1、环境因素之真菌与哮喘内因型有关？,蔡绍曦南方医科大学南方医院 呼吸与危重症医学科,新指南，新特征(2014GINA),更新了哮喘定义，强调其异质性特征，不断变化的症状及可变性呼气气流受限是哮喘定义的核心要素强调了哮喘的确诊，以减少哮喘的治疗不足和过度治疗，添加了包括已接受治疗的特殊人群如何确诊的具体指导提供了评估症状控制和不良预后风险因素的实用工具（该概念在GINA 2009中提出）提倡哮喘综合管理，承认ICS是基石，同时提供了基于患者特征、可变风险因素、患者喜好等的个体化治疗框架强调在升级治疗前使现有治疗方案的获益最大化，如正确的吸入技术和提高治疗依从性哮喘恶化的连续管理，早期撰写哮喘自我管
2、理的书面行动计划，在必要时通过初级保健管理和急性护理改进哮喘管理并随访,GINA updated 2014.,哮喘新定义-异质性,哮喘是一种异质性疾病，通常以慢性气道炎症为特征。其定义包含随时间不断变化的呼吸道症状病史，如喘息，气短，胸闷和咳嗽，同时具有可变性呼气气流受限。,该定义基于共识达成，考虑的是典型哮喘的特征，同时与其他呼吸系统疾病相区别。,GINA updated 2014.,2008,2009,表型分类-现状,有偏分类：-根据预先设定的条件进行表型分类。炎症表型：通过诱导痰的粒细胞分类将哮喘分为： 嗜酸粒细胞型哮喘 中性粒细胞型哮喘 混合粒细胞型哮喘 寡粒细胞型哮喘临床或生理学表型
3、：通过严重程度、发作倾向、治疗反应、发病年龄等临床/生理学指标对哮喘患者进行分型触发因素相关表型：根据明确的触发因素，分为： 过敏性哮喘、阿司匹林哮喘、职业性哮喘、运动性哮喘,无偏分类：-是指通过无偏倚的方法（层次聚类、k-均数聚类、自组织映射聚类等）进行表型分类。,表型分类-现状,无偏分类：-是指通过无偏倚的方法（层次聚类、k-均数聚类、自组织映射聚类等）进行表型分类。Haldar等首先用k-均数聚类方法行哮喘表型分类（3个独立的哮喘人群） 初级保健组（n=184，轻度至中度哮喘为主）： 早发性特应性哮喘 肥胖性非嗜酸粒细胞性哮喘 良性哮喘 二级保健组（n=187，难治性哮喘）： 早发性特应
4、性哮喘 肥胖性非嗜酸粒细胞性哮喘 早发性症状为主型哮喘 炎症为主型哮喘。 第三组人群（n=68，难治性哮喘为主）Moore等7从重症哮喘研究计划（SARP）12岁以上非吸烟哮喘患者行层次聚类（n=726）识别出5个表型： 轻度特应性哮喘 轻至中度特应性哮喘 晚发性非特应性哮喘 重度特应性哮喘 伴固定气流阻塞的重度哮喘,Haldar P, et al. Am J Respir Crit Care Med,2008,178:21824.Moore WC, et al. Am J Respir Crit Care Med,2010,181:315323.,临床特征生物标志物肺部生理学遗传学指标组织病
5、理学流行病学治疗反应,7项中至少5项,Ltvall J, et al. JACI. 2011, 127(2):355-60.,发病机制 endotype,判断内在表型的方法,哮喘的异质性与临床治疗结局明显相关，如对治疗的反应，然而现在的指南忽略了这些。 靶向治疗需要基于生物标志物驱动和结局驱动。,Essential steps to improve response to asthma treatment,表型与内在表型的关系,表型,内在表型,EOS型哮喘,发作倾向的哮喘,过敏性哮喘,阿司匹林敏感的哮喘,重症晚发性高EOS型哮喘,ABPM,API阳性的学前儿童喘息,病毒诱发的哮喘发作,经前期哮
6、喘,不同哮喘表型及个体化治疗,不同的生物标记物及哮喘表性 (临床及分子),Wenzel S. Clin Exp Allergy 2012;42:650-8; Wenzel SE. Nat Med 2012;18:716-25.,关注环境与哮喘,仅仅靠EOS关注是不够的。,IgE-driven(atopic and non-atopic)： 干预靶点：奥玛珠单抗、Quqilizumab 生物标志物: 血总IgE、DC过敏性IgE、痰总or特异IgE 治疗反应预测因子: EOS总数、骨膜蛋白、FeNO、 鼻息肉/鼻窦炎、急性加重频率 预后评估: 急性加重、CT扫描气道阻塞和增厚Abbreviati
7、ons:ADMA = asymmetric dimethyl arginine;AHR = airway hyperreactivity; ASM = airway smooth muscle; BAL = broncho-alveolar lavage; EAR = early allergic reaction; EIB = exercise-induced bronchoconstriction; EMTU = epithelium-mesenchyme trophic unit; FeNO = fractional exhaled nitric oxide; IFN = interfe
8、ron; IP10 = IFN-inducible protein;LAR = late allergic reaction; L-Arg = L-arginine; LTRI = low respiratory tract infections; miRNA = micro RNA; PCR = polymerase chain reaction; QoL = quality of life; SNPs =single-nucleotide polymorphisms,IgE-driven(atopic and non-atopic)IL-4/IL-13-driven： 干预靶点： Lebr
9、ikizumab(IL-13单抗)、Tralokinumab(全人源性IL-13单抗) Pitrakinra(IL-4/IL-13单抗)、Dupilumab(IL-4受体的亚基) 生物标志物: Periostin、痰IL-13(tralokinumab)、 IL-4 rc SNPs(pitrakinra) 治疗反应预测因子: EAR和LAR、骨膜素蛋白、FeNO、 痰IL-13(tralokinumab)、 IL-4 rc SNPs(pitrakinra) 血/痰EOS(dupilumab) 预后评估: 肺功能、急性加重、治疗失败、咳嗽和咳痰、 CT扫描气道阻塞和增厚Abbreviations
10、:EAR = early allergic reaction; FeNO = fractional exhaled nitric oxide; LAR = late allergic reaction; SNPs =single-nucleotide polymorphisms,环境因素与哮喘内因型有密切关系,（1）气源性过敏原（Aeroallergen）：,在哮喘患者大部分患者中存在，流行病学调查表明，约9095%的哮喘患者对气源性过敏原有不同程度的致敏这些过敏原可分为季节性和常年性。季节性多为：户外来源，主是各种花粉；常年性主要为户内来源，主要有：屋尘螨、屋尘、蟑螂、真菌、宠物毛屑等,Cr
11、aig T J. Aeroallergen sensitization in asthma: prevalence and correlation with severityJ. Allergy Asthma Proc,2010,31(2):96-102,环境因素与哮喘内因型有密切关系,（1）气源性过敏原（Aeroallergen）：,Lotvall J等认为，过敏性哮喘（成人）被认为是一种独立的哮喘内因型。其认定标准需符合以下7项中的5项：过敏原相关症状/过敏性鼻炎；皮肤点刺试验（SPT）阳性，IgE增高/FeNO增高；特异性过敏原使支气管痉挛；Th2通路的单核苷酸多态性；组织学为嗜酸性粒细
12、胞性气道炎症，上皮下基底膜增厚；儿童期起病，湿疹史；糖皮质激素及奥马珠单抗治疗有效，IL-4/IL-13抑制剂可能有效。,Lotvall J, Akdis C A, Bacharier L B, et al. Asthma endotypes: a new approach to classification of disease entities within the asthma syndromeJ. J Allergy Clin Immunol,2011,127(2):355-360.,（2） 气源性过敏原之一-真菌（SAFS/ABPM）,真菌在自然界中广泛存在，属于常见的气源性过敏原之
13、一。真菌过敏性哮喘是由环境中真菌致敏原暴露诱导的一种呼吸道慢性炎症性疾病。英国学者Dening首先提出了真菌相关的哮喘亚型真菌致敏性严重哮喘（severe asthma with fungal sensitation，SAFS）。,Sakula A. Sir John Floyers A Treatise of the Asthma (1698)J. Thorax,1984,39(4):248-254.Denning D W, ODriscoll B R, Hogaboam C M, et al. The link between fungi and severe asthma: a summ
14、ary of the evidenceJ. Eur Respir J,2006,27(3):615-626.,（2） 气源性过敏原之一-真菌（SAFS/ABPM）,Lotvall J等提出的内因型分类中，将变应性支气管肺霉菌病（Allergic bronchopulmonary mycosis，ABPM）认定为一种独立的哮喘内因型。ABPM的认定标准需符合以下7项中的5项： 重症，粘液高分泌，成年/病程长； 血EOS增高，总IgE和特异性IgE显著增高； 气流阻塞可逆性差，或呈固定型气流阻塞； HLA和罕见的囊性纤维化（CF）变异体； 组织学示支气管扩张/EOS及PMNs，支气管中心性肉芽肿；
15、 病程长/成年起病/预后差； 糖皮质激素有效，抗真菌药、奥马珠单抗可能有效。,Denning D W, ODriscoll B R, Hogaboam C M, et al. The link between fungi and severe asthma: a summary of the evidenceJ. Eur Respir J,2006,27(3):615-626.,ABPM是一种具有对气道霉菌高反应特征的疾病，最常见的是曲霉菌，其他真菌，如念珠菌属（Candida species）、青霉菌属（Penicillium species）、弯霉菌属(Curvularia species
16、)也可引起ABPA类似的临床和影像学表现，现将其统称为ABPM。该型患者以混合NEU及EOS气道炎症为特征，并且有霉菌特异性IgE和IgG升高，发作性支气管阻塞和伴随支气管扩张的粘液阻塞，固定气流阻塞。,Lotvall J, Akdis C A, Bacharier L B, et al. Asthma endotypes: a new approach to classification of disease entities within the asthma syndromeJ. J Allergy Clin Immunol,2011,127(2):355-360,（2）气源性过敏原之一
17、-真菌（SAFS/ABPM/ABPA）,真菌敏感性增加的可能原因：室外与室内暴露室内温、湿因素,Natural history of asthma in relation to fungal sensitization,AAFSasthma associated with fungal sensitization;ABPA-CBallergic bronchopulmonary aspergillosis with central bronchiectasis;ABPA-Sseropositive allergic bronchopulmonary aspergillosis; SAFSsev
18、ere asthma with fungal sensitization; Th2T-helper type 2 cell,Agarwal R. Severe asthma with fungal sensitization. Curr Allergy Asthma Rep. 2011 ;11(5):403-13.,注意：并非所有真菌敏感的病人一定会发展为ABPA,真菌与哮喘关系的临床流行病学,关于哮喘和真菌暴露的报道最早见于1698年，曼彻斯特内科医生Blackley因吸入来源于麦秆的真菌诱发出“声嘶、失声和支气管卡他症状”。1928年Hansen发现德国哮喘病人中15%对曲霉或青霉菌过敏。
19、1978年Schwartz 报道5，美国克利夫兰和英国伦敦哮喘病人曲霉致敏率分别为28%和23%。2005年美国针对6-59岁市民调查发现，12.9% 对链格孢皮肤点刺试验阳性（skin prick test, SPT)2007年一项Meta分析，纳入33项流行病学研究发现，潮湿和霉菌暴露可增加30-50%呼吸道症状大量研究报道真菌致敏（暴露）与哮喘发病密切相关，特应性病人中12%42%对霉菌敏感，有的报道可高达80%研究也表明全球气侯改变也会影响真菌致敏，Klironomos报道，空气中CO2浓度增加，真菌孢子浓度增加4倍,Schwartz H J, J Allergy Clin Immun
20、ol,1978,62(1):9-14.Arbes S JJ Allergy Clin Immunol,2005,116(2):377-383.Fisk WJ, et al. Indoor Air 2007;14:284-96Simon-Nobbe B, et al. Int Arch Allergy Immunol,2008,145(1):58-86.Knutsen A P, et al. J Allergy Clin Immunol,2012,129(2):280-291, 292-293.Klironomos J N, et al. Nature,2005,433(7026):621-62
21、4.,真菌与哮喘关系的临床流行病学,研究最多的过敏性真菌是：分生孢子产生的无性子囊菌，如曲霉菌，链格孢，枝孢属，镰胞菌，青霉菌属。最近研究证明：真菌和哮喘存在直接因果关系，Arbes 等发现链格孢（Alternaria Alternata）是哮喘发病独立危险因素6。Jaakkola等11报道真菌致敏，尤其曲霉和枝孢属类（Cladosporium 属）致敏，可增加成人始发哮喘风险。Harley等11发现儿童3岁内暴露于担子孢子（Basidiospores）和囊孢子（Ascospores）会增加未来发生哮喘的风险。Stern也报道11，6岁时链格孢致敏与其22岁哮喘持续症状相关11。,Arbes
22、S J, et al. J Allergy Clin Immunol,2005,116(2):377-383.Stern D A, et al. Lancet,2008,372(9643):1058-1064.,The best model for fungal sensitization,Aspergillus fumigatus-related allergic phenomenon. Aspergillus-sensitized asthma ABPA: a severe degree of fungal sensitization culminating in irreversible
23、 bronchopulmonary damage. Other than A. fumigatus (allergic bronchopulmonary mycosis,ABPM) is rarely seen.,Agarwal R, et al. PLoS One. 2010;5:e15346. Gondor M, et al. Pediatrics. 1998;102:14802.,Three distinct forms of exposure to fungal allergens which have been associated with severe asthma,Fungal
24、 colonization, most often with Aspergillus immediate hypersensitivity 真菌定植Inhalation of fungal allergens on spores or hyphae acting in the same way as other inhaled allergens 吸入真菌苞子或菌丝致敏Fungal infection outside the respiratory tract again，such as skin or nails. Associated with immediate hypersensiti
25、vity 经呼吸道以外的途径，如皮肤和指甲.,Kennedy JL,et al. The role of allergy in severe asthma.Clin Exp Allergy. 2012;42(5):659-69.,对真菌敏感高不仅仅在哮喘病人中存在，甚至作为哮喘发病的一个危险因素,1.Zureik M, Neukirch C, Leynaert B, Liard R, Bousquet J, Neukirch F,et al. Sensitisation to airborne moulds and severity of asthma:cross sectional stud
26、y from European Community respiratory health survey. BMJ 2002;325:411-4.2.Jo EJ, Kim MY, Lee SE, Lee SY, Kim MH, Song WJ, et al. Eosinophilic airway inflmmation and airway hyperresponsiveness according to aeroallergen sensitization pattern in patients with lower airway symptoms. Allergy Asthma Immun
27、ol Res 2014;6:39-46.,真菌与哮喘的关系,Allergy Asthma Immunol Res. 2015 May;7(3):205-220.,Allergy Asthma Immunol Res. 2015 May;7(3):205-220.,空气中的真菌孢子量与季节相关,(与环境温度、降雨量、相对湿度、风速、阴天与阳光有关)常常在夏季后期、早秋季节多，冬天少。下午和傍晚量多,真菌孢子含量与环境CO2浓度有关,曲霉菌无处不在，耐热，并常年存在，以腐物寄生的形式广泛存在于自然环境中,易在空气、水、腐烂植物、低矮潮湿环境、寝具和一些食物中存在。孢子小菌丝大：孢子大小约2-3.5
28、um,并能在37-40于Sabouraud琼脂斜面培育，苏木精、伊红、六胺银或PAS染色均可识别，其中后两者识别效果更好。菌丝直径为7-10um，分隔，典型分支呈45角。曲霉菌为条件致病菌：可分为18 个群、132 个种和18 个变种。引起人类感染的约20 多种,以烟曲霉、黄曲霉、黑曲霉、土曲霉等常见,烟曲霉为最常见,约占80 %90 %。,Aspergillus fumigatus烟曲霉,土曲霉菌,Aspergillus niger黑曲霉,Aspergillus terreus土曲霉,Aspergillus flavus黄曲霉,微小的孢子易被吸入：烟曲霉菌尽管它不是世界上分布最多的真菌，但是
29、它的孢子是空气中最广泛分布的孢子之一，它能产生大量的孢子，每个菌丝顶部都有一个孢子头，内有成千上万的孢子。孢子释放到空气后，直径约为2-3.5 um，可以被吸入到各级支气管和肺泡。,曲霉菌微小的孢子易被吸入,曲霉菌引起的临床综合征,Allergic:变应性 Asthma Allergic bronchopulmonary aspergillosis Saprophytic:寄生性Aspergilloma Cavities in the lung Bronchiectasis Semi-invasive:半侵袭性Chronic necrotizing aspergillosis Invasive
30、:侵袭性 Invasive aspergillosis Lungs Sinuses Skin Central Nervous system Disseminated,免疫抑制状态增加,Thompson GR, Patterson TF. Semin Respir Crit Care Med 2008;29:103-10;Patterson TF. Aspergillus species (Chapter 256) Mandell, Bennett & Dolin, PPID, 2005,34,Invasive aspergillosis 激素非粒缺， 粒细胞炎症 曲霉孢子或出芽 局限于肺组织,
31、粒缺，曲霉菌丝侵犯肺组织与血管,激素作用机制,CLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS, Oct. 2009, p. 535551,H. Matsuse et al. / Ann Allergy Asthma Immunol 111 (2013) 190e193,H. Matsuse et al. / Ann Allergy Asthma Immunol 111 (2013) 190e193,真菌引起或加重过敏性哮喘可能机制,真菌可定植于呼吸道，增殖并分泌抗原成分：过敏性哮喘相关的真菌抗原成分主要有蛋白酶、 糖苷酶和与真菌代谢相关的一些其他酶类等。一些真菌过敏原与人体蛋白具有
32、高度同源性，故而可能通过“自身免疫”的交叉反应引起呼吸道长期慢性的过敏状态，导致慢性哮喘。真菌蛋白酶激活蛋白酶激活受体 2（protease activated receptors-2， PARS-2），可作用于呼吸道上皮，引起上皮细胞释放多种细胞因子，如 PGE2、 IL-6、 IL-8、TGF-1 等，它们可以增强 Th2 型反应、 趋化中性粒细胞使得气道局部蛋白水解酶增加而引起炎性损伤、 参与气道重塑，亦可降解上皮细胞间紧密连接而使过敏原进入黏膜下层 。固有免疫系统中的树突状细胞（dendritic cells， DCs）、 嗜酸性粒细胞、 中性粒细胞和巨噬细胞可以识别真菌细胞壁的不同组
33、分，释放促炎因子，极大促进 Th2型反应，从而加重过敏性哮喘 。真菌通过有氧或无氧代谢产生一些挥发性有机物，如低分子酒精、 乙醛、 酮、 芳香化合物等，其可刺激气道引起气道高反应性（ airway hyperresponsiveness,ABPA发病机制,吸入真菌孢子可导致下述两种形式：暴露于高浓度曲霉菌孢子环境引起一过性IgE介导的哮喘样反应和嗜酸细胞性炎症。曲霉菌定值在气道上皮导致IgG和IgE介导的免疫反应，包括Th2为主的嗜酸粒细胞炎症和IL-8相关的中性粒细胞炎症。曲霉菌在气道定植、嵌合，导致气道免疫性炎症，真菌释放真菌毒素和蛋白水解酶导致气道破坏、粘液栓形成、支气管扩张。ABPA的
34、组织学特点：嗜酸粒细胞肺浸润、支气管中心肉芽肿病、支气管粘液蛋白阻塞、支气管扩张。哮喘、囊性纤维化、粘液高分泌、粘液清除功能受损，HIA-Dr2 ( IL-10前炎因子多态性、表面活性物质多态性、囊性纤维化跨膜蛋白调节基因突变均可增加对ABPA易感性。,Genetics of ABPAIL-4Ra polymorphisms, HLA-DR and HLA-DQ polymorphisms IL-10 promoter polymorphisms surfactant protein A2 (SP-A2)polymorphisms, cystic fibrosis transmembranec
35、onductance regulator gene (CFTR) mutationsTLR-9 polymorphisms,哮 喘,吸入曲霉菌致支气管变态反应进展,近端支气管粘液栓形成(有时可在痰中找到或培养到曲霉菌或培养,粘液嵌顿导致肺膨胀不全,短暂性肺浸润,反复发作致支气管扩张，在X胸胸片产生印戒征和支气管充气征 (支气管周围炎症致慢性支气管扩张),变态反应性支气管肺曲霉菌反复浸润导致ABPA,吸入曲霉菌孢子与SARF、ABPA、CNA、IPA,Mahboobeh Mahdavinia et al. Ther Adv Respir Dis (2012) 6(3) 173187,吸入曲霉菌孢
36、子与SARF、ABPA、CNA、IPA,吸入曲霉菌孢子,Mahboobeh Mahdavinia et al. Ther Adv Respir Dis (2012) 6(3) 173187,Pathogenesis of SAFS,Agarwal R.Curr Allergy Asthma Rep. 2011 ;11(5):403-13.,b-Glucan and dectin receptors,Chitinases,Diagnosis of SAFS,More data regarding its prevalence, natural history, and clinical rele
37、vance needed to clarify its importance as a specific phenotype of asthma.,1) Severe Asthma 2) Evidence of Fungal Sensitization 3) Exclusion of ABPA /M,Denning DW, et al.The link between fungi and severe asthma: a summary of the evidence.Eur Respir J. 2006 Mar;27(3):615-26.,Exclusion of ABPA,Agarwal
38、R, et al. Med Mycol. 2011;49 Suppl 1:S1507.,SAFS,ABPM/A,Fungal sensitizaton,Table 5:Differences between fungal sensitizaton, SAFS and ABPM/A.,除了曲霉外，真菌（如白念珠菌）也可引起ABPA类似的临床和影像学表现，统称ABPM。,厚痰栓,总IgE,皮肤点刺或特异IgE 抗体,EOS数,中心性支扩,肺浸润,重度哮喘,真菌定植,Curr Allergy Asthma Rep (2011) 11:403413,对于哮喘病人的诊断流程中需关注SAFS/ABPA/A
39、BPM,关于抗真菌等治疗的可能性,J ALLERGY CLIN IMMUNOL FEBRUARY 2012,J ALLERGY CLIN IMMUNOL FEBRUARY 2012,J ALLERGY CLIN IMMUNOL FEBRUARY 2012,王* 男 64岁，因反复咳嗽伴气喘在当地医院诊断哮喘，应用 布地奈德/福莫特罗 160/4.5 BID ，症状控制不理想就诊。,2013 3 29 外周血EOS 0.75G/L，IgE:1700 IU/ml =4080 ng/ml,2013 6 6外周血 EOS 0.56 G/L，IgE: 760 IU/ml=1824.00 ng/ml,李*
40、 男 52岁 因当地医院诊断为哮喘1年，应用氟替卡松/沙美特罗 50/500g，症状控制不理想。既往无哮喘病史，家族无哮喘病史。,2013 3 6 外周血EOS 1.03G/L 血总IgE：88.36 血曲霉抗原（+）FeNO 76 4 12 外周血EOS 1.04G/L 血总IgE： 74.482013 5 21 外周血EOS 1.21G/L,（3）微生物组（Microbiome）,环境中的微生物与哮喘的发病有密切关系。1989年卫生假说，英国学者David Strachan的流行病学调查发现，幼年时的反复感染降低了日后发生过敏性疾病的发病率，由此产生了哮喘重要的发病机制学说该学说是指过敏性
41、疾病发病率的增加，缘于幼年时感染率的降低。以细菌为主的微生物组维持了基本的免疫自稳态，而该状态调节着人体对病原微生物的免疫反应。Agache I O最早将微生物组驱动的哮喘定义为一种哮喘内因型。 -哮喘属于Th2低型，其主要特点包括： 治疗：新型大环内酯类； 生物标志物：非嗜酸性粒细胞型气道炎症； 治疗反应的预测因子：发作倾向，低嗜酸性粒细胞，相对高龄，哮喘病程较长，细菌感染的PCR证据； 可量化指标：发作频率，下呼吸道感染，肺功能，生活质量。,Strachan D P. Hay fever, hygiene, and household sizeJ. BMJ,1989,299(6710):1
42、259-1260.Agache I O. Endotype Driven Treatment of AsthmaJ. Current Treatment Options in Allergy,2014,1(2):198-212.,（3）微生物组（Microbiome）,环境中的微生物与哮喘的发病有密切关系。微生物组的紊乱与气道高反应、糖皮质激素抵抗相关。两种方法被认为可以恢复正常的气道微生物群，即：长期低剂量抗生素治疗（大环内酯类）以及通过促进肠道菌群进行细菌疗法。,Agache I O. Endotype Driven Treatment of AsthmaJ. Current Treatm
43、ent Options in Allergy,2014,1(2):198-212.Huang Y J, Nelson C E, Brodie E L, et al. Airway microbiota and bronchial hyperresponsiveness in patients with suboptimally controlled asthmaJ. J Allergy Clin Immunol,2011,127(2):372-381.Goleva E, Jackson L P, Harris J K, et al. The effects of airway microbio
44、me on corticosteroid responsiveness in asthmaJ. Am J Respir Crit Care Med,2013,188(10):1193-1201,（4）职业环境暴露,流行病学数据显示，约525%的哮喘患者其发病与工作环境中的职业化学物相关。这种由工作环境中吸入性致喘物诱发的哮喘或导致哮喘加重称为工作相关性哮喘（work-related asthma，WRA）。截至2013年，已报道有372种物质可以导致职业性哮喘。14职业性致喘物可以分为高分子量（5kD）和低分子量（5kD）两大类。高分子量致喘物多为蛋白质、多糖类，主要包括：动物抗原、酶类、昆虫
45、抗原、树胶，等。该类致喘物可作为全抗原诱导特异性IgE的产生，继而发生由IgE介导的I型变态反应。,（4）职业环境暴露,低分子量致喘物的结构为化学制剂、金属类，主要有：二异氰酸酯（如：甲苯二异氰酸酯（TDI），六亚甲基二异氰酸酯，亚甲基二苯基二异氰酸酯(MDI)等）、酸酐、抗生素、铂盐、金属类（电镀、炼油、金属焊接等）、消毒剂（如，戊二醛、洗必泰），等。该类物质的致喘机制较为复杂，部分与致喘物可作为半抗原与蛋白结合形成功能性抗原，从而诱导IgE的产生并介导I型变态反应，然而，该类致喘物则大部分致喘机制不明。近期，我们对最常见的职业性致喘TDI致喘的气道上皮细胞及小鼠模型研究发现，TDI-白蛋白
46、（TD-HSA）可部分通过增加血管内皮生长因子（VEGF）的表达从而增加气道上皮通透性，并通过ERK1/2通路活化介导上皮钙粘蛋白（E-cadherin）的分布异常，通过PI3K通路介导炎症介质HMGB1的释放，伴随着中性粒细胞为主的气道炎症、上皮脱落等改变。16-19,airway inflammation in TDI induce murine asthma models,Zhao H, Peng H, Cai S X, et al. Toluene diisocyanate enhances human bronchial epithelial cells permeability p
47、artly through the vascular endothelial growth factor pathwayJ. Clin Exp Allergy,2009,39(10):1532-1539.Song J, Zhao H, Dong H, et al. Mechanism of E-cadherin redistribution in bronchial airway epithelial cells in a TDI-induced asthma modelJ. Toxicol Lett,2013,220(1):8-14.Tang H, Zhao H, Song J, et al
48、. Ethyl pyruvate decreases airway neutrophil infiltration partly through a high mobility group box 1-dependent mechanism in a chemical-induced murine asthma modelJ. Int Immunopharmacol,2014,21(1):163-170.Liang J, Zhao H, Yao L, et al. Phosphatidylinositol 3-kinases pathway mediates lung caspase-1 ac
49、tivation and high mobility group box 1 production in a toluene-diisocyanate induced murine asthma modelJ. Toxicol Lett,2015,236(1):25-33.Yao, L., et al., Phosphatidylinositol 3-Kinase Mediates -Catenin Dysfunction of Airway Epithelium in a Toluene Diisocyanate-Induced Murine Asthma Model. Toxicological Sciences, 2015. 147(1): p. 168-177.,
