1、新生儿甲状腺功能减低症及苯丙酮尿症筛查,湖南省妇幼保健院遗传室 湖南省新生儿筛查中心 王 华,新生儿疾病筛查概述（一）,新生儿筛查是在新生儿群体中 ，快速、简便、敏感的检验方法对某些危害严重的先天性、代谢缺陷性疾病筛查，从而对那些阳性病儿在症状出现之前，能够及时给以治疗，避免痴呆儿等严重后果的发生，保障儿童正常的体格和智能发育的系统服务。,新生儿疾病筛查概述（二）,新生儿疾病筛查不仅仅是一项实验室检测，还包括健康教育、宣传、疾病诊断、治疗以及长期随访。,新生儿疾病筛查病种选择的条件,有一定的发病率 危害严重 可以治疗 有可靠的检测方法且适合大规模进行筛查费用低廉，投入和产出比的经济效 益良好,
2、中国新生儿疾病筛查的现状,目前全国各省、市都开展了新生儿疾 病筛查，上海市2001年的筛查覆盖率已经 达到98.3，浙江省的覆盖率达到了70以 上。但是对于全国来说，覆盖率仅为10。 因而，中国大范围的新生儿疾病筛查工作才 刚刚起步。,上海于1999年在全国率先建立了新生儿疾病筛查标本专收、专投系统（绿色通道），使筛查标本能每天送至筛查实验室，为患儿的早期诊断和治疗提供了时间和保证。使筛查诊断的患儿出生后20天内即可得到治疗，大大改善了预后。,全国各地主要筛查的疾病是CH和PKU，部分地区根据当地的疾病谱的特点增加了G6PD筛查。,新生儿筛查工作的组织管理,省新生儿筛查中心（筛查实验、患儿诊治
3、、 健康教育）各级卫生行政部门（组织筛查网络、宣传）采血单位（各级医院产科）（采血、筛查阳 性病人的召回、健康教育）,新生儿疾病筛查中心的必备条件,为便于管理、便于筛查质量控制、便于患儿的 规范治疗，新生儿疾病筛查中心的人口覆盖率 至少要大于800万，每年筛查量达到4万人以上。有严格的质量管理制度和措施，参加全国新生 儿疾病筛查实验室间的能力比对检验。对筛查出的患儿能提供完善的诊疗服务。采用国家推荐的筛查技术和方法。筛查实验室人员和临床人员接受卫生部认可的 专门培训，并获得合格证。,新生儿疾病筛查的步骤,病人资料监测,资料登记,采取血样,快速邮、送至筛查中心,快速检测,结果评价,快速报告结果,
4、筛查阳性召回,采血医院,筛查中心,新生儿出生,卫生局,采血部位：足底近足跟1/3处内外侧 采血时间：新生儿出生后正常晡乳72小时,新生儿筛查工作实施中的注意事项,加强协作 通过健康教育使新生儿筛查成为公民的自觉行动 筛查网络工作人员进行定期培训 必须告知家长，筛查不等于诊断,先天性甲状腺功能低下症（CH）的新生儿筛查,先天性甲状腺功能减低症（CH）,1. 疾病概念 先天性甲状腺功能减低症（CH）是由于胚胎期和出生前后，甲状腺轴的发生、发育和功能代谢异常，引起出生后甲状腺功能减退，从而导致脑和体格发育严重损害。,2. 发病率 根据1999年卫生部临床检验中心对全国筛查中心的资料统计，194633
5、4名新生儿中筛查出先天性甲低患儿537例，发病率为1： 3624。,3. 病 因,甲状腺的先天性发育不良、缺如、异位，是CH最常见的原因。,甲状腺激素合成障碍：常有家族史，大多数为常染色体隐性遗传。,下丘脑垂体性甲低：较为少见，可伴有其它激素的缺乏（如：生长激素、促肾上腺皮质激素等）,暂时性甲低,碘缺乏：见于地方性缺碘地区,4. 临床表现,CH的主要临床特点是生长发育落后、智 力低下和基础代谢率降低。甲状腺素缺乏严重 度和持续时间长短与症状严重程度密切相关。,新生儿和婴儿CH,大多数新生儿症状和体征轻微，甚 至缺如，但仔细询问病史和体格检查常 可发现可疑线索。,临 床 表 现,生理性黄疸延长，
6、黄疸很深孕期胎动少生产期延迟出生体重大于第90百分值（常 4Kg）便秘嗜睡脐疝腹胀,新生儿CH缺乏特异性症状可能原因,羊水中含有T4母体中FT4可少量通过胎盘,暂时性CH,患儿TSH升高，T4下降，无甲状腺 发育不良或甲状腺激素合成障碍。,暂时性高TSH血症,有些患儿进TSH升高，但T4正常，临床 无甲低表现。（其原因不明，有些暂时性高 TSH血症可持续12年）,CH的新生儿筛查方法,测定干血滤纸片TSH：TSH15IU/m，作为筛查 阳性。新生儿出生后正常晡乳72小时采集标本,检查结果的处理分析,筛查中心一旦发现“阳性”结果应立即与 采血医院联系，通知家长带小儿复诊。,阳性结果的临床处理,临
7、床医师应询问病儿详细病史，并进行体格检查。取静脉血作T4、TSH复查，并与正常同龄儿对照。 用同位素扫描或超声波检查甲状腺组织检查X线骨龄检查 应对家长宣教疾病知识，替代治疗不能中断的重要性 。,甲状腺素（TH）替代治疗 （一）,目前均主张采用左旋甲状腺素钠（L-T4）治疗。 用药剂量依临床症状的反应及血清T4水平来调节。治疗剂量：新生儿期用L-T4 每天10gKg，每 天1次顿服；婴儿期用L-T4每天68 gKg， 儿童为5 gKg。,甲状腺素（TH）替代治疗 （二）,有正常大小或甲状腺肿大的患儿，在病儿3 岁以后暂停TH 30天后重新评估 。甲状腺 发育不良、异位、缺如者须终身用药。低T3
8、综合征者不必治疗。暂时性高TSH血 症，而T4正常者也不必治疗 ,需追踪复查。,预 后,愈早诊断及治疗，预后愈好。,CH 的产前诊断,下列情况可做产前诊断：1.产前超声检查发现胎儿甲状腺肿大2.有甲状腺素合成障碍家族史3.孕母患甲低未服药治疗4.孕母患碘缺乏症5.孕母患自身免疫性甲状腺炎6.孕母服用抗甲状腺药,产前诊断方法,孕20周后羊膜腔穿刺，羊水测定TSH、rT3；同时测母血TSH。若母血TSH正常，羊水TSH正常、rT3低，则可拟诊。孕20周后脐血管穿刺，测定TSH、FT3、FT4。TSH增高，FT3、FT4降低，可确诊。,胎儿CH的宫内治疗,羊膜腔注射甲状腺素是治疗胎儿CH较 合理的办
9、法。 曾有报道一例甲低胎儿接受了宫内注射 L-T4获得成功。,病因的预防,在缺碘地区须 补碘。甲亢孕妇用药期间不宜怀孕。甲低妇女孕期应坚持TH替代治疗。,有待努力的问题,积极探索在早、中孕期有效的筛查 甲低胎儿方法。有报道2例CH患儿母亲 （孕6月）血清AFP增高。,苯丙酮尿症（PKU）,苯丙酮尿症（PKU)是一种遗传代谢疾病。 因苯丙氨酸羟化酶（PAH）基因突变导致PAH 活性降低或丧失，苯丙氨酸（Phe)在肝脏中代 谢紊乱所致。,PKU发病率,中国主要城市和地区200万新生 儿疾病筛查资料，得出中国PKU的 发病率约1： 11180。,PKU 病因,PKU属常染色体隐性遗传疾病，主 要原因
10、是在PAH基因上发生突变。其特 点是：,患儿父母都是致病基因携带者（杂合子）,患儿从父母各得到1个致病基因，是纯合子,患儿母亲每次生育有14可能为PKU患儿,近亲结婚的子女发病率较一般人群为高,致病基因在常染色体上，男女发病机会均等,PKU 临床表现,新生儿期无特殊临床症状,喂养困难、呕吐、易激惹,未治疗者，34个月后，出现智力发育 落后，头发变黄，皮肤白，全身和尿液 有特殊鼠臭味，有湿疹。,PKU 类 型,经典型PKU：具有PKU临床表现， 尿生化试验强阳性，血Phe20mg/ml 。轻型PKU：临床表现较轻，实验室检查结果同经典型 ，对治疗反应较好，血Phe浓度容易控制。 暂时性PKU：生
11、后3个月后可出现轻度的PKU症状,血Phe浓度增高。2岁后，血Phe浓度下降至正常，以后生长发育可正常。高苯丙氨酸血症：临床表现轻或无，血Phe2mg/dl作为筛查阳性。 采血必须在新生儿正常晡乳72小时进行。,阳性结果的处理,若筛查血Phe2mg/dl(0.12mmol/l),则初步 确定为阳性结果。阳性结果的小儿必须 召回作确诊检查。,PKU的诊断,静脉血苯丙氨酸、酪氨酸测定：血Phe20mg/dl, 酪氨酸正常（4mg/dl）,可确诊PKU。、4mg/dl血Phe20mg/dl则为高苯丙氨酸血症，需进一步作Phe负荷实验。 Phe负荷实验 ：了解肝中苯丙氨酸羟化酶缺乏程度与成熟程度。 头
12、颅影像学诊断：PKU患儿头颅 MIR图像上可显示髓鞘发育不良和脱髓鞘病变，脑白质空泡变及血管性水肿。脑灰质病变较少。,PKU 的诊断,尿的生化过筛检查 ：三氯化铁实验； 二硝基苯肼（DNPH）试验 。BH4负荷实验：能快速区分经典PKU和BH4缺乏 。尿喋呤分析采用高效液相法进行尿喋呤谱分析能区分BH4缺乏症的各型 。 尿喋呤分析滤纸标本制作：取1ml尿液，加入10mg20mgVitc（纯粉，注射剂），混匀后滴在特定滤纸上，自然晾干。 干血片二氢喋呤还原酶（DHPR）测定：对诊断DHPR缺乏较常用。,治 疗,(一)饮食治疗 控制患儿食物中Phe摄入量 。饮食控制主要目的:(1)维持血液中Phe
13、浓度在理想范围内（2-10mg/l）;(2)提供足够的各种营养物质和热量，使患儿能正常生长发育。饮食治疗开始后，每天采血1次，测定血Phe浓度，直至正常。 饮食记录对PKU患儿治疗非常重要，了解饮食摄入量是否适当 。对于已经出现症状的PKU患儿，也应积极治疗。,治 疗,（二）酶的治疗 由于PKU患儿都是体内某种酶的缺陷，如果能用酶制剂来治疗，当然是一种理想的方法。但一直未能找到有价值的酶制剂。（三）基因治疗 PKU基因治疗的前景不乐观。,四、治疗,（四）BH4治疗 神经介质的前驱物质治疗：6-BH4、L-Dopa、5-HTP、叶酸四种药物同时并用。L-Dopa用药量适当是治疗的关键。,治 疗
14、监 测,生长发育监测 。智力发育监测 。定期血Phe浓度检测 。饮食治疗的终止年龄：至少到68岁。,预 后,出生1 个月内接受治疗者可以不出现智力损害，6个月内接受治疗者，有不可回逆性脑损害。BH4缺乏者，早期获得替代治疗，预后较好。,PKU 患者的生育,PKU女性达到生育年龄，如需妊娠，必需在妊娠前半年严格控制血Phe浓度在56mg/dl，直至分娩，以免影响胎儿神经系统的发育。,PKU 预 防,避免近亲结婚。PKU患儿的母亲，再次妊娠，必须通过产前诊断来选择正常儿出生。 用简便的生化指标，有效地鉴别PKU杂合子，并作为群体PKU携带者的初筛，对筛查阳性者做进一步基因分析，有可能阻止首胎PKU患儿的出生。,PKU 产前诊断,取材 孕811周取绒毛，1621周取羊水 细胞、1824周取脐血方法 用PCR及其相关技术检测PAH基因突变。,谢谢！,
