1、二甲双胍最佳剂量探讨,目录,1,药物研发中的剂量探索,二甲双胍的治疗剂量探讨,2,新药各期临床试验基本要求及目的,生物等效性试验：生物利用度比较试验需1824例,http:/www.asica.biz/pdf/SFDA-07711-1.pdf,新药有效剂量探索和不良反应发生率关系,Diabetes Care. 2008 Feb;31 Suppl 2:S125-30.,药物X的剂量和降糖疗效关系安慰剂矫正的HbA1c从基线下降水平,剂量 A B C D E,与安慰剂相比的差异(%),HbA1c,*,*,*,*,*,Garber AJ, et al. Am J Med. 1997 Dec;103(
2、6):491-7.,*P0.001,一项关于某药物的14周、多中心、双盲、剂量-效应关系研究，纳入451例年龄30岁的2型糖尿病患者，随机分为某药物日剂量A、B、C、D、E组以及安慰剂组，3周冲洗期后强制滴定剂量，评估与安慰剂相比不同剂量的疗效与安全性,药物X的剂量和不良反应间的相关性,治疗组中发生率2%的药物相关不良事件,P0.05，所有剂量组 vs. 安慰剂+ 部分患者出现不止一种不良事件,Garber AJ, et al. Am J Med. 1997 Dec;103(6):491-7.,哪个剂量是将被用于上市的剂量？,药物X的剂量和降糖疗效关系安慰剂矫正的HbA1c从基线下降水平,Ga
3、rber AJ, et al. Am J Med. 1997 Dec;103(6):491-7.,*P0.001,小 结,药物在研发中需要探索剂量和效应关系综合考虑疗效/安全性，最大限度的在疗效和安全性之间达到最佳的平衡，降低未知风险，倾向选择一个固定剂量作为常规治疗剂量,目录,1,药物研发中的剂量探索,二甲双胍的治疗剂量探讨,2,二甲双胍剂量比较的荟萃分析显示：1000-2000mg的剂量变化显著改善HbA1c控制,Hirst JA, et al. Diabetes Care. 2012; 35:446454,一项评估二甲双胍治疗所有类型糖尿病患者的疗效和其不同剂量对血糖控制影响的荟萃分析，
4、筛查自1950至2010年间，MEDLINE/EMBASE/Cochrane图书馆关于二甲双胍单药或联合治疗至少12周以上随机对照研究共35项研究进入主要分析，7项进入剂量比较分析,餐后血糖水平随二甲双胍剂量增加而降低,餐后血糖变化值(mmol/L),二甲双胍剂量(mg),*P0.05 vs. 安慰剂,J Clin Pharmacol. 1996 Nov;36(11):1012-21.,单剂量研究阶段：二甲双胍控制2型糖尿病患者餐后血糖的剂量-效应关系,*,*,一项评估二甲双胍在健康受试者和T2DM患者中的药代药效学研究，研究分为两个阶段：单盲随机单剂量阶段和开放标签多剂量阶段，纳入9例健康受
5、试者和9例T2DM患者，单剂量阶段分为四次给药治疗，即二甲双胍850mg QD、BID、TID和安慰剂，每次给药间隔至少1周,二甲双胍剂量和降糖疗效关系安慰剂矫正的HbA1c从基线下降水平,Garber AJ, et al. Am J Med. 1997 Dec;103(6):491-7.,一项关于二甲双胍的14周、多中心、双盲、剂量-效应关系研究，纳入451例年龄30岁的2型糖尿病患者，随机分为二甲双胍日剂量500mg、1000mg、1500mg、2000mg和2500mg组以及安慰剂组，3周冲洗期后强制滴定剂量，评估与安慰剂相比不同剂量的疗效与安全性,*P0.001,二甲双胍抗高血糖作用最
6、大降糖效果出现于2000mg/d,HbA1C,FPG,Garber AJ, et al. Am J Med. 1997 Dec;103(6):491-7.,一项关于二甲双胍的14周、多中心、双盲、剂量-效应关系研究，纳入451例年龄30岁的2型糖尿病患者，随机分为二甲双胍日剂量500mg、1000mg、1500mg、2000mg和2500mg组以及安慰剂组，3周冲洗期后强制滴定剂量，评估与安慰剂相比不同剂量的疗效与安全性,剂量效应研究证实：1000-2500mg/d时消化系统紊乱无显著差别,消化系统紊乱包括腹泻、恶心、消化不良、食欲减退,Garber AJ, et al. Am J Med.
7、1997;103(6):491-7.,一项关于二甲双胍的14周、多中心、双盲、剂量-效应关系研究，纳入451例年龄30岁的2型糖尿病患者，随机分为二甲双胍日剂量500mg、1000mg、1500mg、2000mg和2500mg组以及安慰剂组，3周冲洗期后强制滴定剂量，评估与安慰剂相比不同剂量的疗效与安全性,二甲双胍的剂量和不良反应间的相关性,治疗组中发生率2%的药物相关不良事件,P0.05，二甲双胍(所有剂量组) vs. 安慰剂+ 部分患者出现不止一种不良事件,Garber AJ, et al. Am J Med. 1997 Dec;103(6):491-7.,二甲双胍2000mg治疗方案的长
8、期临床证据,UKPDS研究,与DPP-IV比较的研究,UKPDS 34研究中，超重患者的格华止平均剂量达到2550mg/天,UKPDS 34：二甲双胍(平均剂量达到2550mg/天 ) 更具有心血管保护作用,UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.Lancet 1998 (9131); 352: 854865.Diabetes Metab. 2003 Sep;29(4 Pt 2):6S36-43.,* 与饮食治疗比较，P 0.05,一项多中心、随机、对照研究，纳入1704例来自15个UKPDS中心的超重2型糖尿病患者，随机分为常规管理组(n=41
9、1)、二甲双胍强化治疗组(n=342)和磺脲类/胰岛素强化治疗组(n=951)，评估比较口服降糖药、胰岛素强化治疗或常规管理措施(饮食和运动) 治疗新诊断、超重的2型糖尿病患者血糖疗效与安全性,UKPDS试验结束后继续随访10年：各临床终点事件发生风险的相对下降幅度,UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.Lancet 1998 (9131); 352: 854865.Holman RR, et al. N Engl J Med. 2008 Oct 9;359(15):1577-89.,UKPDS 10年随访再次明确：二甲双胍强化治疗组患者大血管
10、并发症及死亡风险的获益具有后续效应,一项通过调查问卷的形式对参加1997年UKPDS研究后的所有幸存者进行的10年随访研究，观察早期糖尿病强化治疗的微血管获益是否持续存在，以及该治疗对大血管是否存在长期获益,二甲双胍2000mg治疗方案的长期临床证据,UKPDS研究,与DPP-IV比较的研究,单用和联用二甲双胍，DPP-4抑制剂的104周研究试验设计,Williams-Herman D, et al. Diabetes Obes Metab. 2010 May;12(5):442-51.,一项54周基础治疗期+50周延长治疗期的多中心、随机、双盲、析因研究，纳入517例调节饮食和运动但血糖控制
11、不佳的2型糖尿病患者(HbA1c为7.5-11)，随机分为6组，评估西格列汀和二甲双胍起始联合治疗和单药治疗104周后的疗效和安全性,Williams-Herman D, et al. Diabetes Obes Metab. 2010 May;12(5):442-51.,二甲双胍2000mg/天维持血糖HbA1c7%的时间更长,一项54周基础治疗期+50周延长治疗期的多中心、随机、双盲、析因研究，纳入517例调节饮食和运动但血糖控制不佳的2型糖尿病患者(HbA1c为7.5-11)，随机分为6组，评估西格列汀和二甲双胍起始联合治疗和单药治疗104周后的疗效和安全性,Goldstein BJ,
12、et al. Diabetes Care. 2007 Aug;30(8):1979-87.,二甲双胍单独治疗和二甲双胍与DPP-4抑制剂联合治疗的研究,二甲双胍2000mg/天相比1000mg/天疗效更显著,Goldstein BJ, et al. Diabetes Care. 2007 Aug;30(8):1979-87.,一项为期24周、随机、双盲、平行、安慰剂对照研究，纳入1091例年龄18-78岁、HbA1c为7.5-11的2型糖尿病患者，随机分为6组，评估西格列汀和二甲双胍起始联合治疗对调节饮食和运动但血糖控制不佳的2型糖尿病患者的疗效和安全性, HbA1c，各剂量组相对于安慰剂组H
13、bA1c的变化；*P0.001，与安慰剂组相比；+P0.001，联合治疗组与各自单药治疗组相比,(意向性治疗分析),二甲双胍通过二室分布，半衰期长,红细胞作为二甲双胍的第二储藏室发挥着重要作用口服二甲双胍的血浆消除半衰期约为6.2h，而全血 (包括血浆和血细胞)的消除半衰期约为17.6h,仅供医学药学专业人士阅读,http:/www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2008/020357s031,021202s016lbl.pdf,二甲双胍1000mg bid可维持24小时,仅供医学药学专业人士阅读,Timmins P, et al. Clin
14、 Pharmacokinet. 2005;44(7):721-729.,研究设计：一项开放性、多剂量、5种方案比较、2个序列的临床研究，旨在确定二甲双胍缓释片稳态时的药代动力学。研究共纳入16名18-40岁的健康志愿者，在前三周，按顺序接受二甲双胍缓释片500mg qd、1000mg qd和1500mg qd各治疗1周，在第4、5周，接受二甲双胍缓释片2000mg qd或二甲双胍片1000mg bid治疗，并评估稳态时二甲双胍缓释片以及二甲双胍片1000mg bid的药代动力学特性，并作比较。,时间 (h),血浆浓度 (mg/L),二甲双胍1000mg bid (n=15),二甲双胍1000m
15、g bid的稳态血浆浓度显示1日2次给药可保证降糖疗效,仅供医学药学专业人士阅读,时间 (h),血浆浓度 (mg/L),二甲双胍1000mg bid (n=15),Timmins P, et al. Clin Pharmacokinet. 2005;44(7):721-729.Graham GG, et al. Clin Pharmacokinet. 2011;50(2):81-98.,临床经验推荐：如何用到二甲双胍2000mg/天低剂量起始，逐步加量,小剂量二甲双胍起始，若患者未出现明显胃肠道不良反应或可耐受，可逐渐缓慢增加剂量，达到最佳疗效剂量2000mg。最大剂量3000mg/天，分2-3次给药。如果不适合应用普通二甲双胍，可以考虑应用一天一次的长效制剂,1, NICE 2009指南,总 结,临床研究中的有效剂量探索，提示剂量选择要综合考虑疗效和安全性，获益和风险的平衡二甲双胍500-3000mg均有效降糖，2000mg达到最佳的疗效剂量随着剂量增加， 二甲双胍1000-2500mg/d时消化系统紊乱无显著差别建议对能耐受的2型糖尿病患者，使用二甲双胍的标准治疗剂量为2000mg。,谢 谢 !,
