1、中国胃肠间质瘤诊断治疗专家共识(2015年版),胃肠间质瘤 (gastrointestinal stromal tumor,GIST) 是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤,由突变的c-kit或血小板源性生长因子受体(PDGFR)基因驱动;组织学上多由梭形细胞上皮样细胞偶或多形性细胞,排列成束状或弥漫状图像,免疫组化检测通常为CD117或DOG-1表达阳性,定义,原发GIST切除术后危险度分级,GIST治疗原则,活检原则GIST手术适应症GIST的手术原则分子靶向药物的治疗原则,活检原则,手术前活检原则：术前活检可致肿瘤种植播散和出血，对于可以完整切除的GIST,术前不推荐常规活检或穿刺需要联合多脏器
2、切除者,或手术后可能影响相关脏器功能者,术前可考虑行活检对于无法切除或估计难以获得R0切除的病变,拟采用新辅助治疗之前推荐活检。经皮穿刺活检适用于肿瘤已经播散或复发的患者初发且疑似GIST者,术前如需排除淋巴瘤等,首选超声内镜引导下穿刺活检尽量通过胃肠腔穿刺，以减少肿瘤针道转移和破裂种植的风险。对于直肠和盆腔肿物,如需术前活检,推荐经直肠前壁穿刺活检。,活检方式,（1）内镜活检：内镜下活检常难以获取肿瘤组织明确病理诊断，且偶可导致严重出血，仅适用于病变累及黏膜的病例。（2）空芯针穿刺（core needle biopsy，CNB）活检：在超声或CT 引导下行CNB。（3）细针穿刺活检（fine
3、 needle aspiration，FNA）：在有经验的单位可尝试内镜超声引导下FNA。但获得组织较少，诊断难度常较大。（4）经直肠穿刺活检：对于盆腔和直肠的病变，推荐此方式。（5）经皮穿刺活检：对于转移性GIST，可推荐此方式。（6）术中冰冻活检：不推荐常规进行。,GIST手术适应症,对于D2 cm的局限性胃GIST（1）无症状者一旦确诊，应根据其在内镜或内镜超声下是否合并边界不规整、溃疡、强回声和异质性等因素选择治疗方式。如无上述因素，应定期行内镜或内镜超声随访，如在随访中发现肿瘤增大，应考虑手术切除；对于不能坚持随访者，应与病人讨论是否行早期干预；如合并以上不良因素，应积极手术切除。（
4、2）伴出血或腹痛等临床症状者，应积极行手术切除。,GIST手术适应症,对于D2 cm的局限性胃GIST （1）评估无手术禁忌证、能达到R0 切除者，可直接行手术切除。（2）临界可切除或虽可切除但手术风险较大、需要行联合脏器切除或严重影响脏器功能者，术前宜先行甲磺酸伊马替尼治疗，待肿瘤缩小后再行手术。,GIST手术适应症,不可切除的原发、转移或复发GIST （1）在甲磺酸伊马替尼治疗过程中进行动态评估，如果出现手术机会，可在疗效达到最大反应时行手术切除全部或部分病灶。（2）为缓解症状，在甲磺酸伊马替尼治疗基础上，可以谨慎选择全身情况良好的病人，尽可能切除更多的病灶。急诊手术适应证:在GIST引起
5、完全性肠梗阻消化道穿孔保守治疗无效的消化道大出血以及肿瘤自发破裂引起腹腔大出血时,须行急诊手术,GIST的手术原则,尽量争取达到R0切除GIST很少发生淋巴结转移,除非有明确淋巴结转移迹象,一般情况下不必常规清扫术前或术中肿瘤破裂是预后较差的主要原因之一，因此在完整切除肿瘤的同时，应避免肿瘤的破裂和术中的播散,因此术中探查要细心轻柔GIST很少有组织间浸润生长，在完整切除前提下，推荐行所在器官有限的部分切除。如果GIST 与邻近器官紧密愈着或浸润，必要时应将肿瘤连同器官受累部分整块切除。R1切除是指切除肿瘤标本的镜下切缘有肿瘤残留，没有证据说明再次手术可能有生存获益，一般不主张再次补充手术。,
6、分子靶向药物治疗原则,(一) GIST术前治疗 1. 术前治疗的意义:（1）有效减小肿瘤体积，降低临床分期，缩小手术范围，最大程度地保留器官功能，降低手术风险，提高病人术后生存质量。（2）对于瘤体巨大、术中破裂出血风险较大的病人，可以减少医源性播散的可能性。（3）减少术后复发转移的可能。,2. 术前治疗的适应证:推荐术前治疗前行基因检测突变分析，以排除对伊马替尼治疗耐药的基因型。 (1)术前估计难以达到R0切除;(2)肿瘤体积巨大(大于10 cm),术中易出血破裂,可能造成医源性播散;(3)特殊部位的肿瘤(如胃食管结合部十二指肠低位直肠等),手术易损害重要脏器的功能;(4)肿瘤虽可以切除,但估
7、计手术风险较大,术后复发率死亡率较高;(5)估计需要进行多脏器联合切除手术 3.术前治疗时间治疗剂量及手术时机选择:达到肿瘤最佳疗效后（通常612 个月）可进行手术 ，推荐伊马替尼的术前治疗初始剂量从400 mg/d 提高至600 mg/d。肿瘤发生进展的患者，如可完整切除病灶，应及时停用药物，准备手术治疗。 4. 术前停药时间及术后治疗时间:停药1周左右，术后,原则上只要患者胃肠道功能恢复且能耐受药物治疗,应尽快进行药物治疗。,(二) GIST术后治疗 1. 辅助治疗适应证:中高危复发风险患者，基因突变分析对于辅助治疗的临床决策非常关键。辅助治疗前需进行c-kit和PDGFR- 基因突变检测
8、。 2.辅助治疗剂量和时限:目前推荐伊马替尼辅助治疗的剂量为400 mg/d;治疗时限:对于中危患者,应至少给予伊马替尼辅助治疗1年;高危患者,辅助治疗时间为3年,(三) 转移复发或不可切除GIST的治疗,伊马替尼是转移复发或不可切除GIST的一线治疗药物,初始推荐剂量为400 mg/d 对于c-kit外显子9突变的GIST患者,初始治疗可以给予伊马替尼600 mg/d，中断伊马替尼治疗将导致病情反复,肿瘤快速进展伊马替尼标准剂量失败后的治疗选择: 1)局限性进展:表现为伊马替尼治疗期间,部分病灶出现进展,而其他病灶仍然稳定甚至部分缓解在手术可以完整切除局灶进展病灶的情况下,建议实施手术治疗,
9、术后可继续原剂量伊马替尼或增加剂量治疗对于部分无法实施手术的GIST肝转移患者,动脉栓塞与射频消融治疗也可以考虑作为辅助治疗方式;而不宜接受局部治疗的局灶性进展患者,可以增加伊马替尼剂量或者给予舒尼替尼治疗 2)广泛性进展:建议增加伊马替尼剂量或换用舒尼替尼治疗 伊马替尼与舒尼替尼治疗失败后的维持治疗:建议参加新药临床研究,或者考虑给予既往治疗有效且耐受性好的药物进行维持治疗;也可以考虑使用其他分子靶向药物,如索拉非尼可能有一定的治疗效果,分子靶向治疗,c-kit外显子11突变者对伊马替尼的疗效最佳;PDGFRA D842V突变可能对伊马替尼与舒尼替尼治疗原发性耐药.舒尼替尼治疗原发c-kit
10、外显子9突变和野生型GIST患者的生存获益优于c-kit外显子11突变患者;治疗继发性c-kit外显子1314突变者疗效优于继发c-kit外显子1718突变者,研究分析证实,如果GIST患者的血浆伊马替尼浓度低于1100 ng/ml,临床疗效降低,疾病很快进展,(五) 血药浓度的监测,(六) 药物疗效的判断,原发性耐药：接受伊马替尼一线治疗36个月之内发生肿瘤进展继发性耐药：初始接受伊马替尼或舒尼替尼治疗获得肿瘤缓解或稳定后,随着治疗时间的延长再次出现肿瘤进展,(七) 随访原则,1. 术后随访的患者:GIST手术后最常见的转移部位是腹膜和肝脏, (1)中高危患者应该每3个月进行CT或MRI检查,持续3年,然后每6个月1次,直至满5年; (2)低危患者应每6个月进行CT或MRI检查,持续5年;(3)由于肺部和骨骼转移的发生率相对较低,建议至少每年1次胸部X线检查,在出现相关症状情况下推荐进行ECT骨扫描2. 转移复发(或不可切除)或术前治疗患者: (1)治疗前必须行增强CT作为基线和疗效评估的依据 (2)开始治疗后应至少每3个月随访,复查增强CT或MRI;如果涉及治疗决策,可以适当增加随访次数 (3)治疗初期(前3个月)的密切监测非常重要,必要时可以行PET-CT扫描确认肿瘤对治疗的反应 (4)必须时应该监测血药浓度变化,指导临床治疗,
