患者，试图找到一种减少副作用和增加疗效的方法；80mg加入50ml无菌盐水中，每两周1次，共6次，随访
6、3-26个月，76保持无肿瘤，21复发，3出现进展，37%有局部毒性反应,（二）膀胱内灌注免疫药物,一、BCG （Bacillus Calmette-Guerin） 一种由毒力极强的牛型分枝杆菌230代减毒培养形成稳定较低毒性的生物免疫调节剂BCG是膀胱内灌注免疫药物中应用最广泛,膀胱腔内灌注BCG在预防肿瘤复发、治疗残留肿瘤和原位癌等方面已经取得了令人满意的临床疗效，是一种成功有效的生物免疫疗法，已成为治疗的标准疗法。一个诱导疗程通常为每周1次共6次，如效果较好，重复第二个诱导疗程，多数报道维持治疗方案比未维持者疗效肯定。,膀胱腔内灌注BCG在预防肿瘤复发、治疗残留肿瘤和原位癌等方面已经取得
7、了令人满意的临床疗效，是一种成功有效的生物免疫疗法对CIS的治愈率达7080%，较大的膀胱残余肿瘤，仍可达5060%,BCG刺激宿主免疫系统产生抗癌免疫效应 BCG的核酸、胞壁中脂质、菌体蛋白及脂多糖均能刺激免疫系统产生抗癌免疫反应，能够刺激机体免疫系统产生多种细胞因子,BCG研究进展：1、提取BCG有效成分；如胞壁、核酸等，但BCG抗肿瘤为复合效应，单一成分效果难以保证，还需发展2、基因重组BCG：基因工程改造BCG，使其分泌细胞因子等，增加疗效，减低副作用3、基因工程合成BCG特异性抗原：提取有效的BCG抗肿瘤活性成分，但还在实验阶段,二、细胞因子等重组干扰素INF-a2b可采用的用法为1
8、00万单位，每周1次，多和其它化疗药物或免疫药物联合应用，有效果白介素2、肿瘤坏死因子有一些实验研究，但效果不如BCG特异性杀伤细胞、LAK细胞等研究少，效果仍在研究,（三）新近研究的灌注药物,吉西他滨 吉西他滨是一种嘧啶合成抑制剂。实验中对BCG治疗失败又拒绝切除膀胱的患者，39有完全性反应，22有部分性反应。 对膀胱内灌注吉西他滨的耐受性、毒性和短期疗效进行研究：500-2500mg吉西他滨100ml生理盐水每周1次，连续6周。没有骨髓抑制和级局部毒性反应发生。12周后评估，13个复发患者治疗后其中9例未再复发。出现3例血尿、1例皮肤反应，1例血小板、中性粒细胞减少，但无感染发生。,苏拉明
9、 苏拉明是一种抗锥虫药，可抑制移行细胞癌细胞系的增生和DNA的合成。在体外实验中，苏拉明在低剂量下即有明显的抗肿瘤作用。 经临床一期实验研究后肯定了苏拉明是一种较安全的膀胱灌注药物，153mgml用量有可接受的血浆浓度和最小的副作用。因其分子量较常用化疗药大得多且带负电荷，使其很难被膀胱吸收。局部刺激症状多在24小时内可缓解，且与剂量成正相关。,（四）联合灌注治疗,化疗药物和免疫药物联合灌注治疗MMC+BCG，但疗效并不肯定。序联灌注并未增加不良反应，但也没有明显提高疗效反应。原理：利用其不同的作用机制有相加作用；另外化疗药物灌注后引起的化学性膀胱炎可使BCG更易粘附于膀胱壁而发挥作用。序联灌
10、注的不利之处是也能提高序联灌注组的不良反应。 联合免疫药物灌注治疗研究最多的是BCG+INF-a2b，有效果,总结,总之在浅表性膀胱癌的灌注治疗中：BCG能降低术后肿瘤复发率、减慢肿瘤向浸润发展、提高与肿瘤相关的生存率，其疗效确切、优于化疗药物；化疗药物能降低TURBt术后肿瘤短期复发率，不能减慢肿瘤向浸润发展、也不能提高与肿瘤相关的生存率，但适合于术后立即灌注、适合于低、中风险浅表性膀胱癌的灌注治疗。 灌注治疗大大改善了浅表性膀胱癌的预后，但仍有很多工作等着我们去做。,二、膀胱肿瘤手术治疗的进展,（一）膀胱切除术的适应征,1、严重的不良反应 TaGI-II肿瘤患者反复经尿道切除和膀胱灌注治疗
11、能够使膀胱容量减小并使一些患者膀胱的收缩力减弱，被迫实施膀胱切除术 建议对经膀胱治疗后的严重不良反应采用膀胱切除术,2、肿瘤合并膀胱功能损害： 对于因疾病或损伤(神经性疾病、脊髓损伤和终末期肾功能衰竭)导致的膀胱功能不良的浅表性膀胱肿瘤患者在膀胱灌注后很难储存或完全排出灌注药物，可以接受膀胱切除术,3、原位癌或T1期肿瘤 原位癌或T1期肿瘤即使经膀胱治疗后仍有进展为浸润性疾病的风险。确切的开放手术治疗以避免重复的内镜检查和膀胱内操作。根治性治疗作为治疗高分级肿瘤或原位癌有一定优势,4、高风险肿瘤人们把局限于上皮或粘膜下层的膀胱肿瘤定义为浅表性肿瘤。从形态上看这些浅表性肿瘤可表现为局限于粘膜(T
12、a期)或侵人固有层(T1期)的恶性移行上皮构成的乳头状肿瘤或像扁平的灶性原位癌(Tis期)以及局限于上皮的弥散性高分化恶性肿瘤。这三种不同的肿瘤代表具有相关发病史的不同来源恶性肿瘤。,膀胱癌复发或进展的倾向与分期、分级、早期复发率、肿瘤多发病灶和肿瘤大小有关。因此根据肿瘤复发或进展的风险确定肿瘤分类是可行的。 GI期膀胱肿瘤1年的复发率是3040，而3年的复发率大约5060。GIII膀胱肿瘤预计复发率超过70。Ta期膀胱肿瘤3年的复发率是48而T1期膀胱肿瘤的复发率是70。,TaGI肿瘤进展为肌肉浸润的风险较低(约为2)。GII和GIII肿瘤进展为肌肉浸润的风险分别为11和45。 发现与上皮发
13、育不良或原位癌有关的乳头状肿瘤的进展率为33，然而与进展有关的原位癌缺失在其中只占8。,人们把TaGI单发性肿瘤定义为低风险肿瘤把TaGIII肿瘤、T1多发性肿瘤或复发、原位癌和直径大于5厘米的定义为高风险肿瘤,（二）尿流改道,1、可控膀胱2、KOCK氏膀胱3、原位新膀胱4、人造膀胱：高分子材料代用品,三、膀胱癌化疗的研究进展,1 传统单药化疗,晚期膀胱癌的化疗始于20世纪60-70年代，早期多为单药化疗，其中以顺铂(DDP)和氨甲蝶呤(MIX)应用最多。DDP单药治疗晚期膀胱癌的期临床研究显示有效率为35左右，但是大部分病例为部分缓解，完全缓解只有5-16，在期临床研究中DDP单药组完全缓解
14、为0-10，中位生存时间可达8个月。MIX单药的期临床研究证实有效率为30左右，完全缓解小于10，肿瘤缓解时间仅为35个月。,其他单药还包括长春碱(VLB)、阿霉素(ADM)、长春新碱(VCR)、5-氟脲嘧啶(5-FU)、环磷酰胺(CTX)以及丝裂霉素(MMC)等,2、传统联合化疗,由于单药化疗的有效率不高，而且肿瘤缓解时间、生存时间均较短，从20世纪80年代开始多已采用联合化疗方案来治疗晚期膀胱癌。联合化疗方案中多含有DDP和(或)MIX，主要有：CM(DDP、MIX)、CISCA(DDP、CTX、ADM)、CMV(DDP、M、VLB)、MVAC(MTX、VLB、ADM、DDP)等,其中以M
15、VAC方案有效率最高，应用最为广泛，是晚期膀胱癌的传统标准化疗方案。MVAC的有效率为50-70，CR为1525，中位生存时间为1213个月，其毒性反应也大,3、新药单药化疗,不少新化疗药物中单药治疗晚期膀胱癌具有不错的疗效，主要有： 1 紫杉醇 Roth等用紫杉醇单药治疗晚期膀胱癌的期临床研究中，静脉滴注，结果26例可评价病例中CR7例(27)，PR4例(15)，RR为42，中位疾病缓解时间超过7个月，中位总生存时间为8.4月。通过肝脏代谢，因此可适用于肾功能储备较差的病人,2、多西紫杉醇 多西紫杉醇单药治疗30例已有转移的晚期膀胱癌患者，多西紫杉醇静脉滴注1小时，每3周重复，29例可评价病
16、例中完全缓解4例(14)，部分缓解5例(17)，中位疾病缓解时间为6个月，最长者超过51个月，主要毒性反应为34级中性粒细胞减少(26)，粒细胞缺乏性发热、感染的发生率均为5。,4、新药联合化疗,1 紫杉醇联合顺铂 期临床研究中，52例初治的晚期膀胱癌患者接受该方案化疗，紫杉醇175mgm2静脉滴注3小时，顺铂75mgm2静脉滴注，每3周重复，结果CR4例，PR22例，总缓解为50，中位生存时间为10.6个月，毒性反应主要为3级中性粒细胞减少与外周神经毒性，无4级毒性反应。该方案已完成的期临床研究共有91例可评价病例，总的缓解率为54，完全缓解为16,2 多西紫杉醇联合顺铂 期临床研究报道，6
17、6例晚期膀胱癌患者接受该方案化疗，多西紫杉醇与顺铂均为75mgm2静脉滴注，每3周重复，结果CR8例，PR26例，RR为52，中位疾病进展时间为5个月，总生存时间为8个月，34级中性粒细胞减少、贫血及呕吐分别为33、14、7，但毒性反应均能耐受。 所有已完成的多西紫杉醇联合顺铂的期临床研究共包括123例可评价病例，RR为52-62，总生存时间为813.6个月。,新药为主的三联化疗,吉西他滨联合顺铂与紫杉醇（GET方案） 在Bellmunt等的I、期临床研究中，I期研究中吉西他滨联合顺铂与紫杉醇有四个递增的不同剂量水平，有15例晚期患者人组，期研究的化疗方案为：吉西他滨1000mgm2、紫杉醇8
18、0mgm2均于第1、8天静脉滴注，顺铂70mgm2于第1天静脉滴注，每3周重复，期研究中有46例患者人组，I期研究可评价病例总数为58例，其中22例患者有脏器转移(肺、骨、肝等)，结果CRl6例(27.6)，RR为77.6，期研究患者的中位生存时间为15.6个月。其有效率也很令人鼓舞，一项由EORTC组织的将GET方案与GC方案进行比较的期临床研究已经启动，其结果令人期待。,结语,在过去十几年中，MVAC方案一直是晚期膀胱 癌的传统标准化疗方案，但近几年涌现的新化疗药物让我们看到了新的希望。吉西他滨与顺铂联合化疗方案(GC方案)已经取代MVAC方案成为晚期膀胱癌新的标准化疗方案，其它以新药为主的联合化疗方案也具有令人鼓舞的疗效，但有待于多中心、大样本、随机、双盲对照的期临床研究来证实。随着对膀胱癌分子生物学机制研究的深入，化疗将与分子靶向治疗相结合以进一步提高晚期膀胱癌患者的生存率。,谢谢！,
