1、妊娠期肝内胆汁淤积症 相关问题,妊娠期肝内胆汁淤积症,妊娠期肝内胆汁淤积症(Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy, ICP )是妊娠期特发性疾病,多发生在妊娠晚期,临床上以皮肤瘙痒、黄疸和高胆汁酸血症为特征。 主要危及胎儿，易导致早产、胎儿窘迫、死胎和死产，使围生儿病率和死亡率大大增高。,ICP已成为大家关注的热点,FGR早产 胎儿窘迫 死胎、死产 新生儿死亡,incidence,上海1996年的发生率：4.4%浙江大学医学院附属妇产科医院19992009年住院孕产妇ICP构成：6.0,一、关于病 因,ICP病因尚不清楚雌激素影响遗传易感性环境因素其它因素
2、,双胎发病率单胎 与口服避孕药引起的胆汁淤积症相类似 有ICP病史的妇女口服避孕药时更易引起胆 汁淤积 ICP多发生在妊娠中、晚期 动物实验,1、雌激素水平增高,雌激素对肝脏的影响,胆管系统通透性增加Na+-K+-ATP酶活性降低细胞膜液态流动性降低肝脏蛋白质合成改变雌激素代谢异常,2、遗传因素,有报道一家庭六代中有五代出现ICP南美的智利，北欧的瑞典、芬兰为高发区， 智利印第安混血儿白种人Mella等报道在HLA-DRB10412 、HLA-DR6等位基因上ICP组出现频率高于正常组Emmannel、Gendrot、Elorranta等提出MDR3、BSEP、PGY3基因缺陷与ICP的相关性
3、Savander等（荷兰）排除了BSEP、MDR3、FIC1基因与ICP的相关性,冬季高于夏季 智利、芬兰人的血硒比较低， ICP的发生率特别高 在过去的20多年中智利人的血硒水平升 高，ICP的发生率下降 微量元素：血清锌、铁、铜增高,3、环境因素,4、其它因素,免疫 甲状腺素 一氧化氮 孕激素 胎儿、胎盘？,二、关于诊断,疾病诊断 胆酸升高，无临床症状？疾病严重程度判断 孕妇？ 胎儿？胎儿风险评估,1、疾病诊断,病史妊娠中、晚期出现瘙痒和黄疸无明显消化道症状血清总胆汁酸增高/甘胆酸增高血清胆红素正常或增高血清转氨酶正常或增高排除其他肝脏疾病分娩后黄疸、瘙痒迅速消退， 肝功能迅速恢复正常,实
4、验室检查,血清总胆汁酸增高：胆酸、鹅脱氧胆酸、 脱氧胆酸、石胆酸、熊脱氧胆酸等血清甘胆酸增高：261ug/dl(2.61mg/L)血清胆红素正常或增高 、直接/总0.35血清转氨酶正常或增高,实验室检查,血清总胆汁酸增高：胆酸、鹅脱氧胆酸、 脱氧胆酸、石胆酸、熊脱氧胆酸等血清甘胆酸增高：261ug/dl(2.61mg/L)血清胆红素正常或增高 、直接/总0.35血清转氨酶正常或增高,实验室检查,血清碱性磷酸酶增高血清铜和铜氧化酶增高血硒降低谷胱甘肽过氧化物酶降低血脂增高肝炎病毒系列检查,辅助检查,肝胆B超,疾病诊断,病史妊娠中、晚期出现瘙痒和黄疸无明显消化道症状血清总胆汁酸增高/甘胆酸增高血清
5、胆红素正常或增高血清转氨酶正常或增高排除其他肝脏疾病分娩后黄疸、瘙痒迅速消退， 肝功能迅速恢复正常,2、疾病严重程度判断,ICP的分型胎儿风险评估？,ICP的分型-轻型,符合ICP的诊断标准及以下指标血清总胆汁酸(TBA) 100umoLL血清总胆红素 (TBIL) 19 umoLL 直接胆红素 (DBIL)6umoLL血清ALT250uL 血清AST250,徐珊珊.实用临床医学,2006,7(5):107-109,ICP的分型-重型,符合ICP的诊断标准及以下任何一项指标TBA 100umoLLTBTL 19u moLL，DBIL 6umoLLALT250UL，AST250 uL合并双胎妊娠
6、妊娠期高血压疾病复发性 ICP,徐珊珊.实用临床医学,2006,7(5):107-109,ICP的分型-轻型,符合ICP的诊断标准及以下指标血清甘胆酸(CG) 30mgL血清总胆红素 (TBIL) 21umoLL 直接胆红素 (DBIL)6umoLL血清ALT250uL 血清AST250 uL,漆洪波等.中华妇产科杂志,2004,39(1):14-17,ICP的分型-重型,符合ICP诊断标准及以下任何一项指标血清甘胆酸(CG) 30mgL血清总胆红素 (TBIL) 21umoLL 直接胆红素 (DBIL) 6umoLL血清ALT 250uL 血清AST 250 uL,漆洪波等.中华妇产科杂志,
7、2004,39(1):14-17,胎儿风险评估？,黄疸血清甘胆酸/总胆汁酸(TBA40umoLL)血清胆红素血清转氨酶(ALT100uL、AST100uL)病程胎动、胎心胎儿监护、脐动脉S/D羊水粪染(羊膜镜）复发性ICPICP合并高血压、双胎妊娠、糖尿病,三、关于临床处理方案,孕期筛查门诊治疗随访入院治疗胎儿风险监测终止妊娠时机终止妊娠方式,1、孕期筛查,发现有瘙痒症状者，随时测定血清总胆汁酸（TBA）、甘胆酸（CG）。无症状者孕28周检测血清总胆汁酸、甘胆酸、肝功能。无症状者孕32-34周、孕37周及入院时复查血清总胆汁酸、甘胆酸。,孕期筛查,门诊随访：CG 5mg/L门诊治疗：CG 5m
8、g10mg/L入院治疗：CG 10mg/L肝胆B超,2、门诊治疗随访,门诊随访指征：血甘胆酸10mg/L或肝功能ALT100U/L和/或出现黄疸ICP患者出现宫缩ICP患者瘙痒严重者门诊治疗无效者,药物治疗,降胆酸、护肝改善妊娠结局尚无公认的治疗方案大量的临床研究可望获得统一有效的药物治疗方案趋势：联合用药,药物治疗,S-腺苷蛋氨酸(思美泰，SAMe)熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acidUDCA）地塞米松(dexamethasone，DX) 易善复(Polyenephosphatidylcholine)苯巴比妥(phenobarbita1)消胆胺(colestyramine)
9、瓜尔豆胶 抗组胺，苯二氮卓类药物 护肝及对症治疗药物中药,S-腺苷蛋氨酸(思美泰，SAMe),Frezza M于1984年首次使用思美泰治疗ICP，取得了较好的疗效,思美泰治疗ICP的作用机制,通过甲基化对雌激素代谢物起灭活作用膜磷脂甲基化可恢复肝细胞膜及线粒体膜的结构流动性和Na-K-ATP酶活性，改善胆汁淤积状况 保护肝细胞骨架，使胆汁酸在细胞内正常转运，促进胆汁的分泌通过转硫基途径提供谷胱甘肽、牛磺酸、辅酶A等，促进胆酸转运，具有解毒和细胞保护作用,SAMe的疗效和安全性,胆汁淤积的生化指标明显降低肝酶下降患者瘙痒症状消失或减轻能显著改善产妇、新生儿预后，减少早产的发生未发现药物对母儿的
10、不良反应,腺苷蛋氨酸剂量与疗效,建议血总胆汁酸、甘胆酸浓度较高的 患者、常规治疗剂量不敏感患者用 2000mg/d,思美泰用法,静脉常规剂量：5001000mg/d静脉大剂量：15002000mg/d 静脉滴注 共7-14天口服片剂：1000mg/d给药方式选择：血甘胆酸10mg/L静脉 血甘胆酸 8分，对母婴无任何不良反应,SAMeUDCA,Binder等报道SAMe500mg静脉滴注每天2次联合UDCA250mg口服每天3次，连用12天，后SAMe改口服500mg每天2次直至分娩结果：有效减轻皮肤瘙痒症状，血浆总胆汁酸、谷草转氨酶、谷丙转氨酶的降低比单用UDCA明显,思美泰+地塞米松+苯巴
11、比妥,在传统能量合剂、苯巴比妥基础上联用思美泰、地塞米松能更有效改善ICP瘙痒症状、生化指标及妊娠结局,思美泰+易善复+地塞米松,静脉滴注思美泰1000mg和易善复456mg，每日1次；同时口服DX3.75 mg，每日3次，3d后减量，每日每次逐日递减0.75mg；7d为1个疗程。对照组静脉滴注思美泰1000mg，每日1次，7d为1个疗程。治疗重度妊娠期肝内胆汁淤积症联合用药疗效显著,用药疗程与维持治疗？,-14天为一个疗程。一个疗程结束后，若症状消失，生化指标正常可停药。但停用药物后病情常有复发，故建议口服SAMe或UDCA维持治疗，直至分娩。,治疗效果与妊娠终止,对于治疗无效，尤其是血胆酸
12、浓度与转氨酶不断上升的重度ICP患者，应根据胎儿成熟情况，及时终止妊娠，以防发生意外。,4、胎儿风险监测,胎儿监护：胎动、胎心、NST、FECG、脐动脉S/D、B超、羊膜镜胆酸、肝功能监测子宫收缩监测34周后更应警惕,5、终止妊娠时机,病情病程孕周？胎儿情况,终止妊娠时机,急诊终止适时终止治疗观察,急诊终止,孕周34周，血甘胆酸30mg/L，或出现黄疸，胆红素20umol/L ?高度怀疑胎儿宫内窘迫 孕周28周？重型ICP，有分娩先兆,适时终止,孕周为37周，血甘胆酸10mg/L，限期终止妊娠孕32-34周，宫缩4次/小时或强度30mmHg，药物治疗无效者死胎死产史（原因可能为ICP）孕34周
13、左右?,治疗观察,血甘胆酸10mg/L，肝酶正常或轻度升高，无黄疸孕周34周，无急诊终止妊娠指征，尽可能延长孕周一般ICP病人孕周不宜超过38周,综合评估,孕周34-37周，血甘胆酸10mg-30mg/L孕周34周，血甘胆酸30mg/L孕周34周，血甘胆酸10mg-30mg/L， ICP合并其他产科合并症，如双胎妊娠、子痫前期、妊娠合并糖尿病等,6、终止妊方式,剖宫产分娩阴道,宜剖宫产,有不良分娩史较早发病 伴产科其他并发症分娩条件差（宫颈、胎儿偏大）胎儿宫内缺氧可能伴胎盘功能不良可能症状严重除CG外伴其他生化指标逐步异常重型ICP,可阴道分娩,轻型ICP分娩期管理 全程胎心监护 有条件胎儿血氧饱和度监测活跃早期人工破膜 减少第二产程阻力 产程过程中剖宫产指证放松,
