1、Turner 综合症回顾和新近指南,David W. CookeAssociate Professor of PediatricsJohns Hopkins University School of Medicine,Turner 综合症,卵巢功能衰竭或缺失身材矮小特征性体征,身材矮小,内眦襞,小颌,乳头发育不良或乳头内翻,短第四掌骨或踯骨,凸指甲或指甲发育不良,浮肿 (出生时可见),肘外翻,盾状胸,色素痣,低位耳,蹼颈,Turner 综合症,一条X 染色体完全或部分缺失经典型: 45, X 染色体组型50% Turner 综合症 患者为 45, X 染色体组型部分缺失型:嵌合型一条 X染色体
2、部分缺失缺失部分累及短臂顶端假常染色体区 可能也存在 一条部分缺失X染色体镶嵌现象例如: 45, X/46, X,r(X),45, X Turner 综合症,通常因来自父系的生殖细胞减数分裂时染色体分离失误引起60-80% Turner 综合症女性患者的单条X染色体来自母亲99% of 45, X 染色体组型的胚胎无法存活过 孕 28 周因此我们可以假设纯合45, X 胎儿无法存活 那么存活的均是目前无法认定的镶嵌型,45, X Turner Syndrome,镶嵌型,20-35% Turner 患者为镶嵌型 有些个体体细胞具有一种以上的染色体组型:例如, 一部分细胞 45, X 和一部分细胞
3、 46, XX可能因受精后有丝分裂错误造成5-10% Turner 综合症女患儿具有Y染色体的细胞株,异常 X 染色体,短臂缺失 (Xp-)缺失远端 Xp22.3 患儿发生卵巢功能衰竭可能性小等臂染色体 i(X)一条X染色体具有两条长臂而短臂缺失环状染色体 r(X)X;Y易位,Davenport and Calikoglu Turner Syndrome In: Pediatric Endocrinology Pescovitz and Eugster Eds. 2004,等臂染色体,环状染色体,Palmer and Reichmann Hum Genet 35, 35-49, 1976,Tu
4、rner 综合症人群中染色体组型,特殊染色体组型危险性,45,X/46,XX大多仅为轻度感染46,X,iXq发生炎性肠病危险性增高发生自身免疫性甲状腺炎危险性增高46,X,r(X) (或具有标记染色体 X)高危发生学习能力缺失具有Y染色体物质的染色体组型发生成性腺细胞瘤危险性增高,Turner 综合症流行病学,发生率近似1/2500 存活女婴与父母年龄无关,产前诊断,超声检查可疑 表现:透明颈项增厚膀胱水囊瘤主动脉缩窄其他左侧心缺损短头肾脏异常羊水过多羊水过少生长迟缓“母亲四项筛查” 异常(甲胎蛋白, HCG, 抑制素 A, 未结合雌三醇),产前诊断,必须经染色体检查才能确诊所有病例须在产后再
5、评估染色体产前检出镶嵌型程度无法预测Turner综合症严重表型,产前诊断,必须经染色体检查才能确诊很难做出终止妊娠决定对于已知及未知可预测结局的问题需提供谨慎咨询个体产后临床特征诊断上存在确认偏倚45, X胎儿因胸腔积液或膀胱水囊瘤而自发流产具有异常超声表现的45, X 镶嵌型胎儿比偶尔检测出的45, X 镶嵌型胎儿更可能具有Turner 综合症表现46, XX/45, X 结局产前很难预测,产前诊断,产后结局很难预测,特别是镶嵌型病例产前鉴定所有病例应产后再评价染色体组型,产前诊断,所有怀疑Turner综合症女患儿多应检测30个细胞的染色体组型将使10% 镶嵌型检出达到 90%置信度 对于初
6、始结果无异常但高度怀疑Turner综合症患儿需进行进一步检查FISH分析超过30个分裂中期细胞皮肤成纤维细胞核型,“Y” 染色体确认,对于以下所有个体需检测“Y” 染色体物质标记染色体 (原因不明的染色体片段)患儿具有女性男性化须检查有无性腺或肾上腺肿瘤此时,以 PCR为基础检测 “Y” 染色体物质由于其假阳性并不推荐,“Y” 染色体确认,具有“Y” 染色体物质患儿发生成性腺细胞瘤危险性为12%成性腺细胞瘤可能转变为恶性生殖细胞肿瘤因此,对于具有Y染色体Turner综合症的个体应进行腹腔镜下预防性性腺切除,那些人需筛查 Turner 综合症?,具有以下情况的女孩:无法解释的生长障碍无法解释青春
7、期延迟或卵巢功能衰竭主动脉缩窄暗示Turner 综合症特殊容貌,Turner 综合症特殊容貌,50-75%患者表现指甲发育不良指甲过度凸起高腭弓低位耳后发际低下慢性中耳炎小颌手或足水肿,3050%患者表现肘外翻蹼颈多色素痣短第四掌骨,Turner综合症女患儿筛查研究,专科医师评估心血管肾脏超声听力专家评估听力评估脊柱侧凸或后凸评价生长情况,Turner综合症女患儿筛查研究,专科医师评估心血管肾脏超声听力专家评估听力评估脊柱侧凸或后凸评价生长情况,心血管系统: 结构异常,二叶式主动脉瓣主动脉缩窄部分肺静脉异位回流永存左上腔静脉以上这些症状在10-15% Turner 患者中发现二叶式主动脉瓣及主
8、动脉缩窄在蹼颈个体中较其他常见4倍,心血管系统: 心电图异常,电轴右偏异常T 波房室传导加速QT期延长,心血管系统: 主动脉夹层,罕见, 但致命通常伴随疾病:二叶式主动脉瓣主动脉弓异常主动脉缩窄高血压报道有妊娠并发症10% 发病的个体无危险因素,心血管系统: 主动脉容量,在动脉环处或肺动脉分叉水平主动脉直径大于28 mm 为明显异常根据体形校正的主动脉直径Z值大于2并在后继影像随访中不断增加的被认为是异常根据体形校正的主动脉直径Z值大于3认为是异常,心血管系统: 主动脉夹层,对于那些有主动脉直径异常患者:积极控制血压若没有静息时心动过速, -阻滞剂是很好的选择连续成像参加剧烈运动是禁忌,心血管
9、系统: 主动脉夹层,心血管缺陷修复,二叶式主动脉瓣,主动脉扩张或高血压是妊娠相对禁忌症,因为有报道显示妊娠期和产后期主动脉夹层是致命的,心血管检查,即可诊断经先天性心脏病专家评估对于女婴应进行心超检查对于年长的女患儿应进行MRI 和心超检查心电图检查如果有QTc 延长的患儿避免使用延长QTc 的药物,心血管疾病监控,影像学再评估:进入成人期前妊娠前 高血压进展期如果开始仅心超检查,当患儿年长配合时可进行MRI成人后每5-10 年随访常规监测血压确诊的高血压应治疗高血压患儿应监测主动脉容积心脏医师应对具有心血管疾病的女患儿进行治疗和随访,Turner综合症女患儿筛查研究,专科医师评估心血管肾脏超
10、声听力专家评估听力评估脊柱侧凸或后凸评价生长情况,泌尿系统,30-40%患者具有畸形集合系统 (20%)马蹄肾 (10%)旋转和位置异常 (5%)具有泌尿系统畸形的患者发生高血压和尿路感染的危险性增高,Turner综合症女患儿筛查研究,专科医师评估心血管肾脏超声听力专家评估听力评估脊柱侧凸或后凸评价生长情况,Turner 综合症听力问题,中耳炎高发生率由于咽鼓管功能障碍7岁以内每年进行一次仔细的耳镜检查 (有中耳炎病史的患儿需至更长年龄)推荐耳鼻喉科医师治疗:持续中耳积液 ( 3 月) 反复急性中耳炎成人期进行性感觉听力丧失可能在6岁时发生对于年长女性患者每2-3 年应到听力专家那随访对于有中
11、耳炎合并听力丧失的患者应每年进行随访,Turner综合症女患儿筛查研究,专科医师评估心血管肾脏超声听力专家评估听力评估脊柱后凸或侧凸评价生长情况,骨骼异常,短颈肘外翻膝外翻短第四掌骨发生先天性髋关节脱位危险性增高发生脊柱侧凸和后凸危险性增高10 to 20%,Turner综合症女患儿筛查研究,专科医师评估心血管肾脏超声听力专家评估听力评估脊柱侧凸或后凸评价生长情况,Turner 综合症生长情况,身材矮小是Turner 综合症常见临床特征多数身材矮小是由于单一矮小同源盒基因 (SHOX)缺陷引起SHOX位于 Xp 拟常染色体 区域,Turner综合症典型生长方式,轻度宫内发育迟缓婴儿期生长缓慢儿
12、童期生长障碍缺乏青春期生长加速成年平均身高低于遗传目标身高20 cm,生长激素,生长激素分泌通常是正常的生长激素检测仅提示相对于Turner综合症生长异常 (使用Turner 生长曲线),No need to explore GH function in Turner girl with this growth pattern,Evaluate this Turner girl for abnormalities affecting growth:Thyroid, celiac disease, inflammatory bowel disease, GH function,生长激素,生长激素
13、治疗可以提高Turner 综合症患者最终身高大量研究显示患者比计划最终身高增高了近8 cm一些研究身高仅增高 0-5 cm,生长激素,生长激素治疗重要性研究结果存在差异加拿大随机对照试验 (JCEM 90:3360)增高7.2 cm7-13岁开始试验平均治疗5.7年0.3 mg/kg/wk荷兰女孩 (JCEM 88: 11190)试验开始平均年龄为6.6 岁; 平均治疗时间为8.6 年治疗剂量为 0.475 mg/kg/wk最终增高15.7 cm 对照基于Lyon 曲线最终计划身高,生长激素,Toddler Turner 研究对于月龄的患儿生长激素能有效增高身高 (JCEM 92:3406 2
14、007)有生长缺陷表现即应考虑进行治疗尽早治疗可以防止青春期延迟荷兰关于青春期研究将青春期诱导到12岁 (至少经年生长激素治疗)美国研究证明0.375 mg/kg/wk 是合理的起始计量更大的剂量仅使身高近似目标身高,生长激素,对于小于9岁女患儿开始仅给予生长激素在合适年龄开始青春期诱导比较理想对于大于9岁确诊女患儿考虑同时给予非芳香结构雄激素治疗给予0.05 mg/kg/d 氧雄龙治疗Rosenfield et al. J Pediatr 132:319生长激素治疗组身高增高8.4 cm生长激素结合氧雄龙治疗组身高增高10.3 cm生长激素治疗终点:近目标身高 (生长速度小于2 cm/年)达
15、到满意的身高,生长激素- 安全性,生长激素治疗不影响主动脉直径或顺应性NCGS资料中有 5 例死于主动脉破例的病例 (年龄在 14-16岁)率为 19/100,000患者年与先前估计0-19岁Turner 综合症女患儿率14/100,000患者年无太大差异JCEM 93:344 2008,生长激素- 安全性,罕见并发症颅内高压进行性脊柱侧凸股骨头骺脱位液体潴留生长激素治疗引起并发症发生率非Turner综合症患儿是Turner综合症患儿 的2倍 (JCEM 93:344 2008),生长激素- 安全性: 恶性肿瘤,NCGS 研究 5220Turner综合症女患儿, 20,000 患者年6个缺乏其
16、他危险因素Turner综合症女患儿发生了恶性肿瘤血管肉瘤肝转移甲状腺乳头癌成松果体细胞瘤Wilms 肿瘤脑肿瘤成骨肉瘤估计有2.91 人发病 由于可信区间较宽，因此2.91人与观察6人之间无太大区别Turner综合症女患儿恶性肿瘤发生率无法确切获得潜在非整倍体可能增加了危险性JCEM 93:344 2008,其他关于0-4岁确诊Turner综合症女患儿检查研究,评估髋关节脱位儿科眼科医师进行眼睛检查1岁后8%患儿存在红绿色盲发生率无性别差异斜视和远视发生率为25-35%使患儿存在发生弱视危险性,其他关于4-10岁确诊Turner综合症女患儿检查研究,甲状腺功能测试TSH24%会发展为自身免疫性
17、甲状腺功能减退2.5%会发展为Graves甲状腺功能亢进腹部检查组织转谷氨酰胺酶IgA抗体患病率为4-6%教育或心理评估牙齿情况评估7岁后进行,其他关于4-10岁确诊Turner综合症女患儿检查研究,甲状腺功能测试TSH24%会发展为自身免疫性甲状腺功能减退2.5%会发展为Graves甲状腺功能亢进腹部检查组织转谷氨酰胺酶IgA抗体患病率为4-6%教育或心理评估牙齿情况评估7岁后进行,认知学习表现,大多Turner综合症女患儿智力正常那些小环状X染色体患儿发生精神发育迟缓危险性增高,认知学习表现,发生非语言能力选择性缺陷的危险增加(但擅长言语)立体视觉构建缺乏空间方位感不佳社交认知困难无法敏锐
18、理解社交标准问题解决存在困难数学运动缺陷动作较慢适合无时间限制测试,其他关于10岁确诊Turner综合症女患儿检查研究,研究方法与4-10岁确诊患儿的相同评价卵巢功能或雌激素替代治疗检测肝功能、空腹血糖、血脂、全血记数、肌酐、血尿素氮骨密度18岁后,其他关于10岁确诊Turner综合症女患儿检查研究,研究方法与4-10岁确诊患儿的相同评价卵巢功能或雌激素替代治疗检测肝功能、空腹血糖、血脂、全血记数、肌酐、血尿素氮骨密度18岁后,青春期诱导,有 30% 女患儿可能有部分自发青春期发育2-5%患者可能自然受孕基本上，超过90%患者存在卵巢功能缺乏,青春期诱导,开始雌激素治疗使目标年龄与正常青春期年
19、龄达到同步新近数据提示合理饮食疗法可以在12岁时诱导青春期同时不影响最终身高应早期进行生长激素治疗雌激素初始小剂量荷兰研究, 初始为0.125 mg/d马结合雌激素,青春期诱导,雌激素初始小剂量相当于1/10-1/8成人替代治疗剂量每2-4年逐渐增加剂量开始雌激素治疗后至少2年才能进行黄体酮治疗 (或直到出现月经初潮时才开始),青春期诱导,10-11岁通过测试FSH水平来监测青春期自发12-13 岁缺乏自发发育和FSH峰的患儿需进行小剂量雌激素治疗12.5-15 岁间隔2年以上才能逐渐增加雌激素剂量14-16岁在雌激素治疗2年后或出现月经初潮时可以开始黄体酮周期治疗,雌激素替代治疗,雌二醇等效
20、初始剂量长效黄体酮-雌二醇 (IM) 0.2-0.4 mg/m雌二醇（IH） 6.26 g/day微粒化雌二醇0.25 mg/d po成人常规剂量雌二醇（IH） 100-200 g/d微粒化雌二醇 2-4 mg/d乙炔雌二醇 20 g/d马结合雌激素1.25-2.5 mg/d,黄体酮替代治疗,雌激素单独治疗2年使乳房子宫正常发育口服微粒化黄体酮每月周期第20-30天200 mg/d 或3月周期中第100-120天选择性进行口服或皮下避孕剂,其他关于10岁确诊Turner综合症女患儿检查研究,研究方法与4-10岁确诊患儿的相同评价卵巢功能或雌激素替代治疗检测肝功能、空腹血糖、血脂、全血记数、肌酐
21、、血尿素氮骨密度18岁后,其他关于10岁确诊Turner综合症女患儿检查研究,研究方法与4-10岁确诊患儿的相同评价卵巢功能或雌激素替代治疗检测肝功能、空腹血糖、血脂、全血记数、肌酐、血尿素氮骨密度18岁后,骨代谢,When adjusted for size, 合理雌激素治疗妇女骨小梁通常骨密度正常但是Turner综合症存在内在骨皮质缺乏维生素D和钙优化摄入钙1000-1500 mg/d维生素D至少 400 mIU/d,淋巴水肿,出生时淋巴水肿通常2岁会自行消退无须治疗可在任何年龄发生或复发生长激素或雌激素治疗可引起淋巴水肿发生或复发持续淋巴水肿需要弹力袜和抬高肢体的治疗显著的淋巴水肿可能需
22、要更多相关治疗应该避免手术,其他相关症状,胃肠道毛细血管扩张可引起危及生命的严重出血炎性肠病Chrons病和溃疡性结肠炎,成人期监测,发生动脉粥样硬化危险性增高监测高血压发生2型糖尿病危险性增高超过50%患者有糖耐量受损或糖尿病通常为轻度糖尿病，经体重减轻或单一治疗后可缓解,参考文献,Care of girls and women with the Turner Syndrome: a guideline of the Turner Syndrome Study Group. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 92:10-25, 2007Donaldson et al. Optimising management in Turner syndrome: from infancy to adult transfer. Arch Dis Child 91:513-520, 2006Bolar et al. Long-term safety of recombinant growth hormone in Turner Syndrome. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 93:344-351, 2008,
