1、帕金森病治疗策略,左旋多巴:益处,有效的抗帕金森病药物(No1)所有帕金森病患者对之有反应所有帕金森病患者在一定时候都需要服用左旋多巴降低致残率，保持患者生活自理和工作能力可以降低死亡率,生物利用度低 胃肠道吸收不规律 血浆半衰期短食用氨基酸转移竞争,左旋多巴缺点,左旋多巴：问题,左旋多巴：问题,左旋多巴对某些帕金森病症状无效可能的神经毒性 左旋多巴可以产生过氧化物，理论上可能加速神经退性并发症是导致残疾的原因之一运动波动 (剂末现象, “开-关”波动)运动障碍 (峰剂量, 双相的, “关”期肌张力障碍)精神状态改变 (精神错乱, 幻觉, 精神异常),随时间变化对左旋多巴的反应,平稳，持续临床
2、反应 运动并发症发生率较低,症状控制时间缩短 运动并发症发生率增加,临床症状控制较差 “开”期时间与运动并发症相关,ELLDOPA,新诊断帕金森病患者服用左旋多巴600mg/天治疗仅9个月后16% 的患者出现运动障碍30%出现剂末现象,帕金森病的运动并发症,运动波动、剂末现象、运动障碍相关因素:左旋多巴的使用、服用时间、总服药剂量多巴胺受体的脉冲性刺激*黑质退变的严重程度患者年龄,左旋多巴治疗持续时间和运动障碍的发生频率,提倡持续多巴胺刺激-依据,由于L-Dopa长期治疗中的许多问题，尤其是 运动波动, 可以暂时用持续的静脉注射来缓解，以保持稳定的血液浓度。对多巴胺能突触后受体的间断性刺激是非
3、生理性的，所引起纹状体及其下游结构变化与多巴胺治疗的并发症有关。,CDS的概念持续性的多巴胺能刺激,Levodopa: 标准片，控释片和水溶片 在正常的胃肠动力下，控释片有6小时相对稳定的血浆浓度 。对于轻-中度患者特别是尚未出现与dopa有关的异动症时应首选控释片。,在疾病的后期，胃肠动力不稳定，L-dopa的吸收也不稳定. 此时建议使用普通片，需要时让患者咬碎药片或是用水溶片，使药物使用的间歇期缩短。最佳方法可用持续静脉注射。有一种十二指肠注入系统可保持良好反应达7年以上，但操作复杂。,起始药物选择,抗胆碱能药物左旋多巴麦角类多巴胺受体激动剂非麦角类多巴胺受体激动剂单胺氧化酶抑制剂,帕金森
4、病的初始治疗 2002,对于PD的初始治疗主要针对其运动症状L-Dopa和多巴胺受体激动剂均可作为首选的开始治疗药物（A类/、级证据）L-Dopa对于运动症状的改善明显，但有增加运动并发症的危险。司来吉兰有改善症状作用（Mild),但还没有确切的神经保护作用证据。Migasaki JM,et al.Neurology,2002,5:11-17,帕金森病的初始治疗 2006,PD诊断确定后，首先做的并非是给予处方。患者教育 社会上错误的认识饮食习惯、生活方式药物所起的作用Tarsy D. Initial treatment of Parkinsons disease. Curr Treat Op
5、tions Neurol. 2006,8(3):224-35,帕金森病的初始治疗 2006,根据患者的年龄、在职状况、职业特征、体力活动的强度、对自身形象的关注程度等。还要根据患者的症状。如 L-dopa 对严重的运动症状，抗胆碱药物对70岁以下以震颤为主要症状时，多巴胺受体激动剂在年轻患者，有出现dyskinesias 和 fluctuations倾向，症状相对较轻时。L-dopa和多巴胺受体激动剂都可作为开始治疗的药物。 要重视非运动症状的处理。,药物名称 半衰期 (小时)息宁卡比多巴/左旋多巴 1-1森福罗(普拉克索) 8-12Requip(罗匹尼罗)6-8Permax(培高利特)* 7
6、-16Cabeser(卡麦角林) 65-100*培高利特的半衰期未经最后确认,多巴胺能药物的半衰期,左旋多巴,左旋多巴,罗匹尼罗,左旋多巴,普拉克索,未发生运动障碍的患者比例,半衰期长的药物延迟帕金森病运动并发症的发生,未发生运动障碍的患者比例,时间 (天),残留功能状态,P = .0003,培高利特,0,25,50,75,100,0,1,2,3,4,5,时间 (年),0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,200,400,600,800,0.0,0.3,0.5,0.8,1.0,0,3,6,9,12,15,21,24,27,30,33,36,时间 (月),Olanow and Ob
7、eso, 2000; Oertel et al, 2006; Parkinson Study Group, 2000; Rascol et al, 2000,多巴胺激动剂可以延迟运动障碍的发生。一旦使用左旋多巴，运动障碍发生风险则回到基线水平,多巴胺受体激动剂维持治疗,年数 1 2 3 4 5普拉克索 84 67 54 41 - 罗匹尼罗 88 69 56 45 34卡麦角林 65 55 42 37 36在最初1-5年中，仍然使用多巴胺受体激动剂单药治疗的患者比例,多巴胺受体激动剂使用,缓慢滴定剂量 特别在用药初期滴定至最大耐受剂量 延迟左旋多巴的使用，除非一种多巴胺受体激动剂不能满意地控制症
8、状与左旋多巴联合使用以使左旋多巴剂量最小化诊断后即使用多巴胺受体激动剂？,推荐的一线治疗药物选择:,与下列指南一致:The American Academy of Neurology Clinical-practise guideline The Movement Disorder SocietyEvidence based recommendation for PD therapy,Start therapy with a non-ergot dopamine agonist because of the low risk of motor complications during the
9、first 5 treatment years.*,循证医学推荐,N.N.: Neurology 1993 43:1296-7; Miasaki JM.: Neurology 2002 58:11-17Goetz CG.: Movement Disorder 2002 (17) Suppl4:S1-166; Goetz CG: Movement Disorder 2005 20:523-39,*no patient preference; 70 years old, cognitive ability intact. Nutt JG.: NEJM 2005 (333) 10:1021-27,何
10、时开始,诊断后马上开始治疗或者等到症状开始影响生活才开始治疗,帕金森病病理分级: Braak 2003,帕金森病病理并非始于黑质致密部运动前期1：(延髓:IX,X运动神经背核,前嗅核,嗅球,中央网状带)嗅觉；运动前期2：(延髓和桥脑被盖:尾状核、中缝核, 巨细胞核, 基底前脑和中间皮质, 蓝斑下区合成物)睡眠，头痛，运动减少，情感；运动前期3：(+中脑:黑质致密部) 色觉，体温调节，认知，抑郁，背疼；期4：四主症；期5：(新皮层) 运动波动，频发疲劳；期6：(新皮层) 错乱，视幻觉，痴呆，精神症状,早期使用的优点,改变多巴胺能的症状维持生活质量维持症状控制支持代偿性机制延缓进程?,Neurop
11、rotection,很多化合物在PD动物模型、细胞培养中证实能预防神经变性。 直接的抗氧化剂 ( vitamins E and C), 抗炎症药物 (COX-2抑制剂), 神经营养因子 (glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) 辅酶Q, 抗凋亡化合物（the caspase inhibitor minocycline.）,间接抗氧化应急-改变神经元活性多巴胺激动剂 尼古丁和咖啡因 -氨基丁酸激动剂 谷氨酸拮抗剂,Caspaseactivation,细胞凋亡(胞核改变 & 细胞死亡),自由基,细胞色素C,线粒体损害MPTP/MPP+,
12、TNF- 受体,兴奋毒性,谷氨酸受体(NMDA), Ca2+,普拉克索增加 Bcl-2, Bcl-xl,普拉克索可能会诱导产生营养因子,Blum D et al. Prog Neurobiol. 2001;65:135-172; Tatton G et al. Ann Neurol. 2003; 53(suppl 3):S61-S72.,蛋白聚集,NMDA, N-methyl-D-aspartate; BDNF, brain-derived neurotrophic factor; MPTP, 1-Methyl-4-Phenyl-1,2,3,6-Tetrahydropyridine; MPP+
13、, 1-methyl-4-phenylpyridinium; TNF-, tumor necrosis factor-,多巴胺受体激动剂：抑制细胞功能障碍的多重通路,= 抑制,CALM-PD 纹状体 123I-CIT* 摄取 (SPECT),*2beta-caboxymethyl-3beta-(4-iodophenyl) tropane; Single photon emission computerized tomography,Parkinson Study Group. JAMA. 2002;287(13):1653-61,(%) 自基线平均改变程度,-30,-20,-10,0,10,观
14、察间隔 (月),0,10,20,30,40,50,普拉克索,左旋多巴,(39),(36),(35),(33),(39),(n=82),(32),因此从病理机制、非运动症状的治疗、延迟左旋多巴的使用、持续多巴胺能刺激等方面都支持早期进行适当的神经保护治疗。建议早期使用多巴胺受体激动剂以及MAO-B抑制剂。,抑郁惊恐发作,疼痛综合症,其他非运动症状,PD 非运动症状,睡眠障碍,帕金森病,精神症状,自主症状,肠道症状,痴呆,泌尿症状,幻觉,体位性低血压,嗅觉损害,体温异常,多巴胺能治疗不能很好控制的症状包括,自主神经功能障碍-嗅觉障碍,嗅觉障碍高达90%的PD患者，是运动症状的潜在的临床前指标。嗅觉
15、障碍作为PD临床前指标。,睡眠障碍的表现,RLS和周期性肢体运动RBD白天过度嗜睡失眠睡眠呼吸紊乱,神经精神症状,抑郁，淡漠，焦虑注意缺陷幻觉、妄想痴呆缄默（可能由药物引起）强迫行为、偏执、谵妄,神经精神症状-痴呆,25-30%的PD患者出现痴呆。最近有研究发现PDD高达80%。还有提出PD-MCI的诊断。应用Petersen的诊断标准，PD-MCI患者每年15%转变为PDD.,Galvin JE Neurology 2006,神经精神症状-幻觉,幻视部分患者常在起病时就出现幻视，而随着疾病的进展，常会出现更多的严重症状，如妄想、偏执、谵妄。偶而仅会出现幻听或幻听合并幻视。,从药物与纹状体D2
16、受体较低的结合率可预知锥体外系症状的风险降低,Kasper et al 1999,氯氮平,喹硫平,利培酮 3 mg (n=5),奥氮平 18 mg (n=6),利培酮 8 mg (n=6),氟哌啶醇 13 mg (n=6),0,20,40,60,80,100,D2 受体结合率 (%),锥体外系症状,(n=3),(n=4),600 mg,475 mg,非典型抗精神病药对帕金森病的精神障碍的疗效比较,精神症状改善,PD恶化,Friedman & Factor 2000,77%,70%,85%,28%,38%,13%,利培酮(n=82),奥氮平 (n=130),喹硫平(n=123),抑郁症状在帕金森
17、病中的发生率大约40%60的帕金森病在病程中有抑郁5%的抑郁症状发生在帕金森病运动症状出现前或运动症状出现的一年之内；一项研究报告： 帕金森病抑郁的患病率为47%，发病率1.9%， 并有38%的病人合并有焦虑。,PD的抑郁症状发生率,神经精神症状-抑郁,30%可在运动症状前发生。抑郁是预示患者生活质量的最重要的指标。我们在不同时期的研究都表明PD患者抑郁达到70-80%。建议使用5-HT再摄取抑制剂和多巴胺受体激动剂（普拉克索）。,Barone, P,HAM-D 17,1.05mg/d 3.15 mg/d,50 mg/d,(N=67),普拉克索与舍曲林治疗PD病人抑郁症状,0,5,10,15,20,25,30,35,40,普拉克索,舍曲林,Baseline,Week 7 - 12,帕金森病的临床前特征 -非运动症状,强力证据便秘嗅觉损害RBD抑郁可能有关RLS疲劳焦虑,谢谢！,
