1、自闭症谱系障碍Clinical genetics evaluation in identifying the etiology ofautism spectrum disorders: 2013 guideline revisions遗传咨询部：赵苏州,遗传学家：确定病因、提供遗传咨询、病例管理对自闭症患者评估需注意： (i) 在进行任何调查前，确保自闭症患者准确诊断(ii)在进行评估前，讨论测试方案，诊断率和家庭花费(iii)沟通和协调以病人为中心的医疗之家（PCMH）(iv)根据不断更新的文献列表和实验室检测检测方法进行评估(V)鉴别与自闭症谱系障碍症状重复的各种综合征和代谢病(vi)对于
2、不同症状的患者给予个性化评估,自闭症谱系障碍（ASDs），也被称为广泛性发育障碍，是根据行为定义的一组神经发育障碍，通常在婴幼儿期（3岁前）被诊断。三大主要特征 不同程度的沟通困难、社交障碍和非典型重复的行为自闭症表型极其不一，各种亚型严重程度不同，人与人之间有个体差异大多基因遗传,最近研究表明，患有自闭症的孩子的同胞再患自闭症的风险在3-10。第一个患病的是女孩，下胎再发风险为7%第一个患病的是男孩，下胎再发风险是4%如果两个或更多的患病，下胎再发风险为33-50%最近有两个研究报道，分别发现再发风险为11%和19%，其中一个研究是对664个家庭统计，发现19的再发风险,自闭症家系分析,诊断
3、率约占3%染色体异倍体：Turner综合征(先天性卵巢发育不全), 染色体除45，X外，可有多种嵌合体，如45，X/46，XX，45，X/47，XXX。 Klinefelter综合症(先天性曲细精管发育不全综合征),染色体为47，XXY，即比正常男性多了1条X染色体Downs 综合征(先天愚型)， 21三体综合征染色体重排,染色体异常,Array-CGH（比较基因组杂交）SNP-Array（单核苷酸多态性）自闭症患者中CNVs检测比例8%-21%对2805患者自闭症研究结果表明，发现 274 (10%) 的患者有已经报道过的CNVs的变异超过100种不同的基因组变化的已被报道16p11.2区域
4、检测到CNVs异常占所有自闭症患者的0.51% 根据检出率，2008年提议，CMA替代核型作为第一种优先选择的方法,基因芯片,复合自闭症患者检出率增加（ 30 ）：除自闭症外，还额外的发现其他的表型，如小头畸形，癫痫发作，先天性异常或畸形特征有发育障碍或精神问题家族史的自闭症患者的CMA检出率也会增加拷贝数变异数据库： DECIPHER、International Standards for Cytogenomic Arrays consortium、 UCSC Human Genome Browser、 Database of Genomic Variants,与自闭症相关的CNVs区域和基
5、因,脆性X综合征：FMR1基因CGG重复序列 约20%的男性脆X综合征是自闭症患者 约6%的男孩患者是脆X综合征引起 两个研究团队结果：4/75 (5.3%)和17/210(8%)， 最近也有三个团队研究结果较低 ：6/1215 (0.5%) 原因是许多机构检测到脆X综合征后即不再让其做 自闭症诊断，导致脆X综合征患者不在统计群体里面 女性在具有(i)脆X综合征的表型(ii)X连锁神经发育障碍(iii)有卵巢功能不全，共济失调，或近亲有震颤情况下，才建议做脆X综合征检测建议有不明原因的孤独症的男性做脆性X综合征诊断,单基因突变,甲基化CpG结合蛋白2（MECP2）谱系障碍 Rett综合征 特发
6、性ASDs 非综合征性ASDs检测出MECP2突变16/400(4%) 女孩ASDs患者MECP2的R306C和T158M突变 男孩的MECP2突变较少，两个研究团队发现了22名 男性患者，约45%有自闭症症状。 根据目前研究不建议男性做MECP2检测，除非男性患者有流口水，反复呼吸道感染，低张相等症状，应考虑MECP2重复的检测,单基因突变,同源性磷酸酶-张力蛋白（PTEN） 2001年发现一对母子： Cowden 综合征伴ASDs 在大头畸形的ASDs患者(头围2.5SD)中检测到 3/18(16%)的具有PTEN突变 在318人的ASDs患者发现15例(5%)具有PTEN突变（所有检测阳
7、性患者有大头畸形）另外：具有X连锁遗传规律和有认知障碍的家族史，需要检查与X连锁的智力障碍基因，X连锁肌酸转运缺陷（SCL6A8基因）在ASDs患者中也已报道,单基因突变,许多代谢异常与ASDs相关 比较少见、典型常染色体隐性遗传、发病期早 代谢病通常会有其他临床症状，如抽搐，锥体外系体征（运动障碍，肌张力障碍，和帕金森），发育停滞或神经退化等非典型ASDs 发育倒退（神经退行性疾病），不断恶化的神经系统症状，嗜睡，耐力差或癫痫发作，生理异常(如酸中毒)，需要进行代谢病检查许多代谢专家已经建议ASDs患者进行常规代谢筛查作为第一级评价,代谢紊乱,ASD表型相关的代谢缺陷,3岁后出现全身性症状、
8、肌张力低下、重复的退化和多器官功能障碍症状时考虑线粒体病25例有已知线粒体疾病，初步诊断为自闭症的患者，均发现神经系统检查异常和/或血浆乳酸浓度升高,线粒体异常,ASDs患者临床症状提示代谢或线粒体异常,第一级检测包括以下方面： 三代家族史与家系分析 初步评估以识别已知综合征或相关情况 检查时特别注意畸形特征 如果诊断怀疑特定综合征，进行有针对性的测试 如果有适当的临床指标存在，可进行代谢和/或线 粒体病测试（或者考虑转诊到代谢专家） 染色体微阵列：Array-CGH（比较基因组杂交芯 片）或SNP-Array（单核苷酸多态性芯片） 脆性X 综合症检测（须为男性患者作为常规检测）,自闭症谱系障
9、碍临床基因诊断评估模板,针对所有女性自闭症患者进行MECP2基因测序检测如果表型符合，男性也需MECP2基因重复检测仅当头围大于均值2.5 SD时 ，进行PTEN基因检测只有在具体表型（如小头畸形，神经退行性疾病，癫痫发作，恍惚/昏迷史）时，脑磁共振成像检测,第二级检测,CMA (10%)脆性 X综合症 (15%)MECP2 (4%女性)PTEN (5% 的患者：头围大于2.5 SDs)核型(3) 其他(10%)：包括识别脑异常，遗传综合征，代谢紊乱和其它可诊断情况根据现有的知识和技术，30-40 的ASD患者的病因可以检测出来。,总结,赵苏州Email：zhao.suzhousinopath,cn,谢 谢！,
