1、肺真菌病的诊断和治疗,概述：近年来真菌感染显著增加。深部真菌病正越益威胁到患者的健康。肺部真菌肺真菌病占内脏真菌感染的首位。肺真菌病的临床诊断面临不少问题， 病情易被原发病所掩盖，容易误诊或漏诊。肺真菌病的治疗也面临诸多问题。病情多严垂，死亡率高，予后差。,关于真菌和真菌的一些基本概念 真菌与细菌不同：真菌有细胞核、核膜和染色体,细菌只有单个 染色体, 而无真正的细胞核和核膜；真菌可有有性生殖或无性生殖；各种孢子有其分类学上的特点； 在自然界可为一种形态，在宿主内可形成另一种形态。,生物学性状丝状霉菌型：组织及培养基中均呈菌丝型生长，如曲霉菌、毛霉菌、青霉菌等;酵 母型和酵母样型：组织及培养基
2、中均为芽 生孢子，一般无菌丝，如隐球菌、念球菌等 ； 双相型真菌：不同环境条件下，生长成酵母状或菌丝体状，随条件相互变更，大多数致病性真菌为为双相型。,真菌的形态学特点真菌的营养体包括菌丝和菌丝体，前者由成熟的孢子在基质上萌发、形成一根根有或无横隔膜的管形丝状体；后者为菌丝继续生长和不断分支而长成丰茂的菌丝团。菌丝体分为营养菌丝体(潜入基质专司吸收和综合养料)和生殖菌丝体(产生孢子或有生殖器官的菌丝体)。孢子为从母体上脱落下来的单细胞繁殖体，分为有性孢子(由经两性细胞配合产生)和无性孢子(由菌丝分化或在孢子囊内形成的称为无性孢子。孢子抵御不良环境条件的能力强于母体。子实体则为产生孢子的组织体。
3、,真菌感染的病原学分类 按真菌的致病性分类致病性深部真菌，如组织胞浆菌、球孢子菌、皮炎芽生菌、孢子丝菌等，可使正常宿主患病，常经呼吸道感柒，予后较好，但也有危重病例;条件致病性真菌，如隐球菌、念珠菌、曲菌、毛霉菌等。患者常有基础疾病或有诱发因素，使免疫力低下，无地域性分布，病情和预后与宿主免疫和防御机能损害程度有关。,按病原菌生长特性分类： 酵母菌组 在组织和培养基内为芽生孢子，无菌丝，呈乳酪样生长，主要有隐球菌属，以新隐球菌最有临床意义。酵母样菌组 在组织内以菌丝为主，在培养基内则为芽生孢子，呈乳酪样生长，主要有念珠菌属，其 中 以白色念珠菌最多见，次为热带念珠菌，还有近光滑念珠，近平滑念珠
4、菌以及克鲁斯念珠菌等。双相菌组 在组织内或37培养基中呈孢子型，在自然界呈菌丝体。主要有组织胞浆菌、皮炎芽生菌和球孢子菌等。霉菌组 在组织及培养基内均呈菌丝型生长，主要有曲菌属、毛霉菌科等，烟曲菌为曲菌病中最常见的致病菌。,肺真菌病的分类和感染途径 肺真菌病大多数(75%以上)继发于有严重疾病者，如白血病、恶性肿病、严重感染、器官移植、AIDS等。临床上可以分为： 内源性真菌引起的肺真菌病 曲菌引起的肺真菌病 机会性肺真菌病 健康人发生的肺真菌病,内源性真菌引起的肺真菌病 正常人口腔和上呼吸道内寄生的真菌，如念珠菌属和放线属等，由于口腔卫生差,机体免疫、防御机能下降，吞咽障碍时，误吸入肺而发病
5、。如肺念珠菌和放线菌病等。,曲菌引起的肺真菌病 由吸入曲菌孢子引起过敏反应或侵犯肺组织引起发病，较常见。病理表现分： 定着型：肺结核净化空洞，气肿疱囊腔内、支气管断、残端缝线处发生的曲菌病; 过敏性肺脏炎、过敏性支气管、肺曲菌病等; 组织入侵型 急性曲菌性肺类、肺脓肿、肺梗塞 以及慢性坏死性肺曲菌病等。,机会性肺真菌病 几乎全为机会性真菌感染，均为继发性真菌病,多与下列危险因素有关：基础疾病 血液系肿瘤、其他各种恶性肿瘤等； 激素和免疫抑制剂的应用； 抗生素的应用，特别是广谱抗菌药物的长期应用和不合理应用等。,健康人发生的肺真菌病 即原发性肺真菌病，如隐球菌病、球孢子菌病、组织孢浆菌病和毛霉菌
6、病等，以往临床上少见。 近年 个案报告有增多，患者多为青壮年，常因直接吸入病原菌而发病。,肺真菌的临床病型 可分为：定着型(菌球) 以曲菌球为代表，多为烟色曲霉菌。肺炎、肺脓肿、肉芽肿型 烟色曲菌多见，白色念珠菌、隐球菌、奴卡氏菌、放线菌等也可引起。梗塞型 由毛霉菌、Absidia Rhigopus等藻菌类和烟色曲菌等致病。过敏型 除烟色曲菌外，其他曲菌属和真菌也能引起。胸膜型 以白色念珠菌和曲菌属多见， 奴卡氏菌病、隐球菌病、放线菌病也可引起。,肺真菌病的诊断 临床上根据病史、症状体征、X线、实验室手段以及一 些特殊检查方法多能得到确诊，但有时诊断困难，特别是伴有各种复杂或严重基础疾病时，并
7、容易误诊。,症状体征 肺真菌病一般多由一系列症状体征，但缺乏特异性，不能藉此诊断。常见症状如发热、咳嗽、咳痰、胸痛、血痰和咯血等。胸部体查可以闻及干、湿罗音，有时有肺实变和胸液体征。,胸部X线 表现呈多形性，如肺纹理增重、班点或班片状阴影、弥漫性小结节、块影、空洞、肺不张和实变以及胸腔积液征等。较易误诊为支气管炎、细菌性肺炎、肺癌、肺结核等。有时发现典型的曲菌球，是临床诊断肺曲菌病的有力依据。,有关病史 详细的有关病史常对诊断肺真菌有重要参考价值,也可提供诊断肺真菌病的线索和依据。 基础疾病 肺真菌病患者常有肺部或和肺外等基础疾病。呼吸系统的基疾病包括有COPD、支气管扩张症、肺癌、肺结核或尘
8、肺等；肺外疾病主要见于恶性肿瘤、白血病、糖尿病、慢性肝病、尿毒症、结缔组织病和大面积烧伤等。艾滋病也是并发肺真菌病的基础疾病，我国艾滋病的感染和发病者，增长明显，应于重视。,诱发因素 (危险因素) 诱发因素不少为医源性的，如常见的有长期使用广谱抗生素、糖皮质激素、免疫抑制剂、细胞毒药物、器官移植、血液透析、多次输血、嗜中性粒细胞减少、各种创伤性检查和处置，如气管插管和切开，机械通气、各种体腔导管的插入和留置以及长时间重症监护病房留住和念珠菌的移生繁殖等。,其他病史 职业史和接触史对肺真菌病的诊断也有重要价值，某些职业易接触高浓度的真菌孢子，如饲鸽、酿造、皮毛加工、挖掘地基和考古等。农民翻动大量
9、发霉的谷草可吸入大量嗜热放线菌孢子而发病。到真菌流行地区旅游，进入蝙蝠等动物栖息的岩洞，接触鸽粪等有关病史。均有利于提供对各种肺真菌病的诊断线索。,肺真菌病的病原学检查 由于本病的临床症状、体征以及X线检查均缺乏明显特异性，因此肺真菌的确诊主要靠实验室病原学检查。.,一般原则与方法条件性致病菌是人体正常寄植菌，口咽部、粪、尿等标本检出念菌等条件性致病真菌时，不应轾易诊断为深部真菌病，必须结合临床其他各个方面，才能考虑诊断是否成立； 数条件性致病真菌病多与细菌感柒并存，故对深部真菌感染的诊断有赖于痰、支气管分泌物、血液、脑脊液、尿液、粪便等进行直接涂片、培养以及必要的病理检查； 直接涂片检查简易
10、行，对早期诊断有重要意义，如对标本直接念珠菌检查，阳性率较高，脑脊液墨质柒色对隐球菌菌检出率可达50%有确诊意义：病原菌的培养是诊断深部真菌病的重要依据，但必须要有好的质量控制，才能提高阳性率和准确率。,1 标本采集必须保证质量，要严格按照无菌操作规程； 2 保证有一定数量，一般脑脊液、痰液、血液和骨髓不应少于5ml，胸液不少于20ml； 3 标本应置于无菌容器内，并立即送检； 4 结合临床，对不同真菌，对多种培养基应有所选择，标准培养基为沙保培养基，培养时间至少4周； 5为抑制标本中其他细菌和真菌的污柒，可酌情在培养基中加入放线菌酮和氯霉素，或青霉素和链霉素等，但须注意放线菌酮可抑制隐球菌，
11、氯霉素可抑制诺卡菌的生长。 深部真菌病的诊断不能以痰、尿、粪等1次涂片或培养阳性结果为准，必须结合患者临床表现、存在诱发和危险因素，反复进行多次真菌涂叶和培养，且多次阳性均为同一菌种时，才可确诊；,组织病理检查 组织病理检查，是深（肺）部真菌病的重要诊断方法、活组织来自纤支镜刷、活检，经皮针吸活检，经皮肺活检等，标本送病检时，另一分同时送培养； 病理组织学检查时，选择合适的柒色法至关重要，嗜银柒色法可用于各种真菌检查，PAS柒色法常用于皮炎芽生菌、球孢子菌、隐球菌等检查，因此，临床医生和病理科医生沟通，十分重要。,免疫血清学检查 方法较多(见表)，在许多深部真菌病应用也很广泛，具有临床诊断参考
12、价值。近年来分子生物学技术己用于检测深部真菌病原学，如白色念珠菌的DNA探针，组织胞浆菌核基因探针、PCR方法、限止性内切酶片段长度多态分析(RFLP)等，缺点是结果难以鉴别其为寄植菌抑或感柒菌。有的其检测结果的特异性和准确性均有待进一步研究。,常见深部真菌感染实室检查所见表 常见深部真菌感染实室检查所见,.,肺真菌病的治疗 控制基础疾病和诱发因素肺真菌病大多在基础疾病和诱发因素的基础上发生，因此积极控制基础疾病和诱发因素、提高机体局部和全身免疫能力对于治疗肺真菌病十分重要。纠正低蛋臼血症；改善营养状况；停用糖皮质激素或减量；停用或调整抗生素或针病原菌改用窄谱抗生素；加强医疗器械和各种处置材料
13、的消毒等。,抗真菌药的应用 两性霉素B和含脂类制剂 两性霉素B系多烯类抗生素，通过选择性地与真菌细胞膜的麦角固醇（甾醇）相结合，使细胞膜通透性增加，细胞内物质外漏而起抑制和杀灭真菌作用，为广谱抗真菌药，该药应用历史己久，迄今仍是深部真菌病，特别是严重深部真菌感柒的首选药物，但由于各种严重副作用，影响和限止了它的应用。近年来脂质体 两性霉素B己应用于临床，该药有三种剂型即： 两性霉素B脂质体剂型（AmBisome）； 两性霉素B含脂复合物（ABLC），商品名Abelcet； 两性霉素B胶体分散（ABCD），商品名Amphocil。,亠,所有这些制剂给药后主要分布于体内网状内皮系统丰富的脏器，如肝
14、、脾等，减少了肾组织内药物聚集，减少了肾毒性，故可适当加大剂量，以提高疗效。对曲霉菌、插散性念珠菌病、原发性或艾滋病的隐球菌性脑膜炎等严重感柒疗效较好。适用于深部真菌感染并显著肾功能损害者、难治性侵袭性真菌感柒或不能耐受两性霉素B或纽普通型两性霉素B治疗失败者。一般脂质两性霉素B剂型用量成人为3-5mg/kg，不良反应特别是肾毒性要较普通型两性霉素B剂型轻和低。,投药方法：初始15mg试用，逐日或隔日增加5mg，增至0.51mg/kg,每日或间日给药，累积量1.53.0克，疗程13月或视病情；5%GS稀释，浓度不超过10mg/100ml,在26小时（2030滴/分），避光滴注。 毒性防止办法：
15、AmB滴液中加入23mg地塞米松可减少即刻反应；与其他抗真菌药联用，减少AmB剂量；定期复查肝、肾功能、ECG、血像离子。护肝、营养心肌、补钾；Bun.Cr值超过正常值1倍，可隔日给药、减量或停药。,吡咯类（三唑类）抗真菌药 吡咯类（三唑类）抗真菌药有氟康唑和伊曲康唑等，它可干扰真菌细胞膜生物合成（抑制甾醇合成），发挥抗真菌作用。氟康唑水溶生高，蛋白结合率低，半衰期长，体内分布广，可通过血-脑屏障，己广泛应用于临床，对念珠菌、新型隐球菌、等有较强抗真菌活性，但对组织胞浆菌、球孢子菌和芽生菌病作用较差，副作用较轻，常与 两性霉素B联合应用以提高疗效或减少两性霉素B剂量，或作为 两性霉素B的替代用
16、药。伊曲康唑对曲霉菌、新型隐球菌有较高疗效。 剂量：氟康唑成人每日200-400mg，每日给药一次，可 口服或静脉给药，疗程较长，视病情而定；尹曲康唑为口服用药，成人深部真菌病 一般剂量 为每日200-400mg，疗程视病情而走。,5-氟胞嘧啶 影响真菌细胞核酸代谢起抗真菌作用。一般与其他抗真菌药物联合应用，以提高疗效或减后者用量，以减轻副作用。其他药物的应用 奴卡菌感柒首选磺胺嘧啶或复方磺胺异恶唑，如对磺胺过敏或肾功能不全及肾移植者可用头孢噻肟联合亚胺培南治疗，疗程要长，以防疾病反复和复发。对放线曲病可用大剂量青霉素静脉点滴。对于过敏性支气管-肺曲病，还同时可用糖皮质激素，以缓解症状，缩短疗
17、程。,抗真菌药物的联合应用观点： 尚缺乏一致。目的：重症感柒、耐药和减少药物毒性。联合方式： 1.两性霉素B+氟康唑 能明显缩短两性霉素B疗程，减少该药的严重毒性，但两药可能发生拮抗，应慎重采用； 2.两性霉素B+5-氟胞嘧啶 ； 3.氟康唑 + 5-氟胞嘧啶 。 2、3两种用法存在一定潜在问题， 5-氟胞嘧啶 引起粒细胞减少和胃肠毒性。该药几乎全由肾分泌排泄，影响肾毒性和该药的肾廓清下降。,抗真菌药物的予防性应用 关于抗真菌药物的予防性应用，意见不统一，多数专家认为：对具有2个或以上深部真菌感柒危险或诱发因素的感柒性疾病患者，极有可能发生真菌感染者，特别是有真菌寄植的患者；经抗生素治疗无效的
18、危重非粒细胞缺乏的患者；在其痰、尿等标本中发现假丝酵毋菌寄植时应进予防性抗真菌治疗，,也有主张用于发生念珠血症可能性较大的非粒细胞减少的患者或处于血管区留有导管正在给予高营养液体；或从2以上培养分离到念珠菌以及做过腹腔内复朵手术或骨髓移殖以及其他器官移殖须用大量抗生素和免疫抑制者等。 手术或骨髓移殖以及其他器官移殖须用大量抗生素和免疫抑制者； 以及恶性肿瘤、血液病化疗患者等。 予防性用药首选氟康唑，意见较一致，成人一般剂量为100-200mg。,抗真菌药物的耐药 近年来抗真菌药的耐药日趋突出，给治疗带来困难，尤其HIV感染患者，出现念珠菌对两性霉素B耐药，新型隐球菌对氟胞嘧啶药。此外，某些念珠
19、菌对氟康唑耐药，其中最突出的是克柔念珠菌和光滑念珠菌。 对氟康唑耐药的曲霉属和光滑念珠菌，可选用伊曲康唑或两性霉素B或两性霉素B与5-氟胞嘧啶联用。,外科手术治疗 临床上有的肺真菌病须配合外科手术治疗，其指征包括：较大空洞或脓肿形成而药物治疗效果不显；曲菌球伴反复大咯血；肺部结节影与肿瘤不能鉴别时；放线菌病并发脓胸或胸壁窦道时；由于真菌病变（如球孢子菌病）引起气道狭窄时，考虑气管内放置支架、气管切开或手术切除；另有人主张对肺毛霉菌病，由于它具有血管阻塞，组织溃烂等病理特点，药物治疗难以奏效，故对有手术条件的弧立病灶，应考虑手术切除。 对于进行手术治疗的肺真菌病病人，术前术后采 取有针对性抗真菌药物治疗，至关重要。,附录1 肺真菌病早期经验性治疗,基础疾病 +诱发因素 +感染证据,合理抗.细菌治疗,无效,一度好转再恶化,高度疑真菌感染,经验性治疗,多部位真菌移生繁殖,附录2 经验性治疗适应证,高危病人出现念珠菌尿，临床病情不断恶化；危险病人单次血培养为念珠菌阳性；体内任何无菌部位（除尿液外）能分离出念珠菌；临床上不稳定性早产新生儿伴念珠菌尿或念珠菌繁殖牲皮肤破损；无菌组织标本中酵母菌镜检阳性；易感病人组织内出现酵母菌或菌丝体组织学证据。,再见!,
