1、第十章 激素类药物,背景介绍,激素（Hormone），又称为荷尔蒙，是由高分化的内分泌细胞产生并直接分泌入血的化学物质。对人类的繁殖、生长、发育、代谢、其他各种生理功能、行为变化以及适应内外环境等，都起着重要的调节作用。,背景介绍,实例：激素对人体的影响 激素分泌过多、过少分别会引起什么疾病？,学习要求,掌握甾体激素的结构特点和分类；掌握雌甾烷、雄甾烷、孕甾烷的结构特点；掌握典型药物雌二醇、己烯雌酚、甲睾酮、黄体酮、醋酸地塞米松、胰岛素、格列本脲的结构、理化性质及临床用途；熟悉甾体激素的命名原则；熟悉枸橼酸他莫昔芬、苯丙酸诺龙、炔诺酮、米非司酮、醋酸氢化可的松的结构、理化性质及临床用途；了解雌
2、激素、雄激素、孕激素、肾上腺皮质激素及降糖药物的发展；了解降血糖药物的作用特点；了解甲苯磺丁脲、盐酸二甲双胍的结构、理化性质及临床用途。,重点难点,知识重点： 甾体激素的结构特点和分类； 雌甾烷、雄甾烷、孕甾烷的结构特点； 典型药物雌二醇、己烯雌酚、甲睾酮、黄体酮、醋酸地塞米松和胰岛素的结构、理化性质及临床用途。知识难点： 甾体激素的结构特点和分类； 甾体激素药物间的化学区分。,经典的“激素”,内分泌腺上皮细胞直接分泌进入血液或淋巴液的化学信使物质，被血液带到体内特别部位靶器官发挥作用。许多神经递质肾上腺素前列腺素细胞因子,第一节 甾体激素,甾体激素，是在研究哺乳动物内分泌系统时发现的内源性物
3、质，按药理作用，可分为: 性激素和肾上腺皮质激素，前者又包括雌激素、雄激素和孕激素。 甾体激素具有极重要的医药价值，在维持生命、调节生理功能、影响发育、调节免疫等方面有重要作用。,一、概述,甾体激素,发展,替补治疗：雌激素、雄激素和孕激素1949年发现肾上腺皮质激素及可的松能有效地治 疗类风湿关节炎，应用领域扩大至皮肤病、过敏 性哮喘等变态反应疾病、器官移植，进而发现许 多皮质激素新药1950s-1960s，开发甾体避孕药，是人类生育控制 的划时代成就，促使孕激素化学的深入研究1980s，开发孕激素受体拮抗剂，抗早孕药物出现,掌握甾体药物的基本骨架,A,B,C,D,1,2,3,4,5,6,7,
4、8,9,10,11,12,13,17,16,15,14,环戊烷并多氢菲的母核，其中A环、B环、C环为六元环，D环为五元环。,雌甾烷13-CH3,雄甾烷10-CH313-CH3,孕甾烷10-CH313-CH317-C2H5,根据其化学结构，又可分为雌甾烷类、雄甾烷类和孕甾烷类。,分类（按药理作用）,性激素 雄激素 （甲睾酮） 雌激素 （雌二醇、己烯雌酚） 孕激素 （黄体酮）肾上腺皮质激素 糖皮质激素（地塞米松、氢化可的松） 盐皮质激素 （醛固酮、去氧皮质酮）,系统命名法,1.基本方法,（1）编序号；（2）选母体。即从雌甾烷、雄甾烷和孕甾烷三个母核中 选择一个和被命名药物结构最接近的母核作为母体；
5、（3）从被命名药物结构中将母体部分去除后，剩下的基团作为取代基，放在母体前（单键取代基）或母体后（烯或酮基），并在取代基前标明该取代基的位置、和构型。,甾体化合物命名规则,2.基本规定,取代基位于甾环环平面上方，用实线“” 相连，为构型； 取代基位于甾环环平面下方，用虚线“” 相连，为构型； 如取代基构型未定，用波纹线相连，为构型；,去甲基或降（nor）表示与母体相比，失 去1个甲基或环缩小1个碳原子；高（homo）表示与母体相比，环扩大1个碳原子；烯、二烯 表示结构中有1个或2个双键；酮、二酮 表示结构中有1个或2个羰基。,3.举例,17-甲基-17-羟基雄甾-4-烯-3-酮,孕甾4烯3，2
6、0二酮,课堂活动,请同学们命名以下药物：,以类似化合物为母体进行命名,先选择一个和被命名药物结构类似的药物作为母体，而后将二者的差异采用以下规则标明即可。,1.基本方法,2.基本规则,氢化：表示增加两个氢原子去氢：表示减少两个氢原子失氧：表示少一个氧原子：表示双键,3.举例,可的松,氢化可的松,许多甾体激素能与硫酸、磷酸、高氯酸、盐酸等呈色，其中与与硫酸的呈色反应应用较广。,部分甾体激素药物与硫酸的呈色反应 详见教科书表10-1,甾体激素的一般性质,呈色反应,1.与强酸的呈色反应,2.官能团的呈色反应,（1）C17醇酮基 皮质激素类药物 醇酮基具有还原性 能与氧化剂四氮唑盐反应呈色,醋酸泼尼松
7、 + 氯化三苯四氮唑试液 OH- 红色,（2）酮基 C3酮基/C20酮基，均能与2，4二硝基苯肼、异烟 肼、硫酸苯肼等羰基试剂呈色。,醋酸可的松或氢化可的松醇液加新制的硫酸苯肼试液，加热即显黄色。,（3）甲基酮 黄体酮具有甲基酮结构，其碱性条件下的亚硝基铁氰化钠反应是专属鉴别反应。,（4）有机氟 含氟的甾体激素药物如地塞米松、氟轻松有机破坏后得到无机F- ，显F-的鉴别反应,（5）酚羟基 雌激素C3有酚羟基如己烯雌酚、雌二醇能发生三氯化铁反应,沉淀反应,（1）C17醇酮基 皮质激素类药物醇酮基具有还原性,与斐林试剂 氧化亚铜沉淀（砖红色）与多伦试剂 金属银沉淀（黑色）,（2）炔基,炔雌醇、炔诺
8、酮有炔基，与硝酸银试液反应产生白色的沉淀 炔雌醇银盐沉淀 炔诺酮银沉淀,（3）有机氯 含有机氯的甾体激素药物如丙酸氯贝他索、丙酸贝氯米松有机破坏后得到无机Cl- ，与硝酸银反应生成白色的氯化银沉淀。,熔点测定,制备衍生物测定其熔点,利用甾醇、甾酮类药物与一些试剂反应生成酯、肟、缩氨脲，或利用醇制碱液水解甾体酯类生成相应的母体，然后测定其熔点进行鉴别。,C17-醇酮基,4-3-酮基,苯环及酚羟基,乙炔基,甲酮基,+ AgNO3白,UV，呈色反应,还原性,与亚硝基铁氰化钠反应,UV，可与羰基试剂反应,二、 雌激素及抗雌激素,雌激素是最早发现的甾体激素，由卵巢分泌，其生理作用为促进女性性器官的发育成
9、熟和维持第二性征；与孕激素一起在性周期、妊娠、授乳等方面发挥作用。 天然雌激素有雌二醇雌酮雌三醇,雌二醇、雌酮及雌三醇的生物活性强度比是100103。三种天然雌激素在体内可相互转化：,结构特点： 以雌甾烷为母核 A环芳构化 无19为甲基 3，17-二醇,雌二醇,雌二醇肌肉注射给药起效迅速，但作用时间短；在胃肠道及肝脏中迅速失活，因此口服无效。 对雌激素的改造，不以增强药效为目的。而是：延效和口服,延效： 3和/或17位酯化和醚化 前药原理,口服： 17 引入乙炔基,延效、口服：炔雌醚,雌激素的结构修饰,炔雌醇（乙炔雌二醇）口服有效，活性是雌二醇的1020倍。,炔雌醚（炔雌醇-3-环戊醚）口服及
10、注射长效雌激素。,尼尔雌醇（乙炔雌三醇的环戊醚），我国自行研制开发。活性小于炔雌醚，口服一片5mg可延效一个月。,苯甲酸雌二醇是3-位酯；戊酸雌二醇是17-位酯化衍生物。能在植物油中溶解制成长效针剂，注射后在体内酯酶水解的作用下，缓慢水解释放出雌二醇发挥作用。,雌激素的结构修饰,雌激素在动物体内含量较少，天然来源非常有限，从4-3-酮型甾体转化为芳香化A环的合成非常复杂，所以雌激素来源困难。 因此研究雌激素类药物的另一个方向就是：寻找结构简单、制备方便的代用品,通过对雌激素构效关系的研究发现，甾核对于雌激素的活性是非必需的，3-位和17-位的含氧功能基才是雌激素的药效结构。经过合成和筛选得到己
11、烯雌酚，作用与雌二醇相近，比甾体雌激素便宜，而且可以口服。,抗雌激素,三苯乙烯类氯米芬、他莫昔芬与雌激素受体有强而持久的结合力，但二者结合体不能进入靶细胞核，不能与染色体适当结合产生雌激素效应，从而达到雌激素拮抗作用。 他莫昔芬因没有严重的不良反应而被广泛应用于不育症和乳腺癌的治疗中。,雌二醇,化学名：雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17 二醇,A环为苯环无19-角甲基3,17 二羟基,和硫酸作用显黄绿色荧光。,因结构上有酚羟基，具还原性，见光易被氧化变质。,有酚羟基，加三氯化铁呈草绿色，再加水稀释，则变为红色。,体内代谢,口服在肝及胃肠道中降解失活，口服无效透皮吸收或粘膜吸收在体内以形成
12、硫酸酯或葡萄糖醛酸酯排出体外,临床用途,治疗卵巢功能不全雌激素低下所引起的疾病。用于治疗女性性功能疾病、更年期综合症、骨质疏松,己烯雌酚,(E)-4,4-(1,2二乙基-1,2-亚乙烯基)双苯酚反式有效，顺式无效,作用特点,二苯乙烯类化合物可以口服二个酚羟基，可用于制备各种衍生物己烯雌酚丙酸酯长效油剂己烯雌酚磷酸酯前列腺癌,雌激素,甾体雌激素非甾体雌激素说明：雌激素的结构专属性不高,【用途】 本品主要用于卵巢功能不全或垂体功能异常引起的月经紊乱，也可大剂量用于治疗前列腺癌。,枸橼酸他莫昔芬,(Z)-N，N-二甲基-2-4-(1,2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基-乙胺枸橼酸盐又名三苯氧胺,作用特点
13、,三苯乙烯类化合物抗雌激素作用与雌激素受体强而持久的结合用于本品主要用于治疗晚期乳腺癌和卵巢癌。,三、雄激素和蛋白同化激素,雄激素主要由睾丸产生，具有促进男性性器官发育成熟和维持男性第二性征的作用。同时，还具有蛋白同化作用，能促进蛋白质合成和骨质形成，从而使肌肉增长，体重增加。,蛋白同化激素：,促进氨基酸合成，减少氨基酸分解成尿素促进肌肉发达，增加体重促使钙，磷元素在骨组织中沉积，加速骨钙化促进伤口愈合等,1931年，科学家从15吨男性尿中提取到15mg雄素酮。 1935年，科学家从公牛睾丸中分离出睾酮，活性为雄素酮的610倍。,睾酮作用时间短；易在消化道被破坏，因此口服无效；雄性激素作用强，
14、蛋白通化作用弱，不良反应较大。 针对这些缺点，对睾酮进行一系列的改造。,睾酮不足：作用时间短将17-羟基酯化，延长药效,雄激素的结构修饰,17-羟基丙酸酯化,17-羟基苯乙酸酯化,睾酮不足：易被破坏，不能口服17-位引入甲基，增加位阻，稳定性增加，可以口服。,17-位引入甲基,也叫蛋白同化激素促进细胞生长与分化，使肌肉扩增，骨骼及其 强度增大 降低雄激素活性，提高蛋白同化活性 危害很大，为兴奋剂目录中的重点品种，需加 强管制临床主要用于治疗病后虚弱及营养不良,同化激素,雄激素与蛋白同化激素,同化激素的结构修饰,苯丙酸诺龙：同化作用为丙酸睾丸素的12倍，作用持久，雄激素活性较小，既促进蛋白质合成
15、又抑制氨基酸分解，并使钙磷沉积和促进骨组织生长等,雄激素与蛋白同化激素,对A环进行改造，2位引入取代基或者4位引入卤素，也可以得到一些较好的蛋白同化激素，如羟甲烯龙，蛋白同化作用是甲睾酮的3倍多，而雄激素作用只有1/2；司坦唑醇蛋白同化作用是甲睾酮的30倍。,蛋白同化激素与兴奋剂,蛋白同化制剂又称同化激素，老百姓俗称合成类固醇，是合成代谢类药物，具有促进蛋白质合成和减少氨基酸分解的特征，它的主要作用是可以促进肌肉增生，提高动作力度和增强男性的性特征。因为蛋白同化制剂、肽类激素滥用情况较为突出，危害也很大，所以全世界，包括中国在内把蛋白同化制剂、肽类激素都作为兴奋剂目录中的重点品种，加强管制。,
16、雄激素与蛋白同化激素,知识链接,将雄性激素10-位上的角甲基去掉，蛋白同化作用变化不大，但雄性激素活性大大降低。,苯丙酸诺龙,甲睾酮,又名甲基睾丸素,化学名为17-甲基-17-羟基雄甾-4-烯-3-酮。,【性质】1.白色或类白色结晶性粉末。 2.本品加硫酸-乙醇溶解，即显黄色并带有黄绿色荧光。遇硫酸铁铵溶液，显橘红色，后变为樱红色。 【用途】 能使体内雌激素水平下降，抑制异位子宫内膜组织生长，使其失活萎缩，为治疗子宫内膜异位症的首选药物，并能预防纤维性乳腺炎结节，可使肿块消失、软化。 主要副作用：肝毒性,甲睾酮,苯丙酸诺龙,化学名为17-羟基雌甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯。,【性质】1.白色或类
17、白色结晶性粉末。 2.本品的甲醇溶液与盐酸氨基脲缩合，生成缩氨脲衍生物，熔点为182，熔融同时分解。【用途】 本品临床用于慢性消耗性疾病、严重灼伤、骨质疏松、骨折不易愈合、发育不良等。,苯丙酸诺龙,四、孕激素及抗孕激素,孕激素可促进子宫内膜腺体的增长，为接纳受精卵做好准备，又有保胎作用，与雌激素一起共同维持性周期及保持怀孕等。 抗孕激素指与孕激素竞争受体并拮抗其活性的化合物，是终止早孕的重要药物。,（一）孕激素,1903年，科学家首先发现，将受孕后的黄体移去，会导致妊娠终止。1934年，从孕妇尿中分离得到了黄体酮又称孕酮，很快就发现了其维持妊娠的作用。 在寻找口服雄激素过程中，在睾酮17-位引
18、入乙炔基得到的炔孕酮，雄性激素活性减弱，而口服后孕激素活性比黄体酮强15倍。,黄体酮口服易代谢失活，仅能注射给药，因此，获得可口服的长效孕激素，就成了结构改造的主要目的。,黄体酮,孕甾-4-烯-3，20-二酮又名孕酮,A环4-烯-3-酮18、19-角甲基17 乙酰基,作用特点,口服易失效，只能肌注给药本品具有保胎作用，常用于先兆流产、习惯性流产、子宫功能性出血、月经失调及痛经，与雌激素类药物合用可作避孕药。,结构改造,临床上使用的合成孕激素黄体酮结构改造C6、C16位上进行结构修饰孕酮类 醋酸甲羟孕酮 睾丸素结构改造睾酮类 炔孕酮,（二）抗孕激素,1982年，报道了第一个抗孕激素米非司酮，它能
19、干扰早孕并终止妊娠，但是有抗糖皮质激素活性。 另外一个抗孕激素奥那司酮，抗糖皮质激素活性较低。,米非司酮,11-(4-二甲氨基苯基)-17-羟基-17-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮又名RU-486，息隐,结构特点,以19位去甲基炔诺酮为先导化合物进行结构修饰而得到的,C-17引入1-丙炔基保持口服活性外丙炔基比乙炔基更稳定,C -11引入二甲氨基苯基导致其抗孕激素作用,作用特点,作用的靶点部位是孕激素受体，不影响垂体-下丘脑内分泌轴的分泌调节在靶细胞上竞争性抑制孕激素黄体期和妊娠期的激素与前列腺素类药物合用抗早孕,（三）甾体避孕药,按药理作用分为： 1、抗排卵 2、改变宫颈粘液的
20、理化性质 3、影响孕卵在输卵管中的运行 4、抗着床及抗早孕,甾体避孕药组成,大多数的甾体避孕药是由孕激素和雌激素配伍组成异炔诺酮为口服甾体避孕药在其合成中混有少量炔雌醇甲醚纯的异炔诺酮用于临床，效果反而下降生殖生理研究证实，复合剂的配伍是合理的,炔诺孕酮,13-乙基-17-羟基-18,19-二去甲-17孕甾-4-烯-20-炔-3-酮又名：甲炔诺酮，高诺酮,用途,孕激素活性比炔诺酮强，抗雌激素活性比炔诺酮强，还有一定的雄激素及同化激素作用。药效，药代总体评价比炔诺酮有更多优点及更小的副作用，而在全世界广泛使用主要与炔雌醇组成短效口服避孕药,五、肾上腺皮质激素,肾上腺皮质激素（adrenocort
21、icoids）是肾上腺皮质所分泌的甾体激素的总称，分为盐皮质激素和糖皮质激素两大类。 早在19世纪中叶，人们已发现Addisons病与肾上腺皮质功能有关。1972年，科学家用肾上腺提取物来治疗患者。后来，逐渐分离出了可的松、氢化可的松、皮质酮、醛固酮等化合物。,主要天然肾上腺皮质激素,醛甾酮,可的松,氢化可的松,皮质酮,11-脱氢皮质酮,17-羟基-11-脱氧皮质酮,皮质酮和醛固酮影响体内水、盐代谢，称为盐皮质激素；可的松和氢化可的松，调节糖、脂肪和蛋白质的生物合成和代谢，称为糖皮质激素。,盐皮质激素,醛固酮及去氧皮质酮本身的临床用途不明确代谢拮抗剂作为利尿剂盐皮质激素活性钠潴留活力盐皮质激素
22、的生理作用是促进肾对钠的重吸收，继而增加细胞外液量，还能促进肾对钾和氢的排泄，维持体液和电解质平衡。临床应用很少。,糖皮质激素,绝大多数皮质激素糖皮质激素活性肝糖原沉积作用抗炎作用,临床用途,肾上腺皮质紊乱自身免疫性疾病肾病型慢性肾炎，系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎变态反应性疾病支气管哮喘，药物性皮炎，感染性疾病，休克，器官移植的排异反应，白血病，其它造血器官肿瘤，眼科疾病及皮肤病等疾病,不良反应,钠潴留是主要的副作用影响水、盐代谢的作用，使钠离子排出困难而发生水肿并发症：皮质激素增多症诱发精神症状，骨质疏松、骨坏死等,天然糖皮质激素存在许多不足，如稳定性差、作用时间短、仍有一定的影响水盐代谢
23、的作用等缺点。通过其结构修饰，得到了一些专一性好、副作用小的药物。,C-21位的修饰 成酯,氢化可的松分子中有三个羟基，但只有C-21位羟基易被酯化。C-11位羟基因为C-13位及C-18位角甲基空间位阻，C-17羟基因为侧链的空间位阻，均不能形成酯。,将氢化可的松的C-21位羟基与醋酐反应，得到前药醋酸氢化可的松，稳定性增加，作用时间延长。,C-1位的修饰 脱氢,将可的松和氢化可的松脱氢，在C1-2位形成双键，分别得到泼尼松(prednisone)和泼尼松龙(prednisonlone)，抗炎作用增加，而副作用降低。,C-6位的修饰 引入F,在6位引入氟原子，抗炎作用大大增加，但盐皮质激素作
24、用也大副增加，如醋酸氟轻松，只能外用，治疗皮肤病。,C-9位和C-16位的修饰,在氢化可的松的合成过程中，偶然发现中间体9-卤化物活性比母体大大增加，而9-氟化物作用最强，但是盐皮质激素活性也大大增强。后来在使用氢化可的松的病人的尿中发现了16-羟基代谢物，其糖皮质激素作用保留，盐皮质激素作用明显降低。,醋酸氢化可的松,化学学名为11，17，21-三羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-醋酸酯,【性质】1.白色或类白色结晶性粉末。 2.本品加硫酸溶解后，即显黄至棕黄色，并带绿色荧光。3.本品加乙醇溶解后，加新制的硫酸苯肼试液，加热即显黄色。4.本品加乙醇制氢氧化钾试液，水浴加热，冷却，加硫酸
25、煮沸，即发生醋酸乙酯的香气。 【用途】 本品主要用于治疗风湿、类风湿性关节炎和红斑狼疮等疾病。,醋酸氢化可的松,4-3-酮基：,（1）酮基可与羰基试剂如2，4-二硝基苯肼、硫酸苯肼、异烟肼生成黄色的腙（2）酮基可与氨基脲缩合反应，生成衍生物测熔点；,17-醇酮基：,具有还原性，与碱性酒石酸铜、氨制硝酸银、四氮唑试液反应。,醋酸地塞米松,16甲基-11, 17, 21-三羟基-9氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯,结构特点,在孕甾烷的母核上，几乎在可能被取代的位置上都引入了取代基通过这样修饰地塞米松是目前临床上已经使用的最强的糖皮质激素而盐皮质激素活性副作用大大减弱,1,2双键,
26、4-3-酮,9-氟,16-甲基,17-羟基,21-酯化,20-酮,11-羟基,理化性质,性状：白色或类白色结晶性粉末，无臭，味微苦溶解性：丙酮中易溶，甲醇或无水乙醇中溶解，乙醇或氯仿中略溶，水中不溶本品的甲醇溶液与碱性酒石酸铜共热，生成氧化亚铜的红色沉淀。 本品加乙醇制氢氧化钾试液，水浴加热，冷却，加硫酸煮沸，即发生醋酸乙酯的香气。,固体在空气中稳定，但需要避光保存。其溶液在有碱催化的情况下，68分钟内有50%的C-17酮被丢失,【用途】 本品临床用于肾上腺皮质功能不足症的替代治疗，风湿性关节炎、皮炎、湿疹等及红斑狼疮、支气管哮喘、眼炎、皮炎和某些感染性疾病的综合治疗。,小结,激素是个万能药，
27、各种炎症和退烧；一抗感染二休克，三抗免疫四毒素；升糖移脂分蛋白，保钠排钾钙丢了；红中板多淋巴少，神经兴奋癫痫到。,第二节 胰岛素及口服降血糖药,糖尿病是一种常见病，它是以血糖增高为特征的代谢紊乱性内分泌疾病，可出现多尿、多饮、多食、疲乏和消瘦等症状，严重时可发生酮症酸中毒，并能诱发多种并发症。 降血糖药通过减少机体对糖的摄取或加快糖代谢，从而使血糖下降。,糖尿病分类,原发性糖尿病即型糖尿病胰岛素依赖型糖尿病（IDDM）型糖尿病非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM）90%糖尿病病人为非胰岛素依赖型糖尿病人,非胰岛素依赖型糖尿病,病因与发病机制胰岛素分泌不足胰岛素释放延迟胰岛素外周组织作用损害肝糖产生
28、增加,目前常用于降血糖的化学药物：1. 胰岛素类 胰岛素等。2. 口服降糖药（1）磺酰脲类：如甲苯磺丁脲、格列本脲等；（2）双胍类：如二甲双胍等；（3）-葡萄糖苷酶抑制剂：如阿卡波糖等；（4）促进胰岛素分泌剂：如瑞格列奈等；（5）噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂：如吡格列酮、罗格列酮等。,（一）胰岛素,胰岛素（insulin）是由胰脏-细胞分泌的一种肽类激素，在体内起调节糖代谢作用，是治疗糖尿病的有效药物。,各种胰岛素制剂根据作用时间长短分为：短效类：胰岛素、中性胰岛素等，皮下注射持续510小时；中效类：低精蛋白胰岛素、珠蛋白锌胰岛素等，皮下注射持续1824小时；长效类：精蛋白锌胰岛素等，皮下注射持续
29、2436小时。,化学结构：,【性质】 本品为白色或类白色的结晶粉末。在水、乙醇、三氯甲烷或乙醚中几乎不溶； 酸碱性两性，易溶于稀酸或稀碱溶液，在微酸性（pH2.53.5）中较稳定，在碱性溶液中易破坏。 熔点为233，对热不稳定，通常保存在冰箱中（5），但要防止冻结。等电点pH5.15.3，结晶随pH变化可得到不同晶型。 本品是蛋白质类药物，可被蛋白酶水解，因此易被消化液中的酶破坏，故口服无效，必须注射。,【用途】 主要用于治疗胰岛素依赖型糖尿病、糖尿病妇女妊娠期与分娩期、糖尿病合并重度感染，有严重并发症以及非胰岛素依赖型糖尿病经口服降糖药足够剂量治疗一段时间后，血糖仍很高者。,（二）口服降血糖
30、药,1.磺酰脲类 如甲苯磺丁脲、格列本脲等；2.双胍类 如二甲双胍等；3.-葡萄糖苷酶抑制剂 如阿卡波糖等；4.促进胰岛素分泌剂 如瑞格列奈等；5.噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂 如吡格列酮、罗格列酮等。,口服降血糖药作用机制,改变营养物质在胃肠道的吸收增加胰岛素分泌量和速度抑制肝糖产生增加胰岛素敏感性增加非胰岛素介导的糖代谢,1. 磺脲类甲磺丁脲 D860，为第一代磺脲类口 服降糖药。格列苯脲 优降糖，第二代脲类口服降糖药，作用强、持久。格列齐特 达美康，第二代脲类口服降糖药 。,磺酰脲类主要是通过刺激胰岛素分泌，减少肝脏对胰岛素的清除，降低血糖，对正常人及糖尿病人均有降糖作用。,甲苯磺丁脲,化学
31、名为4-甲基-N-（丁氨基）羰基苯磺酰胺。,结构特征,甲苯,丁基,磺酰基,脲,稳定性,含脲不稳定，在酸性溶液中受热易水解（鉴定）,甲苯磺酰胺沉淀用水重结晶后，测定熔点,产生正丁胺的臭味,作用机制,刺激胰岛素分泌同时减少肝脏对胰岛素的消除还能改善外周组织胰岛素敏感性，增加胰岛素受体数量和增加胰岛素与其受体的结合增加肌肉细胞内葡萄糖的运转和糖原合成酶的活性，减少肝糖产生。,临床用途,降糖作用较弱但安全有效用于治疗轻中度型糖尿病，尤其是老年糖尿病人。注射剂用于诊断胰岛素瘤。,格列本脲,化学名为N-2-4-（环己氨基）羰基氨基磺酰基苯基乙基-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺，又名优降糖。 第二代口服磺酰脲类
32、降糖药第一个代表药，于1969年在欧洲首次上市。,作用特点,同剂量与甲苯磺丁脲降糖作用相比为其200倍吸收快，血浆蛋白结合率高，毒性小属强效降糖药，用于中、重型糖尿病其代谢产物仍有活性，肾功能不全及老年患者慎用排泄慢导致低血糖,2. 双胍类口服降糖药苯乙双胍 降糖灵，价格便宜。 二甲双胍 降糖片。,盐酸二甲双胍,化学名为1，1-二甲基双胍盐酸盐。结构特点：双胍母核连接二个甲基侧链而构成,作用及临床用途,增加葡萄糖无氧酵解和利用增加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖氧化和代谢减少肠道对葡萄糖的吸收有利于降低餐后血糖；同时能抑制肝糖的产生和输出有利于控制空腹血糖。并能改善外周组织胰岛素与其受体的结合和结合后作用。肥胖伴胰岛素抵抗的型糖尿病人的首选药。,学习小结,
