1、先天性肾上腺皮质增生症 诊治进展,2012-4-22,齐鲁医院 蒋玲,先天性肾上腺皮质增生症诊治进展,一、概述二、分型三、诊断四、治疗,先天性肾上腺皮质增生症congenital adrenal hyperplasia，CAH,一、概述是一组由编码皮质激素合成必需酶基因突变致肾上腺皮质类固醇类激素合成障碍所引起的疾病常染色体隐性遗传21-羟化酶缺陷症(90%以上),一、概述,哺乳动物体内分泌类固醇激素的组织：,肾上腺皮质 卵巢 睾丸 胎盘,一、概述,类固醇合成酶组织特异性分布,盐皮质激素途径 糖皮质激素途径 性激素途径胆固醇 孕烯醇酮 17-羟孕烯醇酮 脱氢异雄酮 孕酮 17-羟孕酮 雄烯二酮
2、 11-脱氧皮质酮 11-脱氧皮质醇 睾酮 皮质酮 皮质醇 二氢睾酮 18-羟皮质酮 醛固酮,1）,2）,3）,3）,4）,4）,2）,2）,5）,5）,8）,8）,6）,6）,7）,1)20，22-碳裂解酶(CYP11A) 2)3-羟类固醇脱氢酶(3- HSD)3)17-羟化酶(CYP17)4)17，20-碳裂解酶(CYP17)5)21-羟化酶(CYP21) 6)11- 羟化酶(CYP11B1)7)18-羟化酶(CYP11B2)8)18-羟脱氢酶(CYP11B2),肾上腺皮质类固醇激素生理作用,盐皮质激素（以醛固酮为主）：调节机体的水盐代谢。 作用概括为保钠、保水、排钾。糖皮质激素（皮质醇）
3、：重要的应激激素。物质代谢：糖代谢、脂肪代谢、蛋白质代谢；血液系统：增强骨髓的造血功能，增加红细胞和血小板的数目；抗炎症、抗过敏作用；水代谢：一定的保钠、排水和保钾作用；应激反应。性激素（雄激素）： 促进雄性的性器官和第二性征的发育和维持 促进蛋白质合成，使身体肌肉发达,二、分型,1、21-羟化酶(CYP21)缺陷症最常见CAH的类型基因定位于第6号染色体短臂（6p21.3）HLA-B、DR、CYP21基因位点紧密连锁，因此可以用HLA分型对CYP21缺陷症患者进行基因分型基因突变位点不同 CYP21酶活性降低程度不同 临床表现轻重不同,盐皮质激素途径 糖皮质激素途径 性激素途径胆固醇 孕烯醇
4、酮 17-羟孕烯醇酮 脱氢异雄酮 孕酮 17-羟孕酮 雄烯二酮 11-脱氧皮质酮 11-脱氧皮质醇 21-去氧皮质醇 睾酮 皮质酮 皮质醇 二氢睾酮 18-羟皮质酮 醛固酮,1）,2）,3）,3）,4）,4）,2）,2）,5）,5）,8）,8）,6）,6）,7）,1)20，22-碳裂解酶(CYP11A) 2)3-羟类固醇脱氢酶(3- HSD)3)17-羟化酶(CYP17)4)17，20-碳裂解酶(CYP17)5)21-羟化酶(CYP21) 6)11- 羟化酶(CYP11B1)7)18-羟化酶(CYP11B2)8)18-羟脱氢酶(CYP11B2),6）,1、21-羟化酶(CYP21)缺陷症,临床
5、表现(不同程度)：皮质醇缺乏症群ALD缺乏继发性ACTH增加刺激肾上腺皮质增生致雄激素、孕酮、17-OHP合成增多严重程度：极度严重经典型、中度严重型、轻度型 经典型 非经典型,1、21-羟化酶(CYP21)缺陷症,极度严重型 中度严重型 轻度型 经典型 非经典型 失盐型 非失盐型 非失盐型 (单纯女性男性化型) 产后发病 产前发病 产前发病 1)第二性征早现 2)发育轻度加快 3)女性多毛症 女性假两性畸形 女性假两性畸形 4)月经紊乱 无症状,图为21-羟化酶缺陷症的临床分型图谱,1、21-羟化酶(CYP21)缺陷症,极度严重经典型(失盐型)胎儿期起病出生后表现为皮质醇缺乏症群(低血糖症、
6、肾上腺皮质功能减低危象)女性新生儿的外生殖器男性化失盐症群(低钠、高钾、代谢性酸中毒）血17-OHP(17羟孕酮) 血21-去氧皮质醇血雄烯二酮血睾酮尿孕三醇(17-OHP代谢产物)尿17-KS(17-酮类固醇，为肾上腺皮质激素及雄激素的代谢产物）血皮质醇、醛固酮 伴血浆PRA,1、21-羟化酶(CYP21)缺陷症,中度单纯男性化型胎儿期起病出生后表现为皮质醇缺乏症群女性新生儿患者外生殖器男性化无失盐表现(ALD合成基本不受影响,肾脏保钠功能良好) 出生后： 严重的女性男性化被认为是男婴(但女性的性腺和内生殖器发育正常），男性较难发现，常因出现假性性早熟(但睾丸很小)而被发现。,1、21-羟化
7、酶(CYP21)缺陷症,中度单纯男性化型 儿童期：生长加速、肌肉发达、骨龄超前、骨骺提前融合、最终身高常不及正常人；如未用GC治疗，一般不出现正常的青春期发育；女性患者月经稀发、不规则或闭经，多数患者不育，肌肉发达，嗓音变粗，出现痤疮、喉结、多毛，阴毛、腋毛提早出现；男性患者小睾丸和生精障碍而不育，少数正常。 青春期前及青春期： 垂体促性腺激素对GnRH的反应可正常。 经治疗的经典型女性患者60%有生育能力； ACTH过度分泌，皮肤色素沉着。,1、21-羟化酶(CYP21)缺陷症,中度单纯男性化型血17-OHP(17羟孕酮) 血21-去氧皮质醇血雄烯二酮血睾酮尿孕三醇(17-OHP代谢产物)
8、尿17-KS(17-酮类固醇，为肾上腺皮质激素及雄激素的代谢产物）血皮质醇醛固酮正常伴血浆PRA可轻度,1、21-羟化酶(CYP21)缺陷症,轻度型临床表现较轻无失盐症群女性患者：出生时外生殖器正常，生长过程中可出现雄激素过多的症状和体征而被诊断。男性患者：无症状或症状较轻，可出现青春期发育提前、性毛早现、痤疮、生长轻度加速，但成年后身材较矮，伴生精障碍。,1、21-羟化酶(CYP21)缺陷症,轻度型血17-OHP(17羟孕酮) ，少数正常血21-去氧皮质醇血雄烯二酮血睾酮尿孕三醇(17-OHP代谢产物) 尿17-KS(17-酮类固醇，为肾上腺皮质激素及雄激素的代谢产物）血皮质醇醛固酮正常,二
9、、分型,2、CYP11B缺陷症引起CAH的第二大病因(5-8%)有两种同工酶： CYP11B1(11-羟化酶) CYP11B2(ALD合成酶)基因定位于第8号染色体长臂（8q21-q22）,盐皮质激素途径 糖皮质激素途径 性激素途径胆固醇 孕烯醇酮 17-羟孕烯醇酮 脱氢异雄酮 孕酮 17-羟孕酮 雄烯二酮 雄烯二醇 11-脱氧皮质酮 11-脱氧皮质醇 21-去氧皮质醇 睾酮 皮质酮 皮质醇 二氢睾酮 18-羟皮质酮 醛固酮,1）,2）,3）,3）,4）,4）,2）,2）,5）,5）,8）,8）,6）,6）,7）,1)20，22-碳裂解酶(CYP11A) 2)3-羟类固醇脱氢酶(3- HSD)
10、3)17-羟化酶(CYP17)4)17，20-碳裂解酶(CYP17)5)21-羟化酶(CYP21) 6)11- 羟化酶(CYP11B1)7)18-羟化酶(CYP11B2)8)18-羟脱氢酶(CYP11B2),6）,2）,2、CYP11B缺陷症,生化改变： 11-脱氧皮质酮(DOC) ：弱的盐皮质激素 含量增加 水钠潴留和血容量增加 PRA抑制11-脱氧皮质醇睾酮、尿17-KS皮质醇醛固酮临床表现经典型：高血压、女性男性化非经典型：血压正常或轻度增高、女性男性化不明显(轻度阴蒂肥大、多毛、月经稀发、座疮等),二、分型,3、3-羟类固醇脱氢酶(3-HSD)缺陷症两种类型： 3-HSD I型(外周组
11、织-性腺型） 3-HSD II型（肾上腺-性腺型）编码基因定位于第1号染色体短臂（1p13）,盐皮质激素途径 糖皮质激素途径 性激素途径胆固醇 孕烯醇酮 17-羟孕烯醇酮 脱氢异雄酮 孕酮 17-羟孕酮 雄烯二酮 雄烯二醇 11-脱氧皮质酮 11-脱氧皮质醇 21-去氧皮质醇 睾酮 皮质酮 皮质醇 二氢睾酮 18-羟皮质酮 醛固酮,1）,2）,3）,3）,4）,4）,2）,2）,5）,5）,8）,8）,6）,6）,7）,1)20，22-碳裂解酶(CYP11A) 2)3-羟类固醇脱氢酶(3- HSD)3)17-羟化酶(CYP17)4)17，20-碳裂解酶(CYP17)5)21-羟化酶(CYP21
12、) 6)11- 羟化酶(CYP11B1)7)18-羟化酶(CYP11B2)8)18-羟脱氢酶(CYP11B2),6）,2）,3、3-羟类固醇脱氢酶(3-HSD)缺陷症,生化改变皮质醇醛固酮雄激素脱氢异雄酮(DHEA) 尿17-KS 临床表现经典型： 男性： 3-HSD在肾上腺和性腺中均 男性假两性畸形 (出生时外生殖器难辨性别，有小阴茎、尿道下裂，阴唇阴囊皱襞部位融合，甚至可有一泌尿生殖窦和盲端阴道，睾丸常位于阴囊内） 女性：脱氢异雄酮(DHEA) 外周转化为雄激素 阴蒂肥大或阴唇阴囊皱襞融合 失盐：非经典型：与非经典型21-羟化酶缺陷症相类似。ACTH兴奋试验有助鉴别,二、分型,4、17-羟
13、化酶(CYP17A)缺乏症极少见 CYP17在肾上腺和性腺中均参与类固醇激素的生物合成基因定位于第10号染色体长臂（10q24-25）,盐皮质激素途径 糖皮质激素途径 性激素途径胆固醇 孕烯醇酮 17-羟孕烯醇酮 脱氢异雄酮 孕酮 17-羟孕酮 雄烯二酮 雄烯二醇 11-脱氧皮质酮 11-脱氧皮质醇 21-去氧皮质醇 睾酮 皮质酮 皮质醇 二氢睾酮 18-羟皮质酮 醛固酮,1）,2）,3）,3）,4）,4）,2）,2）,5）,5）,8）,8）,6）,6）,7）,1)20，22-碳裂解酶(CYP11A) 2)3-羟类固醇脱氢酶(3- HSD)3)17-羟化酶(CYP17)4)17，20-碳裂解酶
14、(CYP17)5)21-羟化酶(CYP21) 6)11- 羟化酶(CYP11B1)7)18-羟化酶(CYP11B2)8)18-羟脱氢酶(CYP11B2),6）,2）,4、17-羟化酶(CYP17A)缺乏症,生化改变皮质醇雄激素皮质酮 11-脱氧皮质酮(11-DOC) 钠潴留、血容量增加、高血压 ALD PRA受抑制临床表现一般无肾上腺功能减退的表现 皮质酮有一定的GC活性男性假两性畸形、女性出生后表现为第二性征不发育和原发性闭经钠潴留、血容量增加、高血压 11-DOC ,二、分型,5、StAR缺陷症最严重、最少见旧以为是胆固醇碳链酶基因突变 旧称胆固醇碳链酶(CYP11A)缺陷症 未发现CYP
15、11A基因突变目前认为是StAR缺陷所致StAR：可加强胆固醇从线粒体膜外至膜内的转运来调节胆固醇物质应答急性反应StAR基因位于第8号染色体由于胆固醇源酶突变致胆固醇源物质缺陷的唯一病症,盐皮质激素途径 糖皮质激素途径 性激素途径胆固醇 孕烯醇酮 17-羟孕烯醇酮 脱氢异雄酮 孕酮 17-羟孕酮 雄烯二酮 雄烯二醇 11-脱氧皮质酮 11-脱氧皮质醇 21-去氧皮质醇 睾酮 皮质酮 皮质醇 二氢睾酮 18-羟皮质酮 醛固酮,1）,2）,3）,3）,4）,4）,2）,2）,5）,5）,8）,8）,6）,6）,7）,1)20，22-碳裂解酶(CYP11A) 2)3-羟类固醇脱氢酶(3- HSD)
16、3)17-羟化酶(CYP17)4)17，20-碳裂解酶(CYP17)5)21-羟化酶(CYP21) 6)11- 羟化酶(CYP11B1)7)18-羟化酶(CYP11B2)8)18-羟脱氢酶(CYP11B2),6）,2）,5、StAR缺陷症,生化改变：盐皮质激素、GC、性激素合成均受阻血和尿不能测到任何肾上腺类固醇激素血ACTH和PRA极高(应用大量GC后可降到正常)青春期后血FSH、LH可明显增高特征性病理改变： 肾上腺皮质细胞中胆固醇和胆固醇酯大量堆积 明显增生的肾上腺呈脂肪样外观 又称为类脂性肾上腺增生症睾丸间质细胞无胆固醇堆积(原因未明),5、StAR缺陷症,临床表现：出生时：无异常（母
17、体的肾上腺类固醇激素可以通过胎盘）出生后2周左右：严重失盐、拒奶、昏睡、呕吐、腹泻、脱水、体重下降、低血压、高尿钠、低钠血症、高钾血症、代谢性酸中毒等。可出现Addison病样色素沉着、易感染。出生时均表现为正常女性外生殖器。 出生后，女性第二性征不发育； 男性多为完全性假两性畸形（外生殖器似幼女、有盲端 阴道、无子宫、睾丸发育不良）,二、分型,6、表观皮质素还原酶缺陷病因为皮质醇代谢缺陷（皮质素不能还原为皮质醇） 肾上腺皮质的代谢酶本身无缺陷 11-羟类固醇脱氢酶活性被抑制,皮质醇,6、表观皮质素还原酶缺陷,生化改变： 皮质醇 ACTH 双侧肾上腺增生 雄激素临床表现： 慢性肾上腺皮质功能减
18、退表现很轻 多毛、月经稀少、肥胖较明显,三、诊断,1、临床诊断诊断依据： 临床表现 + 实验室检查出现下列临床表现时，要考虑到CAH的可能性：,新生儿出现假两性畸形、失盐症群、低血压随着年龄的增长，雄激素过多的症状和体征逐渐显现,CYP21缺陷症,血浆17-OHPDHEAS雄烯二酮孕酮；尿17-KS,三、诊断,1、各型CAH的临床诊断出现下列临床表现时，要考虑到CAH的可能性：,雄激素分泌过多伴高血压,CYP11B缺陷症,血浆DOC、11-去氧皮质醇基础值及ACTH兴奋反应,女性以及外表为女性的患者有第二性征不发育、原发闭经和低肾素性高血压的表现；或者外生殖器性别难辨的患者有低肾素性高血压、低
19、血钾和碱中毒的表现,CYP17A缺陷症,ACTH兴奋试验或HCG兴奋试验后，检测各激素水平,CAH各类型的临床表现鉴别,三、诊断,2、CYP21缺陷症的产前诊断诊断时间：怀孕后第2个3月期间进行检测项目： 绒毛膜活检采样或取胎儿细胞进行HLA分型； 胎儿细胞DNA提取后进行CYP21B基因分析； 羊水17-OHP和雄烯二酮测定。 同时进行OGTT试验目的是监测怀孕母亲是否发生类固醇性糖尿病。,三、诊断,3、新生儿CAH筛查主要用于典型CYP21缺陷症检测时间：出生后第3-5天从足踵穿刺而得。检测项目：血17-OHP(17羟孕酮) 患儿检出率：70%，对另外30%的病例也有一定的诊断意义。假阳性
20、结果： 早产儿、低体重儿和有围生期合并症者，由于肝功能不成熟，17-OHP代谢 清除率低，易出现假阳性结果。,三、诊断,4、特殊检查B超：对肾上腺肿瘤定位有诊断价值，但一般不能检测到增生。CT、MRI：患者表现为双侧肾上腺影普遍增大，边缘略呈结节状，但仍保持其大体形态，结构正常。131I标记胆固醇肾上腺皮质扫描：示肾上腺细胞摄取胆固醇增加，双侧肾上腺皮质增生， 131I-胆固醇浓集于双侧肾上腺皮质区，呈双侧对称性增强。,四、治疗,1、激素替代治疗GC替代：各类型CAH的主要治疗手段。 制剂选择：氢化可的松（口服为宜） 用药原则：先大剂量后小剂量（一般维持量为20-40mg/天） 监测测指标：血
21、ACTH 、17-KS盐皮质激素替代： 制剂选择：9-氟氢化可的松 替代剂量：0.15-0.30mg/天 大多数失盐型患者成年后可停止盐皮质激素替代治疗：肾脏11-HSD使皮质醇转变为皮质素失去活性，随着生长发育，肾脏11-HSD活性下降，因此成人对氢化可的松的盐皮质作用变得更“敏感”，而不需要另外补充。,四、治疗,2、双侧肾上腺切除存在争议当常规替代治疗效果不佳或女性男性化明显时，考虑切除。3、性分化异常的治疗明确CAH分型某些患者服药治疗开始的早，可恢复正常一些需要手术矫正,四、治疗,4、治疗监测PRA、血浆17-OHP、DOC、11-去氧皮质醇、雄激素、24小时尿17-KS、17-OHCS和孕三醇或17-KGS等。儿童患者身高增长速度和骨龄根据监测结果调整药物用量,谢谢！,
