1、GOLD 2014主要更新与慢阻肺的个体化治疗,王治华,2014版GOLD更新说明,2014 年在GOLD2013修订版的基础上再次进行了更新，已在GOLD 官方网站（www.goldcopd.org）公布。该更新主要参考了从2013 年1 月1日至2013年12 月31日发表在PubMed（www.nlm.nih.gov）上的出版物，共计292 篇，其中的30 篇对GOLD（2014 更新版）产生了重要影响。GOLD2014 更新版，延续了GOLD2013修订版的框架和中心内容，并对COPD 的诊断、评估、管理作出了完善或新推荐。,GOLD 2014.,增添的内容（1）：疾病进展,17页,左
2、栏，最后段，第5行: “死亡前一年运动耐受力可能明显下降”,增添的内容（2）：LAMA,23页,右栏，第二段，第13行， 抗胆碱能药物阿迪溴胺（aclidinium）的作用时间超过12小时，而噻托溴铵和格隆溴铵作用超过24小时23页,右栏，第二段，增加 阿迪溴胺和格隆溴铵在改善肺功能和气促方法与噻托溴铵相似，但其他终点的数据很少,增添的内容（3）：LAMA安全性,24页,左栏，第一段最后，修改为 在TIOSPIR 试验中显示病死率和急性加重频率在噻托溴铵干粉吸入和软雾吸入之间无差异。 有报道经全面罩吸入雾化溶液诱发急性青光眼，可能与溶液对眼睛的直接作用有关。,增添的内容（4）LAMA+LABA
3、,24页,右栏，第二段最后，增加 “联合LABA和LAMA显著增加肺功能，但对患者报告的其他终点的影响有限。太少的证据评估是否联合的长效支气管舒张剂比单用噻托溴铵在预防急性加重方面更加有效”。,增添的内容（5）：运动耐力与营养支持,26页,右栏，最后段结尾，增加 “然而，运动耐力的增加不一定体现为日常体力活动的增加”28页,右栏，第二段，修改为 营养不良者中，低-中度的依据提示，营养支持显著增加慢阻肺患者体重和非脂肪体块、6分钟步行距离、呼吸肌肉力量和SGRQ比基线显著改善。但补充的最佳的量和周期仍然不明确。,增添的内容（6）：治疗的建议,35页,左栏，第三段，第4行，修改为“ 然而，对于所有
4、A组病人，依据其对肺功能和气促的作用，短效支气管舒张剂按需使用被推荐为首选治疗”37页,左栏，监控与随访部分的第一段结尾部分， 增加“在慢阻肺的日常医疗中，与常规的医疗相比，综合的自我管理或规律的监控在生活质量和自我效能方面没有显示出长期的益处。”,增添的内容（7）：关于急性加重的治疗,42页,右栏，第一行， 删除“ 推荐用30-40 mg 强的松龙，10-14 天(依据D)”, 增加“推荐用40mg 强的松龙，5 天 (依据 B)”42页, 右栏，第一段的结尾部分，增加 “在AECOPD中，雾化吸入沙丁胺醇中添加镁对FEV1无作用”,2014GOLD加重期管理中关于糖皮质激素的更新1,推荐使
5、用泼尼松3040mg/d，1014天改为推荐使用泼尼松40mg/d，连续5天（B类证据），尽管关于激素治疗AECOPD 的最佳疗程，尚无充足的数据得出确切的结论。单独雾化布地奈德可替代口服激素。,1. GOLD 2014.2. Groenewegen KH, et al. Mortality and mortality-related factors after hospitalization for acute exacerbation of COPD. Chest, 2003, 124(2):459-467.,长期使用全身激素是COPD患者死亡风险增加的独立危险因素2,REDUCE研究：
6、短期 vs. 传统激素治疗,多中心，双盲，随机,AECOPD患者(N = 314),Day1 甲强龙40mg ivDay25 泼尼松40mg/d,Day1 甲强龙40mg ivDay214 泼尼松 ( 40mg/d),结果： 达到主要终点的，5天组和14天组分别各有56例和57例，5天治疗组疗效非劣于14天组,主要终点指标：到下次急性发作的时间，随访半年,Leuppi JD， et al . JAMA,2013,309(21)：2223-31.,增添的内容（8）：其他,43页，辅助治疗段的结尾，增加 “ 住院的AECOPD患者中深静脉栓塞和肺栓塞的风险增加，预防栓塞的措施需要加强”45页,左栏
7、，急性加重家庭治疗部分的最后，增加 “来源于不同研究的逐渐增加的数据提示，现有的各种远程医疗没有显示使慢阻肺患者获益。因此，慢阻肺中不推荐远程医疗。”,2014版GOLD新增第7章的说明,呼吸道疾病的症状随年龄而变化，通常40岁之后，很难区分慢性气流受限是由哮喘引起还是COPD引起。很大一部分慢性气道疾病的患者，既有哮喘又有COPD的症状特点，因此，“重叠症状”被广泛关注。这种类型的慢性气流受限尚无统一名称或定义。研究表明：有“重叠症状”的患者加重频率更高，生活质量更差，肺功能下降更快、高死亡率、消耗更多卫生资源。1555%的患者出现“重叠症状”，最终，1520%患者确诊为哮喘和COPD。 G
8、OLD和GINA科学委员会提出了区分哮喘和COPD以及“重叠症状”的新理念Asthma COPD Overlap Syndrome（ACOS）。用综合征的概念去理解、归纳、抽象、定义。哮喘COPD重叠综合征（ACOS）提供了初始治疗方法，但需要临床、病理生理学及遗传学进一步验证。,GOLD 2014.,慢阻肺的个体化优化药物治疗,稳定期的药物治疗急性加重期的药物治疗,（1）慢阻肺-支气管哮喘重叠综合征：ICS+长效支气管舒张剂；（2）非频繁加重表型：长效支气管舒张剂和/或茶碱；（3）以慢支炎为主频繁加重表型:长效支气管舒张剂+ICS和PDE-4抑制剂（罗氟司特）等；（4）以肺气肿为主的频繁加重
9、表型：长效支气管舒张剂(+ICS); (5) 局部肺气肿特别明显：肺减容术,一、COPD临床表型与治疗选择,Miravitlles M, et al. Treatment of COPD by clinical phenotypes: putting old evidence into clinical practice. Eur Respir J 2013, 41: 1252-1256.,初步的研究探索结果，多数个体难以明确分到某一表型,二、稳定期慢阻肺对治疗的反应,COPD治疗后肺功能变化（与哮喘比较）,COPD肺功能的动态变化（使用支气管扩张剂后FEV1）,校正的平均 FEV1 变化量(
10、mL),0,24,48,72,96,120,156,时间 (周),1524152115341533,1248131713461375,受试者人数,1128121812301281,1049112711571180,979105410781139,906101210061073,819934908975,*与安慰剂相比p 0.001; 与沙美特罗和丙酸氟替卡松相比p 0.001,Calverley et al. NEJM 2007,COPD治疗的目标与评价,临床症状改善（一定程度）： 短期：症状、运动耐受能力、生活质量（有限的） 长期：急性发作、病死率等（相对的）生理学指标：FEV1：改善轻微肺
11、容量变化（功能残气量和动态过度充气）：改变比FEV1更明显，与呼吸困难和运动耐受能力改善有更好的相关呼吸动力学变化：呼吸肌肉力量、呼吸中枢驱动新的评价指标： HRCT，炎症介质谱等,Global Strategy for Diagnosis, Management and Prevention of COPD三、药物治疗的发展与选择应用,21,SABA ：短效2受体激动剂 LABA：长效2受体激动剂SAMA：短效胆碱能受体拮抗剂 LAMA：长效胆碱能受体拮抗剂 ICS：吸入性糖皮质激素,Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Pre
12、vention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2014 Available from www.goldcopd.org,COPD稳定期药物治疗方案（2014年GOLD治疗指南）,2受体激动剂的发展,Diamant Z, et al. Respir Med. 2007 Mar;101(3):378-88.,22,支气管舒张剂的发展方向,Diamant Z, et al. Respir Med. 2007 Mar;101(
13、3):378-88.,23,快起效长效多种作用途径联合安全,五、COPD抗炎治疗的探索,单纯吸入激素（不再推荐）支气管舒张剂（不具有明显的抗炎作用）支气管舒张剂+吸入激素发展新的抗炎药物（磷酸二酯酶抑制剂+炎症介质的拮抗剂等）,六、COPD共患病的认识与处理,GOLD 2011的主要更新之一（新添章节）新指南重点关注：心血管、骨骼肌功能异常、骨质疏松、焦虑与抑郁、肺癌、感染、代谢综合征与糖尿病全身表现（Systemic manifestation）：体重下降、营养不良、骨骼肌功能异常等传统的并发症（complications）：自发性气胸、肺动脉高压与慢性肺心病、慢性呼吸衰竭、肺栓塞、,COP
14、D伴发病和全身表现的机制,肺癌,外周肺炎症,缺血性心脏病,心力衰竭,骨质疏松,糖尿病代谢综合征,正色素性贫血,抑郁,全身炎症IL-6,IL-1,TNF-,骨骼肌萎缩恶液质,急性时相蛋白:C反应蛋白血清淀粉样蛋白A表面活性蛋白D,“溢出”,Barnes PJ et al, Eur Respir J.2009;33:11651185,骨骼肌萎缩恶液质,急性时相蛋白:C反应蛋白血清淀粉样蛋白A表面活性蛋白D,全身炎症IL-6,IL-1, TNF-,缺血性心脏病,心力衰竭,抑郁,骨质疏松,糖尿病代谢综合征,正色素性贫血,IL-6：白介素6IL-1：白介素1 TNF-：肿瘤抑制因子,共同的致病因素炎症反
15、应和全身的影响气道的损伤和清除能力下降疾病间的相互影响？共同的易感基因？,COPD伴发病处理：总体原则,伴发病存在严重影响COPD疾病进展，需要积极治疗各种伴发病均应按照各自常规指南进行治疗，目前无依据表明合并COPD时需要改变各种伴发病的治疗方案,GOLD 2011,COPD合并缺血性心脏病（IHD）处理原则,COPD患者中IHD发病率增加，但容易被忽略/诊断不足一、COPD患者合并IHD治疗：应该按照IHD指南进行治疗。应用阻断剂：如果有1阻断剂应用指征，推荐使用选择性1阻断剂治疗，其有益的一面高于治疗带来的潜在风险，即使重症COPD患者也如此。 二、IHD患者的COPD治疗：按COPD常
16、规治疗进行在合并存在不稳定心绞痛时，应该避免使用高剂量的2激动剂。（注意个体化的问题）,GOLD2011,合并心力衰竭（HF）的处理原则,常见：30%稳定期的COPD患者合并一定程度的HF（与AECOPD鉴别） 大约 30%的HF患者临床上合并COPD（住院需求增加） HF、COPD和哮喘是呼吸困难的常见原因（尤其是老年人） 一、COPD患者合并HF治疗：HF应该按照常规HF的指南进行治疗 （临床上常因为COPD使HF不能获得充分治疗）选择性1阻断剂：改善HF的生存率，而且安全 比索洛尔（bisoprolol ）治 疗COPD患者合并HF 时，FEV1有一定程度的降低，但未出现症状和生命质量的
17、恶化，临床获益明显高于潜在风险 二、 HF患者的COPD治疗：COPD应该按常规进行治疗重症HF患者吸入2 激动剂治疗需要密切观察随诊（有个别研究报道HF 患者吸入2 激动剂治疗增加了死亡和住院的风险）,GOLD2011,合并高血压（HBP）的处理原则,高血压是COPD最为常见的伴发病，对疾病预后有影响。 一、COPD患者合并高血压的治疗：高血压应该按照高血压指南进行常规治疗有指征应用时，应该选择选择性1阻断剂。 二、高血压患者的COPD治疗：COPD应该按常规进行治疗,GOLD2011,小结：稳定期慢阻肺的治疗,研究热点：临床表型和生物标记物-个体化治疗支气管舒张剂是基础治疗和缓解症状的主要
18、治疗（快起效、长效更有效）抗炎治疗可减少急性加重频率（尤其是非感染相关的）ICS+LABA联合治疗的适应症和药物选择值得关注多种药物联合治疗是否能够优化治疗效果？如何选择病例？需要重视共患病的处理也需要关注非药物治疗的问题,慢阻肺的个体化优化药物治疗,稳定期的药物治疗急性加重期的药物治疗,COPD急性加重的诱因和机制,Wedzicha JA. Lancet 2007；370：786-796Antonio Anzueto. Proc Am Thorac Soc 2007；4：554564,COPD气道炎症越严重，病理生理改变越明显，导致症状加重，使患者寻求医疗帮助，通常被诊断为急性加重。,全身性
19、炎症,支气管狭窄；水肿；痰液,呼气性气流受限,心血管疾病,动态性肺过度充气,病毒,x,x,慢性炎症基础上发生的急性炎症加重COPD急性加重机制,AECOPD的诱发因素是什么？,呼吸系统感染（细菌、病毒、偶有真菌）气道痉挛（空气污染，气候改变等导致）药物治疗的中断排痰障碍其它：不适当吸氧、镇静剂或利尿药，呼吸肌疲劳等病合类似AECOPD的表现：并心功能不全、气胸、胸腔积液、返流误吸,Anthonisen分型,标准: 1)气促加重 2)咳嗽痰量增加 3)脓性痰,AECOPD临床处理的要点,1、寻找急性加重的诱发原因2、判断是否存在感染和合理应用抗菌药物3、加强平喘治疗（吸入支气管舒张剂和全身激素）
20、4、AECOPD合并呼吸衰竭的处理（氧疗和机械通气）5、防治可能存在的并发症、伴发病等。6、最大程度恢复肺功能，并建立长期治疗的计划7、对患者的指导教育,AECOPD抗菌治疗策略,应该符合GOLD的总体治疗原则:迅速改善患者症状,改善肺功能早期诊断并给与适当的抗菌药物进行治疗，从而减缓疾病进展，降低死亡率减少AECOPD的发病次数延长两次急性发作的间期,糖皮质激素治疗AECOPD的总体评价,全身糖皮质激素:口服或者静脉支气管扩张剂+糖皮质激素建议:强的松龙40mg/d, 5天延长给药时间不增加疗效,却会增加副作用雾化糖皮质激素作为糖皮质激素治疗的一种选择治疗非酸中毒AECOPD,可替代或减少全
21、身糖皮质激素治疗的剂量,并减轻全身糖皮质激素的副作用,GOLD 2014,呼吸兴奋剂：不建议应用,2008年“慢性阻塞性肺疾病全球倡议(GOLD)” 关于呼吸兴奋剂使用的论述：COPD患者发生急性呼吸衰竭时不建议使用呼吸兴奋剂只有在无条件使用或不建议使用无创通气时，可使用多沙普伦(Doxapram),利尿剂,AECOPD合并右心衰竭时用缓慢或中速利尿剂，减少血容量及减轻肺水肿，改善肺泡通气及动脉血氧张力应用利尿剂时，不应过快及过猛，以避免血液浓缩，痰粘稠而不易咳出应用利尿剂可产生低钾血症，促进肾对碳酸氢盐的再吸收，产生代碱，抑制呼吸中枢和加重呼吸衰竭目前有些学者已不主张在AECOPD合并右心衰
22、竭时应用利尿剂,强心剂,AECOPD 合并有左心衰时可适当应用强心剂，但需十分小心AECOPD合并右心衰竭不是应用强心剂的指征：肺血管收缩导致肺血管阻力增加；右心室前负荷降低，导致心输出量下降。强心剂增加心律失常的危险。应用地高辛不能提高右心室射血分数和改善运动耐量。COPD 合并右心衰不主张常规应用强心剂,抗凝药物,AECOPD患者合并深静脉血栓形成和肺栓塞时应使用抗凝剂对卧床、红细胞增多症（红细胞压积55%）或脱水的患者，无论有无血栓栓塞性疾病史均需考虑使用肝素或低分子肝素,AECOPD合并肺动脉高压治疗误区,COPD合并肺动脉高压的治疗：从何起步？目前不应该应用治疗肺动脉高压药物来治疗COPD相关的肺动脉高压,小结,AECOPD对患者有多方面的影响，需要规范治疗和预防AECOPD从诱发因素、炎症反应和对患者的影响等方面存在明显的异质性AECOPD的个体化治疗是重要的研究方向之一个体化合理选择抗菌药物治疗和糖皮质激素治疗是合理用药的关键问题,谢谢！,
