1、慢性疼痛药物治疗新进展,慢性疼痛是一类疾病,严重影响患者的生活质量长时间的疼痛信号传入可引起神经系统的损害 -发生痛敏使疼痛加重 -神经可塑性改变使疼痛异常顽固,癌痛药物治疗 -从三阶梯镇痛指南谈起,“传统的”三阶梯镇痛方案,非阿片类镇痛药辅助药物,强阿片类药物非阿片类镇痛药辅助药物,轻度,中度,重度,基本原则：1、按阶梯给药2、口服给药3、按时给药4、个体化5、注意具体细节,弱阿片类药物 非阿片类镇痛药辅助药物,*非阿片类镇痛药：对乙酰氨基酚、NSAIDs,“三阶梯镇痛”的强大生命力,“三阶梯止痛原则”以其强烈的着眼于患者的人文情怀得到各国的称许，这是“三阶梯止痛原则”的灵魂所在。“三阶梯止
2、痛原则”要在实践中不断丰富和发展，具体用药仍会不断变化。,WHO对三阶梯镇痛的描述（1）,-WHO网站,WHO对三阶梯镇痛的描述（2）,对“non-opioids（非阿片类药物）”的定义：阿司匹林和对乙酰氨基酚；应用范围：轻至重度疼痛,-WHO网站,“三阶梯”镇痛原则的演化,一阶梯药物“non-opioid”标明为“阿司匹林和扑热息痛（对乙酰氨基酚）”二、三阶梯阿片药物不再区分“弱阿片”和“强阿片”：弱阿片的淡化轻、中、重三个疼痛级别对应的治疗药物变化 -非阿片药物（阿司匹林和扑热息痛）用于镇痛的全程； - 阿片类药物也可以有条件的用于镇痛的全程（opioid for mild to mode
3、rate pain; opiod for moderate to severe pain） 传统的代表性药物(阿司匹林、可待因)逐渐被“新推荐药”（对乙酰氨基酚、羟考酮等）取代具体用药体现个体化，其核心是：尊重患者感受，选择最适当的止痛剂,“一阶梯”用药首推对乙酰氨基酚（acetaminophen, APAP）,1.非酸类NSAIDs镇痛药，血浆蛋白结合率低，较少与药物竞争血浆蛋白导致副作用增加；2.作用靶点以中枢为主，可能与氧化亚氮样作用有关，仍在研究中；3.与其它药物“亲和力”强，适宜制成复方制剂。,非甾体抗炎药(NSAIDs) Nonsteroidal Antiinflammatory
4、Drugs,是一类具有解热、镇痛、抗炎、抗风湿作用的药物。由于其化学结构和抗炎机制与糖皮质激素甾体抗炎药（SAIDs）不同，故又称为非甾体类抗炎药（NSAIDs）。阿司匹林于首次合成(1898年)，现已有百余种上千个品牌NSAIDs药物上市。 常见 如：对乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、萘普酮、双 氯芬酸、布洛芬、尼美舒利、罗非昔布、塞来昔布等。大约每天有3000万人在使用，是全球使用最多的药物种类之一。,对乙酰氨基酚是NSAIDs吗？,APAP是解热镇痛药，不属NSAIDs（解热镇痛抗炎药）。单独区分出来的理由： 1. 消炎作用很弱。 2. 药理作用与NSAIDs区别很大，如血浆蛋白结合度，P
5、Ka值非酸性等。（当溶液中药物离子浓度和非离子浓度各占50%时，溶液的pH值称为该药的离解常数，用PKa表示）。 3.临床效应（不良反应明显区别于NSAIDs，如胃肠道副作用、心血管、肾毒性等很小，主要体现为肝毒性风险） 4.两种NSAIDs药物不主张合用，但是APAP可以和NSAIDs合用。,癌症止痛：对乙酰氨基酚优于阿司匹林,APAP的优势： 迅速入血，通过血脑屏障，发挥止痛作用 不损伤胃黏膜，不影响血小板，不增加尿酸 化学性质稳定 可通过直肠给药 可与多种阿片类止痛药合用，发挥协同止痛作用 可用于阿司匹林过敏者,*,欧洲姑息治疗委员会（EAPC）,对于轻至中度疼痛患者，联合对乙酰氨基酚和
6、二阶梯阿片类药物，可在不增加副作用的基础上提高镇痛效果。,1. 推荐成人用药剂量为650mg，q4h（每日总量3.9g）或1g，q6h（每日总量4g）； 2. FDA正在评估每日最高剂量，对长期应用的患者，考虑将每日最大剂量限制在3g以下。,对乙酰氨基酚应用剂量进展,NCCN不建议对乙酰氨基酚单方制剂和阿片/对乙酰氨基酚复方制剂同时使用，其目的是为了避免可能产生的对乙酰氨基酚过量（4g/日）。,对乙酰氨基酚“长期应用” （Long-term Use）没有统一界定，国外有文献界定“4年或5年 ”,美国患者服用氨酚羟考酮的报导：小剂量长期服用较安全,2195患者（31%为癌症患者）接受过超过9个月
7、的氨酚羟考酮治疗，日平均用量3.9片(对乙酰氨基酚1.5g)。服药量长时间内保持稳定。结论：平均日使用剂量是中等的、稳定的，可作为病人的长期的、成功的治疗方法。,Arch Intern Med,2004,164:2361-2366.,第二阶梯用药：弱阿片的淡化,低剂量的强阿片药物属于“二阶梯治疗药物”；欧洲姑息治疗委员会（EAPC）用“二阶梯治疗药物、三阶梯治疗药物”来取代原来的“弱阿片、强阿片”的描述；推荐低剂量的强阿片制剂（包括对乙酰氨基酚和阿片的复方制剂）用于中度癌痛的初始阿片治疗。,-欧洲姑息治疗委员会（EAPC）阿片类药物癌痛治疗指南2012版,弱阿片药在癌痛治疗日渐减少,弱阿片传统
8、代表药物：可待因弱阿片药增加剂量不能变成强阿片药可待因（甲基吗啡）在体内10%-15% 转换成吗啡发挥作用,人群中1-29% 左右缺乏此酶弱阿片药与强阿片药的剂量转换是相对的,常需重新滴定剂量对轻中度疼痛使用强阿片类药物止痛效果满意，未见严重毒副作用和成瘾发生。,第二阶梯用药,“第二阶梯用药”人群： 1.轻至中度疼痛患者 2.规律口服对乙酰氨基酚（或其它非甾体类抗炎药（NSAID）疼痛仍控制不佳第二阶梯药物：弱阿片或低剂量强阿片（羟考酮、吗啡、氢吗啡酮）；单药或与对乙酰氨基酚联合使用对乙酰氨基酚联合阿片：在不增加副作用的基础上提高镇痛效果。,EAPC:三阶梯用药推荐,1、吗啡、羟考酮、氢吗啡酮
9、、芬太尼的各种剂型均可用于三阶梯2、吗啡、羟考酮、氢吗啡酮共同列为首选3、吗啡、羟考酮、氢吗啡酮的镇痛效果无差别,阿片类药物+对乙酰氨基酚、阿司匹林/NSAIDs + 辅助用药,“三阶梯”镇痛的新设想,Fine PG. Anesth Analg 2005; 100:183-188.,短效阿片制剂在癌痛治疗中的地位,指南建议:癌痛早期初始阿片治疗,以“三阶梯止痛”为基本治疗原则 癌痛初始治疗中对“未使用过阿片患者”的界定：不仅仅指未使用阿片类的患者也包括曾经使用但未出现明显耐受的患者FDA对耐药患者定义为：口服吗啡每日 60mg或口服羟考酮 30mg，已达一周或更久,癌痛早期初始阿片治疗,癌痛早
10、期初始阿片治疗用药推荐： 1.NCCN和“诊疗规范”推荐使用即释阿片药物治疗（包括短效吗啡或其等效药物） 2.对于轻至中度疼痛患者，建议联合对乙酰氨基酚和阿片类药物以减少阿片用量，增加镇痛效果，降低不良反应。 3.当止痛药物需要量较高时，由阿片类或对乙酰氨基酚复方制剂转化为单纯阿片类药物。,即释阿片应用于癌痛初始阿片治疗，推荐单药或者阿片与对乙酰氨基酚联合制剂,口服即释药物可以有效处理爆发痛。无论采取哪种药物，都应立即给予,在吗啡、羟考酮等三阶梯药物的基础上增加对乙酰氨基酚或非甾体，可改善镇痛效果、降低阿片类药物的使用剂量。数据支持优先考虑对乙酰氨基酚与三阶梯药物联合，主要是由于其副作用相对较
11、少,即释阿片制剂在癌痛中的使用 -EAPC阿片类药物癌痛治疗指南2012版,氨酚羟考酮片（泰勒宁）,慢性非癌痛 -之神经病理性疼痛,神经病理性疼痛的定义及分级 （IASP Taxonomy updated 2011.7）,分级：Definite（确诊）, Probable（疑似）, and possible（可能），分类：并将NeP分为周围性、中枢性以及复杂性和混合性。,Treede RD et al. Neuropathic pain: redefinition and a grading system for clinical and research purposes. Neurolog
12、y. 2008; 29;70(18):1630-5.,脑干,感觉皮层丘脑,边缘皮层,中枢,外周神经,背根神经节脊髓外周1. Allan gottschalk. et al. American Family Physician. 2001(63):1979-1984,上行传入,下行调节,痛觉传导通路,外周敏感化,各种原因的神经损伤引起异位冲动异位冲动引发神经损伤部位和背根神经节细胞膜Na通道的密度增高被损伤的神经纤维自发放电,这些自发的异位冲动不断地传入脊髓,可引起和维持中枢敏感化。,背根神经节可塑性病理改变,1、伤害刺激引起组织结构改变和异常信号传导通路的形成。2、C和A沉寂纤维活化。3、A神
13、经与C和A神经形成异常突触联系，参与疼痛传递。4、交感神经与A神经形成篮状结构，参与疼痛传递。5、上位中枢痛觉传导通路的再建。,交感神经在神经病理性疼痛中的作用,神经瘤内含有传导痛觉的（A和C）纤维和交感神经的节后纤维；神经损伤后交感神经节后纤维发出侧枝，在背根神经节神经元周围形成篮状结构内含有P物质、CGRP等兴奋性神经递质。交感神经兴奋易化或直接兴奋感觉传入神经元。可以解释神经损伤后，交感神经兴奋引起或加重疼痛。,中枢敏感化,1883年Sturge提出切断神经前，最好先局部麻醉，以免切断神经引起的冲动传入中枢。1983年Woolf证实，组织、神经损伤或强烈刺激，初级传入C纤维可引起脊髓背角
14、神经元兴奋性的持续升高，这一现象被称之为中枢敏感化（central sensitization）。,中枢痛觉致敏化,1、背角抑制性中间神经元功能弱化。2、下行痛觉抑制系统功能减弱。3、中枢痛觉神经元兴奋性增高。4、Na通道功能增强，K通道功能减弱。5、GABA、甲基门冬氨酸、NK1等受体功能改变。6、细胞因子（炎症因子等）的作用等。7、背角阿片受体内部活度下调，阿片药物耐受。8、疼痛记忆改变。,脊髓,脑干,丘脑,中枢敏化是神经病理性疼痛的重要发病机制疼痛痛觉超敏神经损伤上行传入下行调节,外周,原发性痛敏,继发性痛敏,外周机制,中枢机制,轴轴反射末梢释放 SP+EAA,痛觉超敏 (触痛) all
15、odynia,A纤维（非痛）,NGF,神经可塑性变化的三种状态,激 活 可逆 自身敏化和上 扬 (wind-up),调 节 重复刺激后发生 慢性可逆性的中枢敏化，（神经递质、受体和离子通道的变化）,改 变 发生于持续的强烈刺激或神经损伤后，长期持续的病理性改变,不可逆 不可逆的神经病理性疼痛，可持续存在,神经病理性疼痛的治疗目的在于控制神经可塑性发生改变Woolf and Salter, Science 288: 1765-1768, 2000,神经病理性疼痛的常见类型,周围性神经病性痛,中枢性神经病性痛,三叉神经痛 /舌咽神经痛疱疹后神经痛急性或慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病酒精性多发神
16、经病化疗/ 放疗引起的多发神经病复杂性区域痛综合征HIV感觉神经病医源性神经痛（如，乳房切除术后痛或开胸手术后痛）肿瘤压迫或浸润神经痛性糖尿病性神经病幻肢痛神经根病（颈、胸或腰骶）毒物接触相关性神经病创伤后神经痛,卒中后疼痛多发性硬化相关性疼痛帕金森病相关性疼痛创伤后脊髓损伤性疼痛脊髓空洞症缺血后脊髓病压迫性脊髓病HIV脊髓病放射后脊髓病,治疗神经病理性疼痛药物的作用靶点,神经病理性疼痛药物治疗的理念更新,药物治疗的对策,阿片类药物在神经病理性疼痛治疗进展,阿片类药物与神经病理性疼痛,阿片类药物对神经病理性疼痛的疗效？阿片类药物治疗神经病理性疼痛的安全性？一些高质量的研究表明阿片类药物治疗神经
17、病理性疼痛是有效的阿片类药物治疗神经病理性疼痛的效果可以与TCAs相媲美，明显优于抗痉挛药,阿片疗效评价之演变,阿片类药物治疗NP有效 Morphine, Gabapentin, or Their Combination for Neuropathic Pain. N ENGL J MED 2005; 352:1324-133. 该研究科学证实了吗啡治疗神经病理性疼痛的客观疗效，还发现它能显著改善患者的情绪、减轻疼痛给患者带来的活动受限，也显著改善了睡眠和生活质量。,吗啡与加巴喷丁单药或联合治疗神经病理性疼痛,结 果吗啡单药及联合GBT治疗均显著减轻了疼痛程度。吗啡单药治疗前后有显著差异（5.
18、72至3.70）。与安慰剂比较，吗啡及吗啡联合加巴喷丁均显著降低了疼痛强度，联合治疗降低程度最显著，但与吗啡单药治疗并无显著差异，而与加巴喷丁单药治疗存在显著差异。令人吃惊的是，一直作为神经病理性疼痛一线治疗药物的加巴喷丁与安慰剂相比，对患者疼痛的缓解并无统计学差异。联合治疗时吗啡及加巴喷丁的剂量比单药治疗低，但便秘的发生率比加巴喷丁单药高、口干的发生率较吗啡单药也显著增加。,阿片疗效评价之演变,阿片疗效评价之演变,以往研究发现，神经病理性疼痛形成后，脊髓背角C型传入纤维表达的型阿片受体明显下降，这被认为是阿片疗效不佳的主因； 后来发现受体mRNA表达上调，推测NP形成后，外周阿片受体亚型可能
19、存在表达差异，随后的研究证实了这一点；受体激动剂在炎性痛及NP时都有与受体激动剂等同的镇痛效果，还可减轻患肢炎性水肿，对炎性所致NP有优势。NP动物模型下外周阿片受体表达并非持续减低，2周后恢复至正常生理水平，这可能解释临床研究中阿片治疗NP有效的原因。,阿片疗效评价之演变Changed and Unchanged Consensus,Changed 从对症治疗到对因治疗； 从阿片选择到受体选择； 从可获得性到可耐受性；Unchanged 平衡原则（药物联合，疗效副作用兼顾） 对因治疗（原发病及针对NeuP形成机制） 综合治疗（多学科共同参与实现）,NP的阿片药物治疗进展-1,吗啡 - 传统药
20、物的增效，联合治疗为主 1. 联合不同亚型谷氨酸受体拮抗剂，能更有效的缓解痛觉过敏和痛觉超敏。 2. 联合二甲胺四环素治疗。作为半合成四环素的二甲胺四环素可有效抑制中枢神经系统的胶质细胞的功能，显著抑制神经病理性疼痛形成后的胶质细胞增生，有助于减少中枢敏化，还可减轻神经痛试验动物模型下对吗啡的耐受现象，显著增加吗啡的镇痛效果。,Erichsen HK and et al. Pain. 2005;116(3):347-58. Chen S and et al . Med Hypotheses. 2010;75(6):663-5.,NP的阿片药物治疗进展-2羟考酮研究最多的阿片药物，对受体作用更强
21、,阿片类药物与抗抑郁药联合治疗神经痛,Comparison：Anticonvulsants and opioids versus anticonvulsants alone,Combination pharmacotherapy for the treatment of neuropathic pain in adults (Review) iCopyright 2012 The Cochrane Collaboration. Published by JohnWiley & Sons, Ltd.,阿片类药物与抗痉挛药联合治疗神经痛,Combination pharmacotherapy fo
22、r the treatment of neuropathic pain in adults (Review) iCopyright 2012 The Cochrane Collaboration. Published by JohnWiley & Sons, Ltd.,Comparison：Anticonvulsants and opioids versus anticonvulsants alone,Outcome 2：Proportion of patients who dropped out due to side effects.,WHO 镇痛三阶梯: 癌痛 慢性非癌痛,Pain,1,
23、2,3,适应于中度至重度的阿片类药物, 非阿片类 辅助治疗,适应于轻度至中度的阿片类药物, 非阿片类 辅助治疗,非阿片类药物, 辅助治疗,疼痛持续或加剧,疼痛持续或加剧,疼痛,WHO. Cancer pain relief, 2nd ed. Geneva, WHO, 1996,慢性非癌痛三阶梯镇痛,Pain,1,2,3,介入神经毁损治疗, 阿片类 非阿片类 辅助治疗,阿片类药物, 辅助治疗,非阿片类药物, 辅助治疗,疼痛持续或加剧,疼痛持续或加剧,疼痛,WHO. Cancer pain relief, 2nd ed. Geneva, WHO, 1996,新型第三类镇痛药：不是NSAIDs，又不
24、具有阿片类药的成瘾性，无器质性器官毒性如草乌甲素(Bulleyaconitine A, BLA)、科达得龙、河豚毒素注射液等 今后疼痛药物治疗研究的方向：离子通道、受体,离子通道药是慢性疼痛药物治疗的研究方向,离子通道药镇痛机制,1、神经信号传导的根本是神经兴奋的发生，传导是通过细胞膜的离子通道介导的离子转运而完成的。2、伤害性感受的神经系统的信号传导，给予作用于离子通道的药物，可以降低神经兴奋性，通过抑制神经兴奋的发生、传导，发挥镇痛作用。,新型离子通道药非电压依赖性钾离子通道开放剂 1970年合成了氟吡汀（Flupirtine）科达得龙，是一种选择性神经元钾通道开放剂。 可剂量依赖性的激活
25、钾离子通道, 调整钾离子外流, ，钾离子外流导致细胞膜电位趋于稳定, 间接抑制NMDA 受体, 起到NMDA 受体拮抗剂作用, 从而阻断NMDA 受体介导的钙离子内流, 缓冲细胞内钙离子浓度升高的敏感效应, 阻断疼痛冲动的传导, 发挥镇痛作用。 另外，它可以有效地缓解肌紧张引起的急性和慢性疼痛, 缓解骨骼肌疼痛、腰背痛、癌痛及骨质疏松引起的疼痛。代表药物： Flupirtine（商品名KATADOLON，科达得龙，2007年在中国上市。）,镇痛 与曲马多等效缓解肌紧张 可降低由肌痉挛产生的疼痛，但不引起肌无力神经保护，防止疼痛迁延化 减少神经元重塑所致的神经病理性疼痛,三个方面的药理作用,适应证,适用于轻、中度疼痛。如：颈肩腰背痛、头面痛、术后疼痛、癌痛以及带状疱疹后神经痛等神经病理性疼痛。氟吡汀已经被美国FDA获准进行治疗“纤维肌痛综合症”II期临床试验,德国腰背痛药物治疗指南,不同病程的腰背痛的药物治疗,其它适应证,在欧洲广泛用于：神经病理性疼痛术后镇痛外伤性疼痛癌痛痛经,不良事件的发生率为0.9%，多数为 疲乏和眩晕；未观察到严重不良反应发生,安全性,科达得龙 唯一的选择性神经元 钾离子通道开放剂镇痛、缓解肌紧张以及防止疼痛迁延化在镇痛的同时可改善睡眠无成瘾性、不良反应极为轻微，仅见轻度疲倦,谢 谢！,
