1、第21章肿瘤的药物治疗,主要内容,肿瘤概述抗癌药物与药物治疗影响因素抗癌药物的合理使用肿瘤药物治疗进展,肿瘤(Tumor)与癌症(Cancer),肿瘤(Tumor)希腊语tymbos（坟墓），拉丁语tumere（肿胀）英文：词尾加-oma，如fibroma、adenoma等良性（不致死）和恶性（致死）细胞异常增殖癌症(Cancer)恶性肿瘤。Hippocrates称为爪样突起、横行侵犯的螃蟹上皮来源癌(carcinoma)，经淋巴道转移间皮来源肉瘤(sarcoma)，经血液循环扩散，白血病(leukemia),癌症由100多种疾病组成，治愈率约30死亡率（约700万人/年；中国约100/10万
2、）仅次于心血管疾病，与病毒性疾病、老年病并称为“现代医学的三大挑战”癌症的主要特点：无法控制的细胞生长（接触抑制失效）。局部组织侵润。远程转移。,肿瘤(Tumor)与癌症(Cancer),主要癌症的发病率/死亡率,癌症的病因学,致癌因素化学致癌物理致癌病毒致癌遗传因素肿瘤多阶段发生模型遗传综合征与肿瘤,化学致癌,1775年，Percivall Pott童年烟筒清扫工男性阴囊癌1915年，Yamagiwa & Ichikawa煤焦油涂擦兔耳皮肤癌（多环芳烃）化学致癌物直接致癌物：烷化剂、亚硝酰胺等间接致癌物：酶介导活化（P450/P448）多环芳烃、芳香胺类、亚硝胺、黄曲霉素等遗传易感性（AHH
3、酶）促癌物（肿瘤促进剂）：巴豆油、糖精、苯巴比妥等化学致癌物的靶点DNA（癌基因与抑癌基因）,药源性化学致癌,物理致癌,电离辐射同位素医源性肿瘤：131I治疗甲状腺癌白血病肺癌：钴、氡粉尘白血病：原子弹紫外线正常人：嘧啶二聚体DNA修复着色性干皮病：DNA复制错误皮肤癌,病毒致癌,1908年，Ellermann & Bang无细胞滤液癌症1911年，Rous，鸡肉瘤1933年，Shope乳头状病毒侵润性鳞癌1964年，Epstein & BarrBurkitt淋巴瘤EB病毒鼻咽癌,常见致癌病毒,遗传因素,70年代初，Knudson儿童期肿瘤模型二次突变学说第一次突变发生在生殖细胞第二次突变发生
4、在生殖细胞或体细胞80年代后期视网膜母细胞癌基因Rb克隆成功遗传因素致癌癌性遗传综合征肿瘤易感性遗传综合征,肿瘤发生的多阶段模型,常见癌性遗传综合征,常见肿瘤易感性遗传综合征,抗癌药物与药物治疗影响因素,肿瘤治疗的形式肿瘤药物治疗简史化疗在肿瘤治疗中的作用肿瘤治疗响应标准抗癌药物的种类抗癌药物作用机理影响药物治疗的因素,肿瘤治疗的形式,手术治疗放射治疗（放疗）辅助治疗（术后） (adjuvant)新辅助治疗（术前） (neoadjuvant)化学治疗（化疗）免疫治疗（生物治疗）姑息治疗（palliative）联合治疗（combined）基因治疗,局部疗法,系统疗法局部疗法,肿瘤药物治疗简史,1
5、865年，Lissauer亚砷酸盐白血病1941年，耶鲁大学Goodman&Gilman 氮芥淋巴瘤1941年，Huggins 雌激素前列腺癌1943年，Rhoads烷化剂恶性淋巴瘤1948年，Farber 氨甲碟呤小儿急淋1961年，李明秋联合化疗治疗睾丸肿瘤1966年，Skipper用L1210模型确立化疗药动学1966年，Bruce抗癌药物药理学研究1966年，DjeRassi大剂量化疗1968年，Karnofsky提出肿瘤内科学1985年，Rosenberg倡导过继性免疫疗法1991年，首例肿瘤（黑色素瘤）基因治疗,化疗在肿瘤治疗中的作用,肿瘤治疗响应标准,治愈（Cure）5年存活率为
6、100（无复发，无新疾病）完全响应（CR，Complete Response）1个月内无复发，无新疾病部分响应（PR，Partial Response）1个月内无复发，肿瘤消除50以上，无新疾病临床利好响应（ Clinical benefit response）疼痛消失、生命质量或行为状态改善稳定病情（Stable Disease）肿瘤既没增长也没缩小，维持原态恶化（Progression）肿瘤增加25以上，或有新疾病产生,抗癌药物的种类,根据性质和来源分,抗代谢类,烷化剂,铂类,植物类,抗生素类,杂类,激素类,根据作用机理分,干扰核酸合成,干扰蛋白质合成,直接与DNA结合,生物调节剂,改变机
7、体激素平衡,抗癌药物的种类,根据性质和来源分,抗代谢类,烷化剂,铂类,植物类,抗生素类,杂类,激素类,根据作用机理分,氮芥类,亚硝脲类,乙烯亚胺类,磺酸酯类,三嗪类,环氧化物类,氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥氮甲苯丁酸氮芥、消瘤芥、抗瘤新芥、抗瘤氨芥甲氧芳芥、脲嘧啶、苯芥、胸腺嘧啶氮芥,卡氮芥、环己亚硝脲、嘧啶亚硝脲,三亚胺嗪、噻替呱、丁氧哌烷,马利兰,二溴甘露醇、二溴卫矛醇、去水卫矛醇,氮烯米胺,抗癌药物的种类,根据性质和来源分,抗代谢类,烷化剂,铂类,植物类,抗生素类,杂类,激素类,根据作用机理分,叶酸拮抗剂,嘧啶拮抗剂类,胞苷类拮抗剂,嘌呤类拮抗剂,核苷酸还原酶抑制剂,其它,氟
8、脲嘧啶、呋喃氟脲嘧啶、六甲嘧胺卡莫氟氟铁龙、氟脲脱氧核苷,氨甲蝶呤,阿糖胞苷、环胞苷、氮胞苷、吉西他滨,6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、脱氧考福霉素,羟基脲、羟基胍,胺喋呤、癌散、癌敌、氟杂脲苷,抗癌药物的种类,根据性质和来源分,抗代谢类,烷化剂,铂类,植物类,抗生素类,杂类,激素类,根据作用机理分,蒽环类,放线菌素类,糖肽类,丝裂霉素类,糖苷类,亚硝脲类,其它,柔红霉素、阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素米托蒽醌、吡喃阿霉素,放线菌素C、放线菌素D、橙黄霉素、更新霉素,博来霉素、平阳霉素、匹来霉素、利本霉素、博安霉素,丝裂霉素,光辉霉素、色霉素A3、橄榄霉素,链脲霉素,链黑霉素、新制癌菌表,抗癌药物的
9、种类,根据性质和来源分,抗代谢类,烷化剂,铂类,植物类,抗生素类,杂类,激素类,根据作用机理分,长春新碱、长春碱、长春碱酰胺、长春瑞滨,三尖衫酯碱、高三尖衫酯碱,依托泊苷(鬼臼乙叉甙)、替尼泊苷(鬼臼噻吩甙),紫杉醇、紫杉特尔,喜树碱、羟基喜树碱,秋水仙碱、秋水酰胺,野百合碱、美登素、靛玉红,长春花,三尖杉,鬼臼,紫杉,喜树,秋水仙,其它,抗癌药物的种类,根据性质和来源分,抗代谢类,烷化剂,铂类,植物类,抗生素类,杂类,激素类,根据作用机理分,雌激素类,雌激素受体阻断剂,雄激素类,抗雄激素类,孕激素类,促性腺激素释放素,肾上腺皮质激素,抗肾上腺皮质激素,甲状腺激素,己烯雌酚、雌二醇、炔雌醇,三
10、苯氧胺、氯三苯氧胺、氨基导眠灵、兰他隆,丙酸睾丸酮、甲基睾丸酮氟羟甲睾酮苯丙酸诺龙,氟他胺、尼鲁他胺、乙酸甲撑氯地孕酮,甲孕酮、甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮,利普安、索拉迪斯、丁丝瑞林、萘丙瑞林,强地松、强地松龙、地塞米松,氯苯二氯乙烷,甲状腺素,抗癌药物的种类,根据性质和来源分,抗代谢类,烷化剂,铂类,植物类,抗生素类,杂类,激素类,根据作用机理分,顺铂,卡铂,草酸铂,乐铂,抗癌锑、门冬酰胺酶、丙亚胺、乙亚胺丙咪腙、斑蝥素、羟基斑蝥胺、甲基斑蝥胺甲基苄肼、氮烯咪胺、揽香烯乳注射液、安丫啶,与DNA双链形成交叉联结,甲基苄肼：活性甲基与DNA起烷化作用左旋门冬酰胺酶：使蛋白质的合成缺乏必须的门冬酰胺
11、,根据性质和来源分,抗代谢类,烷化剂,铂类,植物类,抗生素类,杂类,激素类,根据作用机理分,干扰核酸合成,干扰蛋白质合成,直接与DNA结合,生物调节剂,改变机体激素平衡,干扰素,异维甲酸,奥曲肽,甲羟孕酮,他莫昔芬,抗癌药物的种类,抗癌药物作用机理(1),dUTP,dTMP,dCMP,dAMP,dGMP,CMP,AMP,GMP,5-Fu,氨甲碟呤,羟基脲,抗代谢类,6-巯嘌呤,6-硫尿嘌呤,IMP,DNA,RNA,蛋白质,阿糖胞苷,环磷酰胺,烷化剂,卡氮芥,顺铂,铂类,鬼臼乙叉甙,植物类,博莱霉素,抗生素类,甲基苄肼,杂类,阿霉素,柔红霉素,更生霉素,左旋门冬酰胺酶,dAMP,dGMP,CMP
12、,AMP,GMP,IMP,抗癌药物作用机理(2),抗代谢类,烷化剂,铂类,植物类,抗生素类,杂类,M,G2,G0,S,G1,阿糖胞苷,5-Fu,氨甲碟呤,6-巯嘌呤,博莱霉素,鬼臼乙叉甙,鬼臼噻吩甙,长春碱酰胺,长春花碱,长春新碱,紫杉醇,左旋门冬酰胺酶,甲基苄肼,顺铂,烷化剂,干扰素,亚硝脲类,生物调节剂,蒽环类放线菌素类丝裂霉素类,周期特异性药物的特点,作用弱而慢需要一定时间才能发挥杀伤作用剂量反应曲线为一条渐进线小剂量时类似于直线，到达一定剂量后不再上升，出现平波在影响疗效的浓度与时间关系中，时间是主要因素时间依赖型,周期非特异性药物的特点,杀伤力较强，作用强而快剂量反应曲线接近直线浓度
13、依赖型药物浓度越高，杀伤作用越大剂量增加1倍，杀灭癌细胞的能力可增加数倍至数十倍对G0期细胞有作用，即对增殖比率(GF)低的肿瘤有作用适用于常规化疗和超大剂量化疗方案,影响药物治疗的因素(1),肿瘤负荷（实体瘤）多量癌细胞处于非增殖的G0期负荷越大，增殖比率越低，G0细胞越多尽早治疗肿瘤细胞的遗传异质性多次突变导致抗药瘤株出现并存活肿瘤越大，抗药瘤株越多联合用药或序贯交替治疗 （MOPP/ABV方案治疗霍奇金病）,影响药物治疗的因素(2),肿瘤抗药性(1)多药耐药(MDR)接触1种药物，产生对多种药物的耐药性多出现于天然来源抗癌药和蒽环类抗生素多药耐药特点：亲脂性药物，分子量300900D药物
14、通过被动扩散进入细胞药物在MDR细胞中聚集较敏感细胞少，胞内药物浓度低编码细胞膜上P-糖蛋白(P-glycoprotein)的MDR基因明显扩增,钙离子通道拮抗剂：异博定(2mmol/L)、硫氮卓酮、硝苯吡啶钙调蛋白抑制剂：三氟拉嗪、氯丙嗪、奎尼丁、利血平,P-糖蛋白,P-糖蛋白,膜外,细胞膜,膜内,拮抗剂,药物被排出膜外,药物进入细胞,药物,影响药物治疗的因素(3),肿瘤抗药性(2)多药耐药蛋白(MRP)谷胱苷肽代谢致抗癌药物的失活靶点酶(拓扑异构酶、吲哚满还原酶）的上游调节药物治疗后细胞凋亡(apoptosis)减少癌基因bcl-2的过度表达抑癌基因p53的缺失,影响药物治疗的因素(4),
15、剂量强度(Dose intensity)Hryniuk等(1986)：不论给药途径、用药方案及疗程中单位时间内所给药剂量如何，均以mg/m2.w表示剂量强度与疗效明显相关。剂量降低20，疗效将降低50接受足量化疗的患者，复发率比低剂量化疗低应尽可能使用可耐受的最大剂量强度进行治疗必须要有预防毒性反应的措施,抗癌药物的合理应用,药物治疗与肿瘤细胞增殖动力学治疗策略治疗目的与治疗形式毒副作用及其处理药师在癌症治疗中的作用,药物治疗与肿瘤细胞增殖动力学,肿瘤细胞增殖的特点指数性生长经30次倍增后，细胞数可达109，重约1g，直径约1cm，形成可诊断的病灶病灶的出现约需数月数年再经10次倍增，肿瘤负荷
16、达1012，重约1kg，多数患者致死早期根治性治疗，治愈几率大,药物治疗与肿瘤细胞增殖动力学,药物剂量与肿瘤细胞存活呈线性关系，符合“一级动力学”规律。一定量的抗癌药物杀灭一定比率、而非固定数量的恶性细胞。（在无细胞耐药情况下）101099.9/疗程5个疗程临床完全缓解指标为109，并非治愈，若停止治疗，将复发。剂量高低与残留细胞数密切相关1011肿瘤细胞：环磷酰胺1.5g残留5.5107 0.75g残留2.4109药物剂量降低50，残留细胞增加98根治性治疗必须分阶段诱导缓解治疗阶段：使肿瘤细胞数109巩固与强化治疗阶段：完全杀灭(total kill)，需重点考虑抗药性,治疗策略(1),剂
17、量的制定间断大剂量法提高疗效环磷酰胺：每 9 天给药一次，治疗指数比每天给要高几倍防止毒副作用氟尿嘧啶：最大耐受量下24小时内给完药，毒性降低。每天给药几天给完，引起严重毒性给骨髓和其它正常组织以恢复的机会,治疗策略(2),时间的制定多疗程每个疗程至少应包括几个细胞增殖周期增殖周期短的肿瘤绒毛膜上皮癌、急性淋巴细胞白细胞、非洲儿童淋巴瘤、部分小细胞肺癌增殖周期相对较短的肿瘤恶性淋巴瘤、睾丸肿瘤,治疗策略(3),联合治疗选用单独作用时证明对该种癌症有效的药物尽量选择两种以上作用机制不同的药物周期非特异性药物与作用于不同时相的周期特异性药物配伍选择毒副作用不同的药物进行配伍,治疗策略(4),综合治
18、疗序贯疗法(sequential therapy)先化疗后放疗远程转移为主或晚期肿瘤先放疗后化疗局部蔓延、区域淋巴结转移为主或早期肿瘤同时疗法(concurrent therapy)局部化疗与放疗增敏结合减少最佳剂量防止毒性相加低铂用于放疗增敏而减少局部复发、高铂用于减少远程转移交替疗法(alternating therapy)“三文治”法化疗放疗化疗急性毒副作用较少，病人耐受性提高，疗效相对较好,治疗目的与治疗形式(1),根治性化疗(curative chemotherapy)适用于需全身化疗的肿瘤急性淋巴性白血病、恶性淋巴瘤、睾丸癌、绒癌诱导化疗(induction chemotherap
19、y)完全缓解（完全响应，complete response）联合化疗无复发生存率(relapse-free survival)辅助化疗(adjuvant chemotherapy)用于局部治疗（手术或放疗）后针对微转移病灶，防止复发转移适应肿瘤：骨肉瘤、乳腺癌、头颈癌、胃癌、大肠癌、软组织肉瘤,治疗目的与治疗形式(2),新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy)用于手术或放疗局部治疗前使局部肿瘤缩小，减少手术或放疗造成的损伤使部分局部晚期患者也可以手术治疗清除或抑制可能存在的微转移灶，改善预后适用肿瘤：减少损伤：肛管癌、膀胱癌、乳腺癌、喉癌、骨肉瘤、软组织肉瘤等改善预后：非
20、小细胞肺癌、食管癌、胃癌、宫颈癌、卵巢癌、鼻咽癌及其它头颈癌,治疗目的与治疗形式(3),姑息化疗(palliative chemotherapy)用于无法治疗的癌症以减轻患者痛苦、提高其生存质量、延长寿命为目的治疗形式：全身性化疗胸腔内、腹腔内、心包内给药治疗癌性积液肝动脉介入化疗治疗晚期肝癌适用肿瘤：非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、大肠癌、胰腺癌、食管癌、头颈癌等,毒副作用及其处理(1),毒副作用及其处理(2),毒副作用及其处理(3),毒副作用及其处理(4),药师在癌症治疗中的作用,协助医生制订合理的治疗方案预防抗肿瘤药物的毒性解决治疗过程中营养支持、疼痛、感染、恶心与呕吐等问题提供药物信息服务给
21、医生、病人与家属,肿瘤药物治疗进展,局部化疗生物治疗分化诱导治疗血管靶治疗生化调节治疗超大剂量化疗基因治疗,局部化疗(1),局部化疗(2),生物治疗(1),生物治疗(2),分化诱导治疗,血管靶治疗,生化调节治疗,超大剂量化疗,1.造血细胞生长因子作为支持剂可加大普通化疗每疗程剂量，缩短疗程CODE（环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、鬼臼乙叉甙）交替给药方案G-CSF.SCLC不支持此疗法现仅供临床试用2.自体造血细胞作为支持剂收集外周血中造血干细胞/祖细胞干细胞动员剂：环磷酰胺G-CSF/GM-CSF,适应证：急性粒细胞(淋巴细胞)白血病、非(复发性)霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、复发精原细胞瘤、乳腺
22、癌、卵巢癌、小细胞肺癌、儿童实体瘤.3.异基因造血细胞移植移植形式：异基因骨髓移植、异基因外周血移植、脐带血干细胞移植.适应证：急性白血病、慢性粒细胞白血病、MDS、急性型再生障碍性贫血、地中海贫血、遗传性疾病、急性放射病.副作用：移植后移植物抗宿主病(GVHD)。发生率高达5080，死亡率2040.,超大剂量化疗,基因治疗,1.调节机体免疫系统 转染细胞因子基因到免疫细胞中，提高机体免疫系统对肿瘤细胞的识别能力体外转染IL-2、TNF等进入TIL 转染细胞因子到肿瘤细胞中 转染免疫识别相关基因(HLA、B7等)到肿瘤细胞 DNA疫苗（癌基因与抑癌基因）2.肿瘤细胞与正常细胞差异表达基因抑癌基因的基因治疗：p53、p21、p16、p27、Rb、BRCA1,E1B缺陷的腺病毒基因治疗：正常p53细胞存活抗血管生成基因治疗：载体表达血管生成抑制剂Angiostatin、Endostatin等自杀基因基因治疗：TK基因：磷酸化核苷酸类似物破坏DNA链合成CD基因：使嘧啶类似物变成5-Fu修饰基因治疗：MDR转染进患者的造血干细胞，使正常细胞耐药,基因治疗,
