1、呼吸道慢病领域临床科研探索范例,浙江大学医学院附属第二医院 浙江大学呼吸疾病研究所 沈华浩,内容,临床科研探索的意义临床科研探索的模式呼吸慢病领域临床科研探索范例,早在两千多年前，人们就认识到经验医学的不确定性,Lifeisshort,andartlong;thecrisisfleeting;experienceperilous,anddecisiondifficult 生命短暂，医术恒久，危机转瞬，经验危险，决定不易！,吴东, 陈嘉林.中华全科医师杂志. 2010;9(2):112,希波克拉底,1992年循证医学（EBM）诞生，为提高医疗活动的确定性提供了可靠手段,1992年，以Guyatt
2、为首的McMaster大学医学院EBM工作组在美国医学会杂志（JAMA）上发表了名为EBM：医学实践教学的新模式的文章，首次正式提出EBM一词，这标志着EBM的诞生。,Evidence-Based Medicine working group. JAMA. 1992;268(17):2420-2425,“EBM是医学史上又一杰出的成就，将会彻底改变21世纪的医学模式”华盛顿邮报,循证医学的重要意义：规范医疗实践,A main benefit of EBM is its use in the development of evidence-based treatment guidelines.E
3、MB主要价值是形成基于证据的治疗指南1。,LEWIS SJ, et al. J Manag Care Pharm. 2004;10(5)(suppl S-a):S3-S5吴东, 陈嘉林.中华全科医师杂志. 2010;9(2):112,用科学的方法寻求可靠的证据，最大限度地提高医疗活动的确定性，是临床医学的重要任务，也是循证医学(EBM)的价值所在2。,内容,临床科研探索的意义临床科研探索的模式呼吸慢病领域临床科研探索范例,实践循证医学5步骤,吴东，陈嘉林. 中华全科医师杂志. 2010；9（2）：112,（循证研究，包括RCT、荟萃分析等）,（指南的推荐）,循证医学最重要的是“发现并提出临床问
4、题”,P（patient 或 population），即问题涉及什么样的患者或人群I（intervention），即进行何种干预*C（comparison），即比较多种方案，确定何者更优O（outcome），即评估标准是什么,* 这里的干预是广义的，包括预防、诊断、治疗等诸多临床处理,吴东，陈嘉林. 中华全科医师杂志. 2010；9（2）：112,提出临床问题的“PICO”原则,临床研究证据是循证医学的核心,张鸣明、李幼平、刘鸣. 中国循证医学. 20011(1):50-52,最高级别证据,循证医学的定义：慎重、准确、合理地应用当前所能获得的最好临床研究证据，同时结合医生的个人专业技能和临床经
5、验，考虑患者的价值和愿望，将三者完美地结合，对患者采取正确的医疗措施。,呼吸领域临床探索的最终目标：顶天、立地、为人民,呼吸领域临床探索的最终目标是“顶天、立地、为人民”,“顶天”-掌握国际前沿理念与技术，顺应5P医学模式，立足早期防、诊、治；“立地”-要开展适合国情及中国特色的诊、治、防研究；“为人民”-即以提高中国人群的呼吸健康水平为最终目的。,临床科研探索的理想模式,提出问题,循证研究回答问题,制定指南,临床实践验证,最终惠及患者,内容,临床科研探索的意义临床科研探索的模式呼吸慢病领域临床科研探索范例,信必可20年，在不断提出问题和解决问题中推动哮喘治疗管理规范的确立,早期的哮喘管理：由
6、于缺乏有效治疗，哮喘急症和死亡频发,1960-1985年，西欧、美国和澳大利亚的哮喘住院率儿童增加20倍，成人增加3-5倍自1976年，新西兰的哮喘死亡爆发时有报道同时，哮喘的疾病负担不断向发展中国家蔓延,Kroegel C. Expert Rev. Clin. Immunol. 2009;5(3):239-249,找到更优哮喘治疗方案，成为缺医少药时代的迫切需求,解决缺医少药的时代难题，信必可开创性探索ICS/LABA治疗方案,1997年里程碑FACET 研究，探索ICS/LABA新治疗方案,P （涉及人群）：18-70岁哮喘患者I （何种干预）：低剂量或高剂量ICS/LABA联合治疗C（对
7、比方案）：同等或更高剂量ICSO（评估终点）：轻或重度哮喘急性发作率,Pauwels R et al. N Engl J Med 1997;337:1405-11.,提出问题,FACET 证实：ICS+LABA协同作用一小步，哮喘控制一大步,重度急性发作,发生率/患者/年（%）,布地奈德100g bid,随机、双盲、平行组研究，入选852例哮喘患者，随机给予如下治疗：1. 布地奈德100g+安慰剂 bid；2. 布地奈德100g+福莫特罗12g bid；3. 布地奈德400g+安慰剂 bid；2. 布地奈德400g+福莫特罗12g bid。随访1年，主要终点：严重或轻度哮喘急性发作率（/患者/
8、年）,布地奈德100g+福莫特罗12 g bid,布地奈德400g bid,布地奈德400g+福莫特罗12 g bid,P=0.01,P=0.01,轻度急性发作,发生率/患者/年（%）,布地奈德100g bid,布地奈德100g+福莫特罗12 g bid,布地奈德400g bid,布地奈德400g+福莫特罗12 g bid,降低63%，P0.001,P0.001,P0.001,降低62%，P0.001,Pauwels R et al. N Engl J Med 1997;337:1405-11.,布地奈德+福莫特罗（信必可）改善肺功能优于4倍剂量布地奈德,Pauwels R et al. N
9、Engl J Med 1997;337:1405-11.,随机、双盲、平行组研究，入选852例哮喘患者，随机给予如下治疗：1. 布地奈德100g+安慰剂 bid；2. 布地奈德100g+福莫特罗12g bid；3. 布地奈德400g+安慰剂 bid；2. 布地奈德400g+福莫特罗12g bid。随访1年，主要终点：严重或轻度哮喘急性发作率（/患者/年）,2001年OPTIMA研究在轻度哮喘患者中验证ICS+LABA疗效,入选轻度哮喘患者，A组（n=698）为未使用激素治疗组，随机给予布地奈德100g bid；或布地奈德100g+福莫特罗4.5g bid；或安慰剂。B组（n=1272）为激素治
10、疗组，随机给予布地奈德100g bid；或布地奈德100g+福莫特罗4.5g bid；或布地奈德200g bid；或布地奈德200g +福莫特罗4.5g bid。随访1年，主要终点为首次严重哮喘发作的时间。,已接受ICS治疗的轻度哮喘患者，加用福莫特罗后疗效显著优于单用加倍剂量ICS,BUD 400+FBUD 200+F,BUD 400BUD 200,P=0.042,P=0.0015,P0.05,早晨PEF（L/min）,OBYRNE PM, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164:13921397.,之后的GOAL研究同样验证了ICS+LABA的
11、疗效：可使71%的哮喘患者达到GINA部分控制,基于FACET等研究，GINA 2002推荐ICS+LABA用于哮喘管理,数项研究显示，吸入低剂量或高剂量ICS未达到良好控制的哮喘患者，与增加ICS 2倍或以上剂量相比，加入LABA可实现更好的哮喘控制（依据肺功能和症状评估）（证据水平A）。,GINA 2002,116 为FACET研究,信必可挑战自我，不懈探索：能否通过改进ICS+LABA给药方式更多获益？,稳定期哮喘治疗的循证探索之路,1. Pauwels RA, et al. Lancet 2003；2. Pauwels RA, et al. N Engl J Med 1997；3. O
12、Byrne PM, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001；4. Bateman ED, et al. Am J Respir Crit Care Med 2004；5. OByrne PM, et al. Am J Respir Crit Care Med 2005；6. Scicchitano R, et al. Curr Med Res Opin 2004；7. Rabe KF, et al. Chest 2006；8. Rabe KF, et al. Lancet 2006；9. Kuna P, et al. Int J Clin Pract 20
13、07；10. Vogelmeier C, et al. Eur Respir J 2005；11. Bousquet J, et al. Respiratory Medicine 2007；12. Lin JT, et al. Chin Med J 2012; 13. Aubier M, et al. Eur Respir J 2010；14. Zhong N, et al. BMC Pulmonary Medicine 2013; 15. Pauwels RA-Eur Respir J. 2003; 16. Huang SG, et al. ERS 2014.,信必可维持缓解10年探索，在不
14、断提出问题和解决问题中完美诠释其价值,中重度哮喘需高剂量ICS+LABA起始治疗的患者，信必可维持缓解治疗更好实现哮喘控制,STEAM 1STEP 2STAY 3,信必可维持缓解治疗能够更好实现哮喘控制（vs. ICS或ICS/LABA+SABA）,SMILE 5,缓解药中加入ICS能更好实现哮喘控制,COMPASS 6,信必可维持缓解治疗实现更好的哮喘控制，不以增加ICS负荷为代价,COSMOS 4,实用性RCT ，验证了模拟真实临床情况下，信必可维持缓解 vs 固定剂量更好实现哮喘控制,AHEAD中国亚组8,中国患者较全球入组人群获益更为显著,Rabe KF, et al. Chest 2
15、006;129(2):246-56 Scicchitano R, et al . Curr Med Opin 2004;20 (9): 1403-18 OByrne PM, et al. Am J Respir. Crit Care Med 2005:171;129136Vogelmeier C. et al., Eur Respir J 2005; 26: 819828,AHEAD 7,Rabe KF, et al. Lancet 2006; 368: 744753Kuna P, et al. Int J Clin Pract. 2007;61(5):725-736Bousquet J, e
16、t al. Respiratory Medicine. 2007;101:24372446Lin jiang-tao, et al. Chin Med J 2012;125(17):2994-3001,1.Rabe KF, et al. Chest 2006;129(2):246-562.Scicchitano R, et al . Curr Med Opin 2004;20 (9): 1403-183.OByrne PM, et al. Am J Respir. Crit Care Med 2005: 171; 129136,70%,P0.001,39%,P0.001,45%,50%,VS.
17、 BUD +SABA（HR 0.55；0.43-0.70）,VS. BUD/FORM +SABA（HR 0.50；0.40-0.64）,三项研究证实：信必可维持缓解策略较ICS+SABA或ICS/LABA+SABA更好实现哮喘控制！,信必可维持缓解治疗vs ICS+SABA能更好实现哮喘控制吗？,三项研究，初探信必可维持缓解治疗,2006 SMILE 研究：评估缓解药含有ICS的意义,入选期,信必可 160/4.5 g 1吸 bid 维持治疗+ 特布他林 0.4 mg 按需 n=1141,信必可 160/4.5 g 1吸 bid 维持治疗+ 福莫特罗 4.5 g 按需 n=1140,信必可 1
18、60/4.5 g 1吸 bid 维持治疗+信必可 按需 (SMART) n=1113,随访:1 2 3 4 5 6时间(月): -0.5 0 1 4 8 12,SMILE研究为12个月、双盲、平行试验，共纳入20个国家289个中心的3394例哮喘患者（年龄12岁），所有患者入选期均接受信必可160/4.5 g 1吸bid 治疗。,信必可 160/4.5 g 1吸bid+特布他林0.5 mg,R,入选: n=3829,随机化: n=3394,Rabe et al. Lancet 2006; 368: 74453,缓解药中加入ICS能更好实现哮喘控制吗？,时间（天）,按需信必可较按需福莫特罗或按需
19、特布他林均显著延长首次严重发作时间,120,0,180,240,300,360,25,20,15,10,5,0,60,P0.0001,严重发作患者比例（%）,Rabe et al. Lancet 2006; 368: 74453,按需信必可较按需福莫特罗或按需特布他林显著改善中重度哮喘患者的肺功能,0.05L,Rabe et al. Lancet 2006; 368: 74453,SMILE证实了缓解药中含有ICS的重要意义,The reduction in exacerbations seen with a modest average increase in the inhaled cor
20、ticosteroid dose for the budesonide-formoterol maintenance and reliever regimen suggests that a crucial factor might be related to the timing of the inhaled corticosteroid dose. After inhalation of inhaled corticosteroids, lung tissue concentrations decline over time and within 6 h values might be l
21、ess than 10% of peak values. Therefore, inhaled corticosteroids taken as needed might supplement the tissue concentrations of inhaled corticosteroids at a time when the concentration of inhaled corticosteroids remaining from the scheduled maintenance dose is suboptimum.,布地奈德/福莫特罗维持缓解给药方案中适度增加ICS降低了哮
22、喘急性发作，这提示关键因素可能与定时使用ICS相关。ICS吸入后，ICS在肺组织中的浓度随着时间而降低，6h内可低于峰值的10%。因此，当常规ICS维持剂量不太理想时，按需使用ICS可及时补充ICS在肺组织中的浓度。,Rabe KF,et al. Lancet 2006; 368: 74453,ICS/LABA维持缓解方案的获益是否以增加ICS负荷为代价？,COMPASS研究者述评,Timely increases in the ICS dose have been suggested as the defining feature of SMART 及时增加ICS用量是维持缓解治疗的标志性特
23、征,In our study, SMART patients used more budesonide/formoterol than the fixed-dosebudesonide/formoterol group on only 13% of days, with half the dose used on 56% of days. This suggests that the timing of the dose increase, not the overall dose, is of greater importance.COMPASS研究中，接受维持缓解治疗的患者较接受固定剂量者
24、，使用更多剂量的布地奈德/福莫特罗仅占总天数的13%，使用半量布地奈德/福莫特罗占总天数的56%。这提示，按需及时增加布地奈德/福莫特罗剂量，而非增加总体剂量，是更为重要的。,Int J Clin Pract, May 2007, 61, 5, 725736,AHEAD研究的探索,Bousquet J, et al. Respiratory Medicine. 2007;101:24372446,访视,筛选期,原先维持剂量ICS(/LABA)+特布他林（0.5mg/剂）,沙美特罗/氟替卡松（50/500 g）1吸BID +特布他林按需 （n=1155）,-2周,0周（随机）,4周,13周,26
25、周,布地奈德/福莫特罗（160/4.5 g）2吸BID+布地奈德/福莫特罗按需（n=1154）,主要终点：到首次严重哮喘急性发作时间；次要终点包括肺功能、症状控制及生活质量的评估,旨在探索与最高批准剂量氟替卡松/沙美特罗相比，信必可2吸bid维持缓解的疗效入选（中、重度持续未控制哮喘）持续性哮喘至少6个月，n=2309,随机: 2309,与高剂量ICS/LABA起始治疗相比，信必可维持缓解能否更好实现哮喘控制？,AHEAD-中国亚组研究,入选来自中国9个中心共222例中重度哮喘患者与全球入组人群相比，中国哮喘患者病情更重,中国哮喘患者使用信必可维持缓解治疗获益如何？,Lin JT,et al.
26、 Chin Med J 2012;125(17):2994-3001,中国患者使用信必可2吸 bid维持缓解治疗，较全球入组人群更显著降低哮喘急性发作次数,每例患者平均严重急性发作次数,55%P=0.028,Lin JT,et al. Chin Med J 2012;125(17):2994-3001,中国患者使用信必可维持缓解治疗降低严重急性发作次数大大高于总体人群（总体人群仅降低21%）,信必可近十年探索推动了GINA 2014的改版：革命性提出维持缓解方案,STEP4,STEP5,STEP3,低剂量ICS/LABA,中等/高剂量ICS/LABA,该推荐适用于成人、青少年和6岁儿童* 对于
27、6-11岁儿童，不推荐使用茶碱，且STEP 3 的首选治疗是中等剂量ICS* 对于被处方低剂量布地奈德/福莫特罗或低剂量倍氯米松/福莫特罗作为维持缓解治疗的患者，低剂量ICS/福莫特罗是缓解药物在中国不推荐18岁以下儿童和青少年使用信必可维持、缓解疗法，具体请详见产品说明书。,GINA 2014 revised.,信必可20年科研探索的意义,对ICS/LABA的疗效探索：确立了ICS/LABA在中重度成年哮喘患者中的首选控制药物地位对维持缓解策略的探索：推动了哮喘慢病管理理念的确立提供了哮喘慢病管理的优化策略：维持缓解策略,信必可20年科研探索，成为呼吸慢病领域科研探索的范例,N Engl J
28、 Med 1979,300:633-637,咳嗽变异性哮喘 （CVA）的提出（1979年）,隐匿性哮喘的发现（1992）,Zhong NS, et al. Chest. 1992;102(4):1104-9,BHR越严重，越可能发展为哮喘。约45%最初诊断为轻度或以上BHR者（PD20 FEV13.2mol）在2年随访中发展为哮喘，其中80%都有幼年呼吸道疾病史，提示其为亚临床或隐匿性哮喘。,50名无症状BHR者，20%在2年随访中发展为哮喘。81名BHR者中，哮喘的总体发生率为39.5%,在3067名11-17岁中学生中，共发现81名支气管高反应性（BHR）者，其中31人基线即诊断为哮喘，5
29、0人为无症状BHR者。,39.5%的BHR者会发展为有典型症状的哮喘,胸闷变异性哮喘的提出（2013）,Shen HH, et al. Ann Allergy Asthma Immunol2013;111(3):226-7,胸闷评分：评估胸闷的发作频率（0-4分：0=从不；1-很少；2=有时；3=经常；4=总是）。,对于那些以反复发作的胸部紧缩感为惟一症状的患者，当排除其他疾病时，应考虑哮喘诊断,总结,临床科研探索的重要意义：规范临床实践临床科研探索的理想模式：提出问题 循证研究回答问题 制定指南 临床实践验证 最终惠及患者呼吸慢病领域临床科研探索的范例：信必可20年科研探索对ICS/LABA的疗效探索：确立了哮喘在中重度成年哮喘患者中的首选控制药物地位对维持缓解策略的探索：推动了哮喘慢病管理理念的确立，提供了哮喘慢病管理的优化策略-维持缓解策略,谢 谢！,验证指南推荐的ICS/LABA和维持缓解策略，并最终惠及患者，是呼吸科医生的重要使命,
