1、,血脂调节与动脉粥样硬化性疾病的防治,北京国健药物研究院,心脑血管疾病已经成为我国人群的第1位死亡原因，占总死亡原因的41%，我国每年约有350万人死于心脑血管疾病动脉粥样硬化是心脑血管疾病的基础,2012年中国城市居民主要疾病死因构成比（%）,血脂异常、高血压、糖尿病等心血管疾病危险因素，通过诱发和加重动脉粥样硬化的发生发展，从而对心血管疾病发病率和死亡率产生巨大影响,防治动脉粥样硬化,防治冠心病、脑卒中,大量的研究证实血清总胆固醇（TC）或低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高，是冠心病和缺血性脑卒中发生的独立危险因素,中国血脂异常患者已达2亿降低血 TC 或 LDL-C 水平对防治冠心病和
2、脑卒中有重大价值,甘油三酯TG,高脂血症可表现为高胆固醇血症、高甘油血脂血症或混合型高脂血症,高脂血症,低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）与动脉粥样硬化的关系最为密切,血脂的主要成份是胆固醇和甘油三酯,在通常情况下，有血脂异常的人没有明显症状和异常体征。高脂血症的直接损害-加速全身动脉粥样硬化的发生发展,高血脂,加重全身动脉粥样硬化,冠心病,脑卒中,内皮功能失调,卒中TIA心肌梗死I心绞痛高血压肾衰周围动脉病,Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27S.,LDL运送胆固醇和脂肪进入动脉，引发动脉炎症并形成粥样斑块，最终导致动脉狭窄或粥样斑块碎裂引发心、脑梗塞
3、,致残或死亡,高血脂的危害,循证研究：LDL-C水平和冠心病密切相关,Rosensen RS. Expert Opin Emerg Drugs. 2004;9(2):269-79.LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352(14):1425-35.Nakamura H, et al. Lancet. 2006;368(9542):1155-63.Pedersen TR, et al. JAMA. 2005;294(19):2437-45.,循证研究：LDL-C水平和卒中密切相关,Amarenco P, Labreuche J. Lancet Neurol.
4、 2009 8(5):453-63.,SPARCL：强化降脂预防卒中；CS：颈动脉狭窄,高甘油三酯不被视为心脑血管疾病的独立危险因素,68 项前瞻性队列研究荟萃分析表明，校正年龄、性别后，甘油三酯与冠心病及缺血性脑卒中存在显著正相关；但经传统冠心病危险因素、HDL-C 和非HDL-C 校正后， 甘油三酯与心脑血管疾病的关联强度明显变小,2014.07.24.A3,降低LDL-C为主的调脂治疗是冠心病、脑卒中等动脉粥样疾病防治的最根本措施,2010年最新荟萃分析显示：积极降低LDL-C带来更多的临床获益,CTT荟萃分析：26项他汀随机试验，纳入170,000名患者,Lancet 2010; 37
5、6(9753): 16701681,LDL-C每降低1mmol/L,全因死亡,10%(P0.0001),冠心病死亡,20%(P0.0001),其他心源性死亡,11%(P=0.002),荟萃分析：LDL-C降低幅度越大，心脑血管获益越大,Delahoy PJ, et al. Clin Ther. 2009;31(2):236-44.,N=155,613,强效降脂，达标是关键,LDL-C300 mg/d)的有益作用，对24期CKD患者应考虑使用他汀 (a /B),中国成人血脂异常防治指南推荐糖尿病、糖尿病伴心血管病、急性冠脉综合征患者，他汀为降脂治疗首选,2011ESC/EAS血脂异常指南,Eur
6、opean Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation, et al. Eur Heart J. 2011, 32(14):1769-818.中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志. 2007, 35(5):390-419.,他汀类药物种类,阿托伐他汀认可度最高、疗效最好、应用最广的他汀类降脂药,目前全球处方量第1的降脂药物,医药史上第1个年销售额突破百亿美元的药物,医药史上第1个总销售额突破千亿美元的药物之王,阿托伐他汀钙：全球第1处方药,阿托伐他汀的临床应用研究,一、降脂作用最强的他汀类药物,阿托
7、伐他汀钙是目前临床上作用最强的他汀类调脂药,中国批准应用的他汀及剂量阿托伐他汀唯一降LDL-C幅度50%,阿托伐他汀10-80mg,瑞舒伐他汀5-20mg,辛伐他汀5-40mg,洛伐他汀10-80mg,-33%,普伐他汀10-40mg,氟伐他汀20-80mg,-33%,-45%,-37%,-48%,M R Law, BMJ. 2003;326:1423可定中国产品说明书国家食品药品监督管理局 药品不良反应信息通报（第34期） 警惕辛伐他汀与胺碘酮联合使用或高剂量使用增加横纹肌溶解发生风险 http:/ (TAV)%,与基线相比，P=0.001,与基线相比，P=0.98,JAMA 2004; 2
8、91:1071-1080,Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering,Presented atAmerican Heart AssociationScientific Sessions 2003Presented By Steven E. Nissen, M.D.,REVERSAL Trial,Aggressive lipid lowering strategy Atorvastatin (80 mg) n=253,Endpoints (follow-up 18 months):Primary Percent change
9、in atheroma volume on IVUS between baseline and 18 month follow-upSecondary Absolute change in atheroma volume; change in the percent obstructive volume,REVERSAL Trial,AHA 2003, Orlando, FL,502 symptomatic coronary artery disease patients with elevated LDLRandomized, double-blind, multicenter,Modera
10、te lipid-lowering strategy Pravastatin (40 mg) n=249,REVERSAL Trial,LDL at follow-up p0.001,AHA 2003, Orlando, FL,mg/dL,Total-cholesterol at follow-up p0.001,mg/dL,HDL at follow-up p=0.06,mg/dL,REVERSAL Trial,Change in atheroma volume p=0.02 for change between atorvastatin vs pravastatin,Change in p
11、ercent obstruction volume p=0.0002 for change between atorvastatin vs pravastatin,AHA 2003, Orlando, FL,REVERSAL Trial,Percent Reduction in CRP p0.001,AHA 2003, Orlando, FL,EEM Area20.7 mm2,管腔面积7.7 mm2,斑块截面面积13.0 mm2,EEM Area17.1 mm2,管腔面积9.8 mm2,斑块截面面积7.4 mm2,基线时IVUS检查结果,阿托伐他汀治疗18个月后IVUS检查结果,REVERSA
12、L的IVUS显示：强化降脂后斑块逆转,REVERSAL Trial,Among patients with symptomatic CAD and elevated LDL, use of an aggressive lipid-lowering strategy through treatment with 80-mg atorvastatin was associated with a reduction in percent change in atheroma volume compared with a more moderate lipid-lowering strategy th
13、rough treatment with 40-mg pravastatin Primary endpoint used an IVUS endpoint and the trial was not designed to assess mortality or clinical events, and a much larger trial would be needed to assess superiority of one statin over another for these endpoints AHA/ACC guidelines currently recommend sta
14、tin therapy (as a class) for reduction of LDL levels to 100 mg/dL,1.Shinya Okazaki, et al. Circulation. 2004;110:1061-1068. 2. Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291:1071-1080. 3. Source: Schartle M, Circulation. 2001;104:387-392.4. Smilde TJ, et al. Lancet 2001; 357: 57781; 5.Taylor AJ, et al. Circulatio
15、n. 2002;106:2055-2060; 6. 2007ACC会议摘要,多项阳性药物对照研究显示:阿托伐他汀20-80mg, 稳定逆转斑块,* 阿托伐他汀是唯一进行了“头对头”影像学研究的他汀,三、更有效降低冠心病发病风险,调脂治疗是预防和治疗心血管疾病的基石他汀类药物是治疗动脉粥样硬化性疾病的基础药物,1994年4S研究首次论证了降低胆固醇水平可以减少不良心血管事件的发生并降低全因死亡率LDL-C水平降低35%，全因死亡的风险降低30%，冠心病死亡风险降低42%，主要不良冠状动脉事件发生率降低34%。,多项大型临床研究结果表明，阿托伐他汀是唯一被证明减少心血管事件优于血管重建术的调脂药物
16、。血浆LDL-C降低1，冠心病事件发生的危险性可降低2。,四、有效预防脑卒中的再发,脑卒中患者一旦发病，再发卒中的风险极高,2014.07.3.C2,中国卒中防控挑战与现状,中国卒中患者，再发卒中风险为高危和极高危者约达60%,不是所有的降脂药都能够预防卒中再发！,Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2004;363:757-767.,HPS：辛伐他汀40mg未能预防卒中再发,辛伐他汀,安慰剂,10.4,10.3,0,2,4,6,8,10,12,已有脑血管病史n=3,280,无脑血管病史n=17,256,卒中再发率 (%),再
17、发事件169,再发事件170,*P10ULN，且不伴肌肉症状,对44项阿托伐他汀高质量研究，共 16,495名患者的回顾性分析证实，阿托伐他汀肌肉安全性良好,Newman CB, et al. Am J Cardiol 2003;92:670676,62,最新FDA不良事件报告数据分析：瑞舒伐他汀的肌毒性值得关注,报告率比例（PRR）,基于20042009年FDA不良事件报告数据库的数据，使用权威药物主动监视工具定量测定四种他汀肌肉和肾脏不良事件信号,文章述评：虽然所有他汀均探测到肌痛信号，但瑞舒伐他汀与肌痛的相关性值得关注。统计指标显示，辛伐他汀和瑞舒伐他汀与横纹肌溶解和肌酶水平升高强相关。
18、,63,肾脏安全性,优于瑞舒伐他汀,主要终点：自基线到52周的尿蛋白/肌酐比值改变次要终点：自基线到26、52周的肾功能和血脂变化的关系评估自基线到26周和52周的GFR改变,2010年6月 第47届欧洲透析和移植大会报告 http:/ 第47届欧洲透析和移植大会报告 http:/ 第47届欧洲透析和移植大会报告 http:/ (mL/min),-8,-6,-4,-2,0,P=0.01,P=0.0002,-3.7,-7.29,-1-2,P=NS,P0.03,-2.71,-3.30,-1.74,P=NS,P=NS,阿托伐他汀40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg,对eGFR的影
19、响：阿托伐他汀延缓eGFR下降瑞舒伐他汀10/40mg组eGFR显著下降,仅治疗1年左右的差异,67,京舒 阿托伐他汀钙分散片 10mg,*,众多证据一致显示，阿托伐他汀对肾功能无不良影响,A: 阿托伐他汀；红色三角：代表阿托伐他汀的变化，黑色三角：代表对照组的变化,GFR 20 mg/d的剂量应谨慎使用,不需调整,洛伐他汀,中轻度肾病者剂量不需调整; 严重肾病者应谨慎使用;在这些患者，超过40mg的剂量未有研究,不需调整,氟伐他汀,不需调整,不需调整,不需调整,普伐他汀,严重肾病患者初始剂量5mg/d,不需调整,辛伐他汀,GFR 30的患者初始剂量5 mg/d，但使用剂量不能超过10mg/d
20、,不需调整,瑞舒伐他汀,不需调整,3090,不需调整,根据GFR降低值调整 (mL/min/1.73 m2),不需调整,阿托伐他汀,15,30,与瑞舒伐他汀不同，阿托伐他汀肾脏安全性好，肾功能不全患者无需调整剂量,National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2007;49(suppl 2):S1-S180.,NKF指南：肾功能不全患者他汀剂量调整建议,69,他汀的肾脏安全性如何？从产品说明书看，不同他汀存在差异,阿托伐他汀 产品说明书,用法用量：肾脏疾病无需调整剂量禁忌症：无肾脏禁忌症提示,瑞舒伐他汀 产品说明书（5处肾脏提示信息）,用法用量：重度
21、CKD禁用所有剂量不良反应：接受本品的患者中观察到蛋白尿（试纸法检测），禁忌症：严重CKD患者(GFR30ml/min)注意事项：观察到蛋白尿药代动力学：10%经肾脏排泄，与健康志愿者相比，严重肾功能损害（肌酐清除率30ml/min）患者的血药浓度增加3倍,70,肾脏安全性,肌肉安全性,证据充分，较其他他汀更安全,权衡安全性：阿托伐他汀值得信赖,肝脏安全性,对肾脏无不良影响 CKD患者无需调整剂量,他汀引起的肝酶升高无需过多顾虑,理想的他汀,临床选用他汀，爱“心”同时护“肾”是理想之选,京舒 阿托伐他汀钙分散片 剂型优势,分散片，系指在水中可迅速崩解、均匀分散的片剂。分散片在19 -21水中3
22、分钟即可崩解，崩解后形成可通过710m孔径筛的均匀黏性水分散体相对于普通片剂、胶囊剂等固体制剂，分散片具有服用方便、崩解迅速、吸收快等特点，能降低药物不良反应、提高药物生物利用度。,分散片速崩是由于所选择的崩解剂具有不溶于水与吸湿性强的特点，水分子通过毛细管作用或膨胀作用渗透进入片剂之中，吸水后粉粒膨胀而不溶解，不形成胶体溶液，不至于阻碍水分子的继续渗入而影响片剂的进一步崩解。,1、速崩、速效普通片剂或胶囊剂存在着崩解速度慢的缺点，对药物的吸收有一定影响。分散片在1921水中一般3min内完全崩解，药物溶出度远远超过一般片剂，大大提高了药物的吸收度。分散片使药物的达峰峰度增加，达峰时间缩短，带
23、来临床疗效上的优势。,胶囊在溶解速度上明显没分散片快，分散片入水1-3分钟基本溶解,胶囊从胶囊外融化到里面药物充分溶于水至少需要15-30分钟,2、质量要求相对更高，稳定性更强分散片不仅要求有良好的崩解性能，而且要求水中分散后能形成较均一的混悬液分散片在生产过程中，一般要求将原料药进行微粉化处理，增加了生产工序；由于要选择良好的崩解剂，成本较高；质量要求相对较高，质量标准控制难度较大。储存条件也较一般片剂要求更高，由于分散片使用的崩解剂量较大，吸湿性较强，对包装材料的阻湿效果要求更高，故包装及贮藏成本较高。,分散片与普通片剂对比的优势,3、高效普通片剂或胶囊剂存在着崩解速度慢的缺点，对药物的吸
24、收有一定影响。分散片由于其崩解形成均一的混悬液，所以吸收较快、充分，可提高药物的生物利用度。阿托伐他汀钙药物本身水溶性差，分散片剂型尤其对其提高生物利用度具有独特价值,京舒 阿托伐他汀钙分散片 临床应用,一、用于高脂血症的治疗,2018/8/1,二、阿托伐他汀用于高血压患者心血管疾病的一级预防,高血压是我国人群最重要的心血管病危险因素，其对10年CVD发病风险的影响程度高于其他危险因素,2010年中国疾病预防控制中心针对全国162个监测点9万余人心血管疾病危险因素的调查结果显示，我国18岁以上人群高血压的患病率为33.5%目前，我国高血压患者已经超过2.66亿，且多数患者同时合并多种心血管危险
25、因素,然而，单纯控制血压并不能避免全部心血管风险,瑞典研究者进行的一项超过20年的观察性研究显示，即使经过20-22年的高血压治疗，高血压患者的死亡率仍显著高于非高血压患者（P=0.0001），且主要增加的是冠心病死亡BMJ 1998,317(7152):167,控制心血管危险因素，预防高血压患者心血管疾病（CVD）的发生是高血压防治领域关注的热点,对比药物治疗对于高血压患者CVD风险的影响，降压治疗的同时，使用他汀类药物及阿司匹林，使患者CVD风险下降最多Special Issues in Hypertension 德国Springer出版社,三、阿托伐他汀用于糖尿病患者心血管疾病的一级预防
26、,近年来随着人们生活水平的逐步提高，糖尿病的发病率呈逐年增高趋势，目前我国已成为糖尿病大国,糖尿病导致的血管病变是病人致死、致残的主要原因糖尿病患者患心脏病和脑血管病的危险度比一般患者高4倍高血压患者如伴有糖尿病，死亡率比不伴有糖尿病患者高7倍糖尿病患者多支冠脉病变及严重斑块负荷更为常见,2011年欧洲血脂异常防治指南提出：糖尿病患者一旦发现靶器官损害即在总体CVD危险评估中被视为极高危者，应对的治疗措施中首推他汀,MRC/BHF 心脏保护研究（2003）首次针对糖尿病人群进行他汀治疗的研究，结果显示入选的5963例糖尿病患者无论是否有CVD、无论血脂水平如何，他汀治疗组的心血管事件发生率都有
27、明显下降。,CARDS研究成果（2004）的公布使人们对他汀在糖尿病患者的CVD一级预防中的作用提高到一个新的认识水平，被认为是糖尿病防治的一个里程碑。,由英国糖尿病学会、英国国家卫生服务体系（NHS）协作开展的专门针对2型糖尿病患者的他汀一级预防试验-CARDS研究结果显示，对于LDL-C无明显升高的糖尿病患者，阿托伐他汀显著降低了心血管疾病（CVD）事件37%和卒中事件48%。,在CARDS研究中，2838例患有糖尿病同时LDL-C处于一般水平的患者在排除CVD后被随机分入他汀治疗组和安慰剂组，平均随访3.9年发现他汀治疗组主要心血管事件发生率与安慰剂组比较下降37，同时在降低急性冠脉综合
28、征、冠脉血运重建、中风、全因死亡率等各方面指标中他汀治疗组都具有显著的优势，以致研究者决定提前2年终止此试验研究,2011年美国ADA糖尿病治疗指南中强力推荐：糖尿病患者合并CVD时无论其基线血脂水平如何都应该接受他汀治疗，以降低心血管事件发生的危险性,四、阿托伐他汀用于冠心病的一级和二级预防,动脉粥样硬化是冠心病、脑卒中的病理基础血脂调节治疗通过稳定和逆转动脉硬化斑块，从而起到对心血管疾病的防治作用稳定斑块、抑制血栓形成是目前防治冠心病患者心血管事件的核心措施,动脉粥样硬化是长期系统性疾病,阿托伐他汀不仅仅是降脂药更是抗动脉粥样硬化药物,稳定斑块、抑制血栓形成是目前防治冠心病患者心血管事件的
29、核心措施,研究证实，稳定型冠心病患者冠状动脉内常存在多个易损斑块，且其出现具有累积效应，一个易损斑块的出现意味着可能会出现更多的易损斑块易损斑块破裂并继发血栓形成，是急性冠脉综合症（ACS）的发生机制,2013 ESC 稳定性冠心病管理指南,“他汀+阿司匹林” 是冠心病治疗的基础药物,大规模临床试验证实，无论胆固醇处于增高水平还是一般水平，他汀均可以显著降低心血管事件（冠心病、脑卒中）的发生率及死亡率,不同降脂药预防冠心病再发风险的效果不同！,多项大型临床研究结果表明，阿托伐他汀是唯一被证明减少心血管事件优于血管重建术的调脂药物。血浆LDL-C降低1，冠心病事件发生的危险性可降低2。,冠心病患
30、者介入术后，由于球囊对冠状动脉的扩张以及支架的植入会导致血管内皮细胞的损伤，从而启动一系列炎症反应，导致炎症因子的分泌增加，炎症因子的分泌与术后支架的再狭窄相关阿托伐他汀在冠脉介入治疗术后发挥抗炎作用，对预防PCI术后再狭窄具有一定意义,冠心病介入治疗后使用阿托伐他汀可预防术后再狭窄,五、阿托伐他汀用于脑卒中的一级和二级预防,高血脂、高血压、糖尿病作为动脉粥样硬化疾病的高风险因素，发生脑卒中风险明显加大卒中患者再发卒中的风险极高，危险因素的控制至关重要,2018/8/1,SPARCL：专门针对卒中患者，唯一证实他汀能够预防卒中再发,Pierre Amarenco, et al. N Engl
31、J Med 2006;355:549-59.,*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整,2014年韩国研究证明，一旦发生卒中，卒中前使用他汀者较未使用他汀者，卒中严重度更轻，早期功能性转归更好,高血脂,高血压,糖尿病,冠心病,脑卒中,京舒 阿托伐他汀钙分散片 用法用量,一、阿托伐他汀的推荐剂量为10-20mg/天,阿托伐他汀钙的推荐剂量为10mg-20mg，每日一次，2周可见明显疗效，4周可见最大疗效，长期服用维持疗效阿托伐他汀可在一天中的任何时间口服，不受进食影响肾功能不全患者和老年患者，不需调整剂量,CURVES研究：
32、常规起始剂量他汀可使LDL-C降低 20%-36%,此后剂量加倍，但收效甚微,氟伐他汀普伐他汀洛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀,二、即使血脂正常后，阿托伐他汀也应长期服用,胆固醇合成与吸收持续终生,动脉粥样硬化自幼年开始并持续进展,LDL-C达标后能否停药/减量,停用他汀LDL-C会升高,胆固醇70%是内源性合成的他汀抑制HMG-CoA还原酶活性，胆固醇合成减少停用他汀，胆固醇将继续合成，LDL-C水平升高,他汀: HMG-CoA还原酶抑制剂,胆固醇,HMG-CoA,甲羟戊酸(胆固醇前体),HMG-CoA还原酶,+,动脉粥样硬化是长期系统性疾病,他汀不仅仅是降脂药更是抗动脉粥样硬化药物也是心血管事件
33、预防药物,58项他汀临床试验（治疗者76359；安慰者71962）显示：LDL-C降低幅度越大，时间越长、心脏事件减少（%）越多,Law MR. BMJ, 2003;326:1423,58项他汀临床试验（治疗者76359；安慰者71962）显示：LDL-C降低幅度越大，时间越长、心脏事件减少（%）越多,他汀长期使用，持续获益,他汀用多久？,The longer，the better！,京舒阿托伐他汀钙分散片,国家基本医疗保险和工伤保险药品目录乙类药品全球用量第一的血脂调节药,降脂作用最强的血脂调节药，降脂效果显著优于辛伐他汀和瑞舒伐他汀等降低血脂的同时，更能降低冠心病、脑血栓再发的风险，有效保
34、护心脑血管与瑞舒伐他汀、辛伐他汀等其他药物相比，阿托伐他汀肾功能保护作用更强,阿托伐他汀-全球用量第一的降脂药,有奖问答,有一个顾客，要购买其他品牌的阿托伐他汀，如何拦截推荐京舒？,有一个顾客，要购买辛伐他汀，如何拦截推荐阿托伐他汀京舒？,有一个顾客，要购买瑞舒伐他汀，如何拦截推荐阿托伐他汀京舒？,有一个顾客，来购买中药降脂药，如何拦截推荐阿托伐他汀京舒？,有一个顾客，购买心脏病用药、或者高血压药，如何推荐阿托伐他汀京舒？,有一个顾客，购买降糖药（糖尿病），如何推荐阿托伐他汀京舒？,感谢大家请对不足之处提宝贵意见！,XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX,
