1、1,儿童侵袭性肺部真菌感染诊治,中华医学会儿科学分会呼吸学组 中华儿科杂志编辑委员会,2,侵袭性肺部真菌感染定义,肺部是侵袭性真菌感染最常见的部位， 侵袭性肺部真菌感染（Invasive Pulmonary Fungal Infections, IPFIs）指真菌侵入气管支气管及肺组织引起的感染，不包括真菌寄生和过敏引起的肺部病变。,3,IPFI 诊断,宿主(高危)因素,组织病理学,微生物学证据,临床证据,分级诊断模式,确诊,临床诊断,拟诊,诊断依据,三个级别,4,侵袭性肺部真菌感染诊断宿主因素,5,宿主因素原发性免疫功能缺陷病,各类原发性免疫功能缺陷病，尤其是联合免疫缺陷病、细胞免疫缺陷病、
2、慢性肉芽肿病. 慢性肉芽肿病的诊断线索: 卡介苗接种处化脓或接种腋窝钙化, 肛周脓肿, 淋巴结或皮肤化脓, 肺部感染,6,宿主因素,早产 3个月以下小婴儿 念珠菌感染,7,宿主因素继发性免疫功能低下,外周血中性粒细胞减少、长期应用广谱抗生素激素以及其它免疫抑制剂、艾滋病存在移植物抗宿主病的症状和体征、麻疹病毒等病毒感染后,8,宿主因素侵入性操作,留置血管内导管、尿管、气管插管或气管切开、腹膜透析和血液净化治疗等，机械通气，全胃肠外营养,9,宿主因素原发-环境因素,免疫功能正常个体，由于吸入大量真菌孢子超过机体抵抗力而发病，多见于肺隐球菌病，其次是侵袭性肺曲霉菌病,10,诊断依据临床依据,1、发
3、热、咳嗽和肺部体征经抗生素治疗无好 转或出现新的发热、咳嗽和肺部体征 2、影像学提示肺部病变经抗生素治疗无好转或肺部出现新的非原发病的浸润影,11,提示侵袭性肺曲霉病的影像学征象,早期出现胸膜下密度增高的结节实变影和（或）楔形实变影、团块状阴影，病灶周围可有晕轮征(halo sign)； 数天后肺实变区液化、坏死，出现空腔阴影或新月形空气征(air-crescent sign)。,12,曲霉也可引起侵袭性支气管感染 肺部感染可通过血流引起全身播散,如肝脾、脑、肾,13,提示肺隐球菌病的影像学征象,免疫功能低下儿童，多见斑片状或大片状实变，单侧或多侧，与其他病原体肺炎难以区别； 免疫功能正常的儿
4、童，多见结节状阴影，单发或多发，常位于胸膜下，大小不一； 弥漫性类似粟粒阴影或间质病变见于全身播散。 气管支气管旁淋巴结肿大者等较少见。,14,提示肺念珠菌病的影像学征象,结节实质影和（或）大片状实变，少有空洞形成。 血行感染或由肺发生播散者，多呈弥漫粟粒状阴影。,15,念珠菌也可引起侵袭性支气管感染 近来发现继发性念珠菌增多, 细菌或支原体引起的重症肺炎继发 肺部感染可通过血流引起全身播散,如肝脾、肾、脑、引起多发性脓肿,16,提示肺孢子菌肺炎的影像学,双肺磨玻璃阴影,17,诊断依据微生物学证据,有临床诊断意义的微生物学检查 有确诊意义的微生物学检查,18,有确诊意义的微生物学证据,（1）肺
5、组织真菌培养阳性；（2）胸腔积液等无菌部位真菌培养阳性；（3）血液真菌培养阳性(曲霉和除马尼菲青霉以外的青霉需除外污染)；（4）合格痰液或支气管肺泡灌洗液发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体；（5）胸腔积液和血液直接镜检发现新生隐球菌。,19,有临床诊断意义的微生物学证据,（1）合格痰标本直接镜检发现菌丝，且培养连续2次以上分离到同种真菌；（2）支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝，真菌培养阳性；（3）合格痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜检或培养发现新生隐球菌；（4）血液标本曲霉半乳甘露聚糖抗原（GM）检测连续2次吸光指数（I）值0.8或单次I 值 1.5；（5）血液标本真菌细胞壁成分1,3-D葡聚糖
6、抗原（G试验）连续2次阳性；（6）血液或支气管肺泡灌洗液隐球菌抗原阳性。,20,G 试验,1-3-D-Glucan 葡聚糖存在于念珠菌、曲霉等的细胞壁中，能特异性激活G因子，从而激活鲎试验，此过程称为G试验。口咽部念珠菌病或真菌定植G试验结果阴性隐球菌,毛霉菌感染G试验假阴性,21,(13)-D-葡聚糖检测,假阳性 没有真菌感染的患者血液中也会出现-D-葡聚糖： - 血液透析 - 使用血制品（白蛋白、丙球） - 使用含有葡聚糖的纱布临床上阳性结果出现较晚使用某种抗生素是否会导致假阳性？,22,G test,特点：在2小时内可以得到结果，有利于快速诊断，但费用较贵。假阳性：应用含内毒素或葡聚糖的
7、玻璃器皿、血液透析、输入血浆成分、术中应用明胶海绵、输入白蛋白或球蛋白等。阳性结果不能确定是哪一种真菌感染，且不能检测出新型隐球菌及接合菌感染，卡氏肺囊虫病人结果可能为阳性，曲霉球病人的标本结果不一致。,23,GM test：,GM（半乳甘露聚糖）是真菌细胞壁的多糖成分，真菌在组织中生长过程中将GM释放入血，通过检测GM抗原从而有助于诊断侵袭性曲霉菌感染。可对血清、支气管灌洗液、尿液、脑脊液等标本进行检测，目前可应用两种技术，即乳胶颗粒凝聚试验和ELISA（后者更敏感）。,24,影响GM检测的因素,宿主曲霉菌疾病谱高危患者的治疗GM的其它来源GM的循环动力学抗GM抗体真菌曲霉菌种类？营养情况G
8、M释放的动力学？,策略采样频率标本种类阳性定义试验设计方法Cut-off方法/实验室内差异手工 vs 自动化,25,假阳性,同抗生素使用相关的假阳性可能同新生儿肠道内的菌群有交叉反应（Bifidobacterium bifidum）实体器官移植,26,GM假阳性,假阳性：除了侵袭性曲霉病外导致的GM检测阳性 - 食物 - 抗生素 - 其它真菌假阳性：同其它分子表面的基团的交叉反应 - 双歧杆菌脂多糖 - 隐球菌,27,GM与内酰胺类抗生素,GM与哌拉西林/他唑巴坦、阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林、青霉素V有交叉反应交叉反应方式：2.0(65.7%)，0.5-1.5(35.7%)，不定(14.3%
9、),28,双歧杆菌,交叉反应：革兰氏阳性菌细胞壁上的脂多糖脂多糖含有-1,5-呋喃半乳糖侧链母乳喂养、含双歧杆菌的制剂、肺炎链球菌,29,GM test,粘膜炎、细胞毒性化疗药物应用均可能导致假阳性；,30,GM test价值,动态前瞻性监测异体造血干细胞移植受体内GM抗原血症。阳性及阴性预测值分别为94.4%和98.8%。发生侵袭性曲霉菌感染的病人中80%的病例GM抗原血症阳性要先于影像学表现一周左右。,Use of circulating galactomannan screening for early diagnosis of invasive aspergillosis in all
10、ogeneic stem cell transplant recipients. J Infect Dis 2002;186:12971306.,31,隐球菌抗原检测,隐球菌荚膜多糖抗原 采用乳胶凝聚实验 可测定血液或支气管肺泡灌洗液、脑脊液,32,隐球菌抗原检测,假阳性极少，与类风湿因子交叉假阴性与感染部位有关 单独肺部，阳性率低，约50% 血行播散时如腹腔、脑部病变阳性率高，达到98%以上。,33,诊断依据-组织病理学,存在真菌感染的病理改变，注意鉴别 发现菌丝或孢子等真菌成分*,34,组织病理学证据,肺组织标本进行组织病理学检查发现真菌感染的病理改变以及菌丝或孢子等真菌成分。,35,诊断
11、标准,IPFI的分级诊断标准诊断级别 宿主因素a 临床证据 微生物学 组织病理 确诊 临床诊断 拟诊 or a:原发感染者可无宿主因素 注：,36,注：,儿童侵袭性肺真菌感染可以是原发性免疫缺陷病的首发表现，这时可无宿主高危因素，应根据临床特征考虑真菌感染的可能，并积极寻找微生物学、组织病理学证据以及免疫功能检查,37,注： ,痰标本真菌培养阳性率较低，怀疑真菌感染时，应反复深吸合格标本进行真菌培养，有条件者，尽量进行BALF真菌培养,38,注： ,念珠菌和曲霉可引起侵袭性支气管真菌感染，影像学主要表现为中央支气管和细支气管炎征象，如肺纹理增多，小叶中心性结节，树芽征，细支气管壁增厚、小斑片阴
12、影,39,二 IPFI的治疗,1.预防治疗和目标预防 2. 拟诊治疗（经验治疗） 3. 临床诊断和确诊治疗,40,IPFIs的治疗,1一般预防：包括医院感染控制技术措施和抗真菌药物预防。目前儿科公认的抗真菌药物预防适应证为：粒细胞减少的血液系统患儿、造血干细胞移植以及慢性肉芽肿患儿。2靶向预防：在高危患者预防某种特定的真菌感染，如在血液肿瘤和艾滋病患者应用甲氧苄啶-磺胺甲噁唑（TMP-SMZ）预防肺孢子菌肺炎。,41,IPFIs的治疗,3拟诊治疗：高危真菌感染患儿，临床和影像学表现提示真菌感染（拟诊）时，在积极寻找病因同时，应开始经验性抗真菌治疗。常用药物为氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑以及卡泊芬
13、净。4.临床诊断治疗：即先发治疗，患儿符合临床诊断，其抗真菌治疗已有较强的选择性用药指征。5确诊治疗：即靶向治疗，针对确诊患儿，应依据真菌种类、药敏结果、病情轻重以及患儿的耐受性选择用药。,42,肺念珠菌病的治疗,病情较轻者或对氟康唑敏感者，首选氟康唑。 对耐氟康唑者或病情较重者（合并播散、继发肺部念珠菌病、血流动力学改变等），应用两性霉素B(除外季也蒙念珠菌和葡萄牙念珠菌)，可联合5 -氟胞嘧啶(5-FC)、或应用卡泊芬净、伏立康唑、伊曲康唑。 对于克柔和光滑念珠菌感染，如无药物敏感试验的条件，原则上首选卡泊芬净、伏立康唑、两性霉素B、伊曲康唑。,43,侵袭性肺曲霉病的治疗,可选择伏立康唑、
14、伊曲康唑、卡泊芬净、两性霉素B，病情重者可联合两种抗真菌药物治疗。氟康唑对肺曲霉感染无效。 两性霉素B是治疗侵袭性肺曲霉病的传统药物。目前认为病情较重者，可首选伏立康唑。卡泊芬净适用于患者不能耐受其他药物或其他药物无效时的治疗。,44,肺隐球菌病的治疗,对于轻度感染或无免疫功能缺陷的患者首选氟康唑。 重症患者或合并脑膜炎、腹腔隐球菌病等或儿童存在免疫功能缺陷，可应用两性霉素B，并联合5-FC，待病情好转后改用氟康唑维持治疗。,45,肺接合菌病的治疗,目前惟一有效的治疗是两性霉素B, 或联合5-FC使用。,46,肺孢子菌肺炎的治疗,TMP-SMZ是首选药物,疗程23周。 卡泊芬净对肺孢子菌肺炎有
15、一定疗效，可用于TMP-SMZ耐药或重症患者。,47,肺组织胞浆菌病,病情较轻者，可选用氟康唑、伊曲康唑等治疗。 重症患者首选两性霉素B，有效后改用伊曲康唑维持治疗。也可用两性霉素B全程治疗。,48,不明病原治疗,二性霉粟伏立康唑卡泊芬静,49,三 附件,1.儿科应用抗真菌药物的剂量问题2.治疗患儿的用药终点,50,儿科应用抗真菌药物的剂量问题,氟康唑新的抗真菌药物，多数的说明书没有明确规范儿科的用药剂量，有的还明确指出“尚无用于儿童的资料，除非用药益处大于潜在危险时，不得用于儿童”。以下所列部分药物的剂量，是儿科临床医生为挽救患儿生命，在家属签署知情同意书后，经临床实践探索的经验剂量,51,
16、氟康唑,1.适应症：隐球菌和念珠菌属（对光滑念珠菌为剤量依赖敏感，对克柔念珠菌无活性），对曲菌感染无效。2.本品在16 岁以下少年儿童体内的血浆半衰期与成人不同，其他药代动力学参数与成人相似，故对不同年龄儿童推荐剂量如下： 4 周的患儿：粘膜真菌感染： 3mg/kg.d，每日给药一次；深部系统真菌感染： 6mg/kg.d，每日给药一次；严重威胁生命的感染：12mg/kg.d，每日给药一次 24 周的患儿：kg 体重剂量同上，每2 天给药一次 2 周的患儿：kg 体重剂量同上，每3 天给药一次,52,伊曲康唑,1. 适应症：曲菌病、念珠菌病、隐球菌病和组织胞浆菌病。对镰刀霉菌活性低，毛霉菌无效2
17、. 用法：6mg/kg.次，前2日每日2次，以后改为每日1次。口服制剂每日 5mg/ kg ，分2次服用,53,伏立康唑,适应症：曲菌病、念珠菌病，镰刀霉菌病。对接合菌无活性2. 用法： 212岁 静脉用7mg/kg.次 q12h；或第一天6mg/kgIV q12h,随后4mg/kg IV q12h。口服小于40kg，100mg.次，q12h，大于40kg，200mg.次，q12h,54,卡泊芬净,1. 适应症：念珠菌属和曲霉菌属。对隐球菌和镰刀霉菌属以及毛霉菌属无活性。2. 儿童第一天3mg/kg.d，第二天后用1mg/ kg.d ,由于疗效不理想，后改为2mg/kg.d 获得了较好疗效.或
18、50 mg/m2.d.,55,两性霉素B及其脂质复合物,两性霉素B 0.5-1mg/kg.d 两性霉素B脂质复合物（ABLC）3-5mg/kg.d,56,三 附件,1.儿科应用抗真菌药物的剂量问题2.治疗患儿的用药终点,57,附件-用药终点,疗效判断标准： 痊愈:感染症状和体征消失,X线胸片肺部病变完全消失,真菌镜检和培养均为阴性 有效:感染症状及体征明显好转, X线胸片肺部病变大部分或基本消失,真菌镜检阴性或可见少量破碎变性的菌体,真菌培养阴性 无效:感染表现无好转甚至恶化,胸片肺部病变未消失,真菌镜检和培养仍为阳性,58,附件-用药终点,抗真菌治疗的时间长短，因病情而异，患真菌病的患儿一般均在免疫功能低下的情况下发病，给药时间不宜过短，一般要612周，甚至更长。总之，要对病情进行综合分析，要追踪观察，要个体化，不可千篇一律,59,yes,yes,“Probable”IFD,Clinical evidence of IFD,Patient,Scheme for managing high-risk patients,no,Microbiological evidence of IFD,
