1、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）对心血管疾病的治疗作用的再认识,目录,我国冠心病流行病学及指南推荐,我国ACEI应用现状及原因,ACEI的作用机制及雷米普利的优势,ACEI的几个实际问题,中国心血管病患病率处于持续上升阶段，心血管死亡占城乡居民总死亡原因的首位,中国心血管病报告2014显示，估计目前我国心血管疾病患者2.9亿1（注：2010年为2.3亿），其中高血压患者2.7亿，卒中至少700万、心肌梗死患者250万，心力衰竭患者450万。 每5个成人中有1名患心血管病。每5例死亡者中就有2例死于心血管病。,陈伟伟等.中国心血管病报告2014概要.中国循环杂志,2015,(07)617-62
2、2.,2013年中国农村居民主要疾病死因构成比,2013年中国城市居民主要疾病死因构成比,2001-2011年因STEMI住院率逐年上升,Liu J, Masoudi FA, et al. China PEACE Collaborative Group. Patterns of use of angiotensin-converting enzyme inhibitors/angiotensin receptor blockers among patients with acute myocardial infarction in China from 2001 to 2011: China
3、PEACE-Retrospective AMI Study. J Am Heart Assoc. 2015 Feb 23;4(2). pii: e001343.,虽然急性心梗的住院率上升但是死亡率仍然上升,2002年2013年急性心肌梗死死亡率总体上呈现上升态势1,2002年2013年城乡居民心肌梗死死亡率变化趋势,陈伟伟等.中国心血管病报告2014概要.中国循环杂志,2015,(07)617-622.,国际上多个权威指南均推荐ACEI用于冠心病治疗,Amsterdam EA ; ACC/AHA Task Force Members.Circulation. 2014,23;130(25):e
4、344-426. Authors/Task Force members.Eur Heart J. 2014 Oct 1;35(37):2541-619.,2014年欧洲心脏病学会欧洲心胸外科学会心肌血运重建治疗指南所有冠心病伴有心衰、高血压或者糖尿病的患者均推荐使用ACEI (证据级别：A),2014年美国心脏协会美国心脏病学会非ST段抬高急性冠状动脉综合征临床治疗指南除非有禁忌症，所有LVEF低于0.40以及伴有高血压、糖尿病，或稳定的慢性肾病的非ST段抬高急性冠脉综合征患者应该尽早和长期使用ACEI(证据级别：A),冠心病患者急性期应该早期使用ACEI,2015年急性ST段抬高型心肌梗死诊
5、断和治疗指南1和2015年欧洲心脏病协会NSTE-ACS处理指南指出ACEI主要通过影响心肌重构、减轻心室过度扩张而减少慢性心力衰竭的发生，降低死亡率。所有无禁忌证的STEMI患者均应给予ACEI长期治疗(I，A)。早期使用ACEI能降低死亡率，高危患者临床获益明显，前壁心肌梗死伴有左心室功能不全的患者获益最大。在无禁忌证的情况下，即可早期开始使用ACEI，但剂量和时限应视病情而定。应从低剂量开始，逐渐加量。,中华心血病杂志2015年5月第43卷第5期：380-393Authors/Task Force Members. 2015 ESC Guidelines for the manageme
6、nt of acute coronarysyndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: TaskForce for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presentingwithout Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology(ESC). Eur Heart J. 2015 Aug 29. pii: ehv320.,目录,我
7、国冠心病流行病学及指南推荐,我国ACEI应用现状及原因,ACEI的作用机制及雷米普利的优势,ACEI的几个实际问题,我国ACS患者ACEI使用情况不佳,发表于2009年Am Heart J 杂志的中国急性冠脉综合征(ACS)路径研究(CPACS),(n=2901),(n=2521),Am Heart J. 2009,157(3):509-516.e1.,1.出院时超过30%的ACS患者没有服用ACEI2.出院后6个月，ACEI使用率进一步降低,ACEI使用率,我国目前冠心病患者二级预防用药状况和高收入国家相比有很大差距,PURE研究调查全球17个国家628个城市和乡村社区、153, 996位居
8、民的心血管疾病二级预防用药情况，结果显示,中华心血管病杂志2013年4月第41卷第4期：267-275,急性心肌梗死患者ACEI/ARB使用现状中国指南类推荐的ACEI, ARB, ACEI/ARB合用的使用情况,ACEI，ARB 和两者合用使用比例（）,Liu J, Masoudi FA, et al. China PEACE Collaborative Group. Patterns of use of angiotensin-converting enzyme inhibitors/angiotensin receptor blockers among patients with acu
9、te myocardial infarction in China from 2001 to 2011: China PEACE-Retrospective AMI Study. J Am Heart Assoc. 2015 Feb 23;4(2). pii: e001343.,China-PEACE研究中提到ACEI使用不足的可能原因,Liu J, Masoudi FA, et al. China PEACE Collaborative Group. Patterns of use of angiotensin-converting enzyme inhibitors/angiotensin
10、 receptor blockers among patients with acute myocardial infarction in China from 2001 to 2011: China PEACE-Retrospective AMI Study. J Am Heart Assoc. 2015 Feb 23;4(2). pii: e001343.,目录,我国冠心病流行病学及指南推荐,我国ACEI应用现状及原因,ACEI的作用机制及在雷米普利的优势,ACEI的几个实际问题,ACEI的发现与发展,ACEI最早发现于美洲洞蛇的毒液，经提取获得的九肽替普罗肽20世纪70 年代末第1个AC
11、EI-卡托普利问世90年代，ACEI成为新一代降压药在临床广泛应用，一方面扩张血管，降低血压;另一方面，有许多独特和广泛的药理作用，对心、脑、肾等靶器官有保护作用。新世纪以来，不断有临床研究证实ACEI不仅仅是单纯的降压药，更重要的是能够改善冠心病患者的预后，拥有独立于降压作用之外的心脏保护作用,吴素芳等. 血管紧张素转换酶抑制剂的应用与评价.中国医刊,2007,42(1):65,ACEI 的化学结构和分类,巯基类,膦酸基类,羧基类,代表药物： 卡托普利,代表药物： 雷米普利 赖诺普利 贝那普利 依那普利等,代表药物： 福辛普利,ACEI能够增强内皮依赖性的冠状动脉舒张功能,Mancini G
12、B, Henry GC,et al. Circulation. 1996,94(3):258-65.,TREND研究,通过冠脉内乙酰胆碱激发试验观察血管内皮功能,ACEI显著降低冠状动脉疾病患者的全因及心血管死亡率、非致死性心肌梗死、卒中及心衰发生率,Dagenais, et al. Lancet . 2006; 368:581-88,P=0.0004,P0.0002,P=0.0001,P=0.0004,P=0.0007,P=0.0036,事件发生百分比(%),ACEI 抑制心室重构,苏云明等.血管紧张素转化酶抑制剂药理作用的研究进展,中国药师,2005,8(11):950-952.,ACEI
13、通过抑制肾素、Ang活性，扩张血管，降低室壁张力，改善室壁膨胀度及血流动力学，减轻重构过程中的心肌肥厚。同时逆转心肌胶原重构，防止左心室肥厚并改善舒张功能。,HYCAR研究：雷米普利能够逆转左心室肥厚,Livre M et al. Hypertension. 1995 Jan;25(1):92-7.,研究方法：在接受呋塞米降压治疗4-6周后，115名左心室肥厚已控制或未控制的患者随机分组，分别接受安慰剂（n=40），1.25 mg 雷米普利（n=38）和5 mg 雷米普利（n=37）治疗6个月研究结果：与安慰剂组比较，其中雷米普利5mg剂量组左心室体积分数(LVMI) 明显降低 (5 mg剂量
14、组 P=0.008）；多因素回归分析发现LVMI和左心室体积的降低与雷米普利治疗相关,HOPE-LVH研究：雷米普利通过逆转左心室肥厚可降低心血管风险,研究方法：比较HOPE研究中雷米普利组和安慰剂组患者的ECG-LVH的逆转和进展情况。研究结果：,雷米普利组发生LVH进展/持续的比例为8.1%，安慰剂组为9.8%；相反，雷米普利组发生LVH逆转的比例为91.9%，安慰剂组为90.2% (P=0.007)。与发生LVH进展/持续的患者相比，发生LVH逆转的患者其主要终点事件（心血管死亡、心梗或卒中）的发生率较低 (15.8% vs 12.3% , P=0.006)。,Mathew J et a
15、l. Circulation. 2001 Oct 2;104(14):1615-21.,ACEI 改善冠脉供血，减轻缺血再灌注损伤,苏云明等.血管紧张素转化酶抑制剂药理作用的研究进展,中国药师,2005,8(11):950-952,ACEI通过减少Ang II和内皮素（ET）生成，促进NO和前列腺素（PgI2）的分泌，同时清除氧自由基，而保护PgI2，发挥抗心肌缺血再灌注损伤作用。,ACEI可减轻心脏的前、后负荷，逆转心肌肥厚，降低心肌耗氧，同时亦降低心室壁压力和冠状动脉的阻力，增加冠脉血流量而改善冠状动脉循环，使心脏得到充分的氧和其他营养物质，从而改善心肌缺血。,AIRE研究：雷米普利显著降
16、低心梗患者死亡率达27%,观察伴有心衰的AMI患者如果在梗死后3-10天开始接受长期雷米普利治疗，是否能够延长其生存期；所有患者随访至少6个月，平均15个月。多国家、多中心、RCT研究；病人来源于14个国家的144个中心。,Lancet. 1993 Oct 2;342(8875):821-8.,事件发生百分比(%),主要研究终点：全因死亡率,次要研究终点：死亡/严重心衰/再次梗死/卒中,p=0.008,事件发生百分比(%),p=0.002,AIREX研究（AIRE延长研究）：雷米普利长期治疗显著降低急性心肌梗死后伴心衰患者全因死亡风险达36%,随访所有参与AIRE研究的英国患者共603人平均随
17、访时间59个月（最短随访时间42个月）,Lancet 1997; 349: 149397.,ACEI 抗动脉粥样硬化,苏云明等.血管紧张素转化酶抑制剂药理作用的研究进展,中国药师,2005,8(11):950-952.,ACEI也通过抑制血管紧张素-内皮素导致的血管收缩反应，减少血管痉挛，起到稳定斑块的作用。,ACEI抑制缓激肽降解，通过内皮细胞释放NO和PgI2，有效发挥扩血管作用，同时NO有助于内皮细胞的完整性，抑制血小板的聚集和黏附及平滑肌细胞的有丝分裂，可抑制增殖性动脉粥样硬化斑块的形成。,卡托普利可逆转高血压患者颈动脉粥样硬化,将70例经彩色多普勒超声证实有颈动脉粥样硬化的高血压患者
18、随机均分为治疗组和对照组治疗组35例在对照组常规治疗基础上服用卡托普利12.5 mg tid治疗6个月及12个月经彩色多普勒超声测定颈动脉内膜中膜厚度 (IMT) 、斑块病变类型、血管内径及血流参数，并与治疗前对比。,治疗组治疗后IMT降低，血管内径增加，且随疗程延长效果更明显，而对照组却无相应变化。,卡托普利可减轻血管IMT，改善血管的顺应性，降低血管阻力，改善颈动脉血流，随着治疗时间延长其效应更为显著,董晓雁等. 临床心血管兵杂志, 2006,22(5): 291-294.,SECURE研究（HOPE的亚组研究）：雷米普利有效延缓心血管高危患者的动脉粥样硬化进展,Circulation.
19、2001 Feb 20;103(7):919-25.,平均最大IMT斜率（mm/年）,P=0.028,主要终点指标：平均最大内膜中层厚度对时间（IMT）的斜率次要终点指标：单个最大内膜中层厚度对时间（IMT）的斜率,通过量化的颈动脉内超声评估雷米普利能否减少高危患者动脉粥样硬化性疾病的进展,(n=227),(n=232),(n=234),影响ACEI临床疗效最重要的药理学特性是药物与组织ACE的亲和力,ACEI欧美专家共识,“每种ACEI均有独特的药代动力学特性，导致临床疗效有所不同。影响ACEI临床疗效最重要的药理学特性是药物与组织ACE的亲和力”,Am J Cardiol 2001;88(
20、suppl):1L20L,不同ACEI降低心梗、卒中或全因死亡发生风险的比较,ACEI的组织亲和力越高，获益越多,Hebert PL, 2007,The ASH 22nd Annual Scientific Meeting and Exposition,目的：比较不同ACEI对高危心血管疾病患者的获益方法：回顾性分析，入排标准同 HOPE研究类似，共纳入10,959例患者,雷米普利：高组织亲和力的ACEI,雷米普利：高组织亲和力、更强抑制靶器官组织ACE、更强脏器保护,动物模型口服培哚普利、雷米普利和依那普利(10mg/Kg/d)4周后，各种组织脏器ACE抑制的百分比,Moursi M et
21、al. J Hypertension 4 (Suppl 3) :S495-498.,APRES研究：雷米普利显著延缓血管重建术后心血管事件的发生,J Am Coll Cardiol. 2000 Mar 15;35(4):881-8.,三复合终点：心源性死亡、急性心梗、心衰（P=0.031）,1994-1996年间，159名患有慢性稳定性心绞痛、左心射血分数在0.30-0.50之间、无心力衰竭的病人在CABG或PCI术后被随机给予雷米普利或安慰剂治疗，平均随访了33个月研究终点测量指标：随机分组至首次心血管事件发生时间,AIRE研究：雷米普利显著降低心梗后死亡率及严重心血管事件,观察伴有心衰的A
22、MI患者如果在梗死后3-10天开始接受长期雷米普利治疗，是否能够延长其生存期；所有患者随访至少6个月，平均15个月。多国家、多中心、RCT研究；病人来源于14个国家的144个中心。,Lancet. 1993 Oct 2;342(8875):821-8.,事件发生百分比(%),主要研究终点：全因死亡率,次要研究终点：死亡/严重心衰/再次梗死/卒中,p=0.008,事件发生百分比(%),p=0.002,AIREX研究（AIRE延长研究）：雷米普利显著降低心梗后远期死亡率,随访所有参与AIRE研究的英国患者共603人平均随访时间59个月（最短随访时间42个月）,Lancet 1997; 349: 1
23、49397.,小结,ACEI是降压药中唯一具有全部6个强适应证的药物，用于冠心病患者得到国内外指南的广泛推荐,雷米普利是具有高组织亲和力的ACEI，HOPE研究显示，雷米普利可显著降低冠心病患者心血管终点事件达22%，延缓动脉粥样硬化进程,可降低心血管高危患者的心肌梗死、卒中和心血管原因死亡的风险,目录,我国冠心病流行病学及指南推荐,我国ACEI应用现状及原因,ACEI的作用机制及在雷米普利的优势,ACEI的几个实际问题,常用ACEI剂量,各产品说明书,早期足量长期使用,早期：尽早口服使用足量：从小剂量开始，逐渐增加剂量到达目标剂量。对于心梗后临床和血流动力学稳定的患者，雷米普利的通常起始剂量
24、为每次2.5mg,每日次，持续日，如果能耐受，再逐渐将剂量增加至每次5mg,每次次，目标剂量为10mg。长期：所有 AMI后的患者都需要长期使用 ACEI。ACEI 治疗的短期目标是控制症状，长期目标为改善生存和预后。,ACEI导致咳嗽的处理,咳嗽是ACEI较为常见的不良反应，国外临床试验中约5%10%的患者发生干咳1，咳嗽并非剂量依赖性，通常发生在用药1周至数月之内，程度不一，夜间较为多见。,1. Tomaki, M., et al. Thorax 51, 199-201.,小结,应当早期开始使用ACEI应当持续足量长期使用ACEI大量循证证据和上市20多年的真实世界的临床实践证明ACEI在降压及心血管保护的核心地位始终如一,谢谢,
