1、脑血管疾病的药物治疗与进展,（Cerebral Vascular Disease）,脑血管病,脑血管疾病（CVD）是指由于各种脑血管病变所引起的脑部疾病。脑卒中是指急性起病、迅速出现局限性或弥漫性脑功能损害征象的脑血管性临床事件。,脑血管病：全球第二位死因 （1990）,1990年世界卫生组织报告,脑血管病 我国居民健康第二大杀手,17.66%,20.36%,2006年全国人口死亡原因统计： 城市和农村人口死亡原因第二位均为脑血管病,城市人口脑血管病死亡占死亡总人数的%,农村人口脑血管病死亡占死亡总人数的%,中国统计年鉴2007年,脑血管病经济负担沉重,全国每年用于脑血管病的直接治疗费用 10
2、0亿每年因脑血管病的支出 200亿,高额的医疗费用 高致残率卒中后抑郁人群 1/3,血栓形成是脑卒中的主要病因,缺血性脑卒中指因脑部血液循环障碍，缺血、缺氧所致的局限性脑组织的缺血性坏死或软化。,脑血管病是老年人常见疾病,具有高死亡率和高致残率的特点。根据其发病原因不同,可分为缺血性和出血性脑血管病,前者发病率约占脑血管病的85。缺血性脑血管病的根本机制和最终结局都是脑组织缺血、缺氧。,目前急性期治疗研究的热点和难点包括： 特异性治疗，以改善血流 (溶栓、抗凝、抗血小板、降纤等) 和神经保护为主; 非特异性治疗，以对症、支持、并发症的防治为主; 神经介入治疗及干细胞移植等; 其他：如中医药、理
3、疗等。最常见的治疗方法仍是药物治疗，因此如何合理地选择治疗的药物已成为目前缺血性脑血管病讨论的焦点。,脑血管病分类,缺血性脑血管病75%-85% (88%US)TIA脑血栓形成脑栓塞,出血性脑血管病25%-15%(12%US)脑出血SAH,脑血管病分类,缺血性脑血管病的病因,血管壁病变:动脉硬化,血管炎,外伤,先天异常血管压迫:骨质增生， 肿瘤心脏疾病:房颤,瓣膜病血流动力学改变:高血压,低血压血液成分改变:粘稠度高,凝血功能异常,栓子,脑出血常见病因,高血压、动脉硬化动脉瘤先天异常:AVM血液病结缔组织病脑动脉炎脑肿瘤抗凝或溶栓后,时间就是大脑,“急性卒中如若未得到及时救治，患者将以每分钟一
4、百九十万个神经元的速度丧失脑神经功能 ”,Saver, Stroke 2006,脑的重量： 占全身体重的2%-3%脑的血流量： 占全身血流量15-20%脑的氧糖耗量：占全身的20-25， 且几乎无氧糖储备,概 述,不可控制的危险因素年龄性别种族家族季节和气候社会经济学因素,可以控制的危险因素高血压高血脂糖尿病房颤冠心病肥胖不健康饮食压力,脑血管病的危险因素,脑血管病定义：各种病因引起的脑血管病变的总称。 三大致死性疾病 引起脑血管病的疾病：动脉粥样硬化 原发性高血压 心脏病 血液病 脑动脉瘤 动、静脉畸形 肿瘤 外伤 脑动脉炎,心脏病,脑血管病 我国脑卒中发生率150万/年，死亡100万/年,
5、肿瘤,脑血管病脑细胞对缺血缺氧最敏感：血流完全阻断不可逆损害发生前，分秒必争地恢复血流供应是脑缺血治疗的关键。,急性,慢性,缺血性,短暂性脑缺血发作,脑血栓形成,脑栓塞,出血性,高血压性脑出血,蛛网膜下腔出血,脑动脉硬化症,血管性痴呆,6秒 神经元代谢即受影响,2分 脑电活动停止,5分 能量代谢和离子平衡即遭破坏,510分 神经元发生不可逆损害,各种病因使脑血管（主要指脑动脉）发生病变导致脑的急性损害 又称为卒中或中风 （Stroke or apoplexy）,急性脑血管病,脑卒中发病率随年龄增长而增加,死亡患者年龄分布,首次发生卒中患者年龄分布,随着年龄的增长，卒中的发病率与死亡率呈指数增加
6、年龄每增加5岁，死亡率增加1倍,不良生活方式增加脑卒中风险,吸烟、酗酒,太油！太咸！,不健康饮食,脑卒中发病率,急性脑血管病的分类,第一节 缺血性脑血管病的治疗,短暂性脑缺血发作 （transient ischemic attack ,TIA）,定义： 颈动脉或椎动脉系统-过性供血不足，导致供血区的局灶性神经功能障碍，出现相应的症状及体征。一般症状在5分钟内即达高峰，一次发作常持续5-20分钟，最长不超过24小时，但可反复发作。,病因和发病机制,微栓塞学说血管痉挛颈部动脉受压血液动力学改变血液成分改变心功能障碍,短暂性脑缺血发作,一 般 特 点,好发于50-70岁。通常发作突然、短暂、持续数秒
7、至24小时不等，常为5-20分钟。症状完全恢复，不留神经系统缺损体征。常有反复发作史，每次发作出现的局灶症状符合一定血管供应区的脑功能。常有高血压、糖尿病、心脏病、高脂血症病史。,短暂性脑缺血发作,治疗,病因治疗药物治疗 脑血管扩张剂及扩容剂 抗血小板聚集剂 抗凝治疗 钙离子拮抗剂外科治疗,短暂性脑缺血发作,脑梗死 （Cerebral infarction）,定义： 指由于脑部血液供应障碍，缺血、缺氧引起的局限性脑组织的缺血性坏死或脑软化。,脑梗塞,病因,动脉粥样硬化性严重狭窄或闭塞感染性脉管炎或胶元病血液的高凝血状态血液动力学改变颅外栓子,脑梗塞,脑动脉硬化性血栓形成性脑梗死 （athero
8、thrombotic brain infarction）,定义 指脑动脉因动脉粥样硬化而管腔狭窄、闭塞，进而形成血栓，造成脑局部急性血流中断，脑组织缺血、缺氧，软化坏死，产生偏瘫、失语等相应的局灶性的神经功能缺损。,病理,半暗带概念 （ischemic penumbra）缺血性脑水肿 （ischemic edema）,脑动脉硬化性血栓形成性脑梗死,“半暗带”缺血区,梗死灶,类型,大面积梗死分水岭梗死出血性梗死多发性梗死,脑动脉硬化性血栓形成性脑梗死,临床表现,多见于老年人，长期高血压，动脉硬化,有 糖尿病史急性或亚急性起病，常于安静状态下起病神经系统定位体征明确发病前常有短暂性脑缺血发作（TI
9、A）史,脑动脉硬化性血栓形成性脑梗死,临床类型,完全性卒中 (complete stroke)进展性卒中 (progressive stroke)可逆性缺血性神经功能缺失(reversible ischemic neurological deficit, RIND),脑动脉硬化性血栓形成性脑梗死,诊断,病史神经系统定位体征头颅CT 或 MRI,脑动脉硬化性血栓形成性脑梗死,脑梗塞的头颅CT,定义： 是指各种栓子（血液中各种异常固体、液体、气体）随血流进入脑动脉造成血流阻塞引起相应供血区脑组织坏死而造成脑功能障碍。,脑 栓 塞,Cerebral embolism,治 疗 原 则,去除血栓或防止血
10、栓进展 及减少梗塞范围,血液的凝固和溶解,凝 血 系 统,纤 溶 系 统,内源性FaF,外源性FF,凝血酶,纤维蛋白,纤溶酶原,纤溶酶,纤溶酶原激活抑制酶(PAI),纤维蛋白溶解产物,a,凝血酶原,纤溶酶原激活酶(PA),uPAR,尿激酶纤溶酶原激活酶(u-PA),纤维蛋白原,T-PA, 脑血栓形成和脑栓塞急性期的药物治疗,缺血性脑血管病（缺血性脑卒中）：脑血栓形成和脑栓塞 （1）兴奋性氨基酸（EAA）释放脑外EAA突触后EAA受体过度激活Na、Cl和H2O被动进入脑内神经细胞急性肿胀、坏死（2）Ca内流和内Ca释放脑内Ca干扰线粒体氧化磷酸化影响能量产生脑血管收缩梗死灶扩大（3）氧自由基和炎
11、性因子产生炎症反应直接损伤脑细胞（4）激活细胞凋亡过程,缺血性脑血管病药物治疗,1. 溶栓治疗2. 抗血小板聚集药物治疗 3. 抗凝药物治疗 4. 降纤药物治疗 5. 神经细胞保护药物治疗,一、 缺血性脑血管病的西医治疗 ,1.溶栓治疗,脑梗死组织周边存在半暗带是缺血性脑血管病现代治疗的基础，即使是脑梗死早期，病变中心部位已是不可逆性损害，但是及时恢复血流和改善组织代谢就可以抢救梗死周围仅有功能改变的半暗带组织，避免形成坏死。因此，在有效时间窗内及时进行溶栓治疗可使血供得到恢复，挽救脑梗死坏死区周边部缺血半暗带内尚未坏死的细胞，使其功能逆转。目前药物主要有重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)
12、、酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物(APSAC) 、尿激酶(UK)、链激酶(SK)和尿激酶原(pro-UK)等，主要的给药方法有静脉途径和动脉途径等。其中3 h内静脉使用rt-PA已被证明是目前急性脑梗死最有效的特异性药物治疗方法。由于其增加出血的风险及狭窄的治疗时间窗，使其在临床的广泛应用受到限制。目前世界上不到4的患者使用这种方法。,治疗建议： 静脉溶栓： 经过严格选择的发病34.5 h内的急性缺血性脑血管病患者应采取静脉溶栓治疗，首选rt-PA 09 mg/kg,总量不超过90 mg。无条件采用rt-PA时，可用尿激酶替代，剂量100150万IU，溶于09 NaCl溶液 100200 ml
13、中，维持静脉滴注30 min;对于发病36 h患者，也可考虑使用尿激酶溶栓治疗，但应严格选择;基底动脉血栓形成的溶栓治疗时间窗和适应证可以适当放宽; 动脉溶栓： 动脉内溶栓是将导管放置至阻塞的脑血管，溶栓剂直接灌注至血栓局部，在局部形成较高浓度。选择发病6 h内的大脑中动脉梗死患者，不适合使用静脉溶栓者可进行动脉溶栓。优点是用药量少，可以在监视器下直接观察溶栓过程，使治疗效果得到保证，使用药物相对个体化和精确化并减少出血机会。,溶栓治疗, 溶栓药物的效果主要取决于 治疗的时间窗 早期认为应在脑梗塞发病后648h内进行早期溶栓治疗； 后强调6h以内的超早期溶栓治疗； 近年，更强调34.5h以内的
14、超超早溶栓治疗的重要意义。溶栓药物主要是有出血并发症，特别是并发颅内出血，而影响了溶栓药物在临床的应用。,急性缺血性卒中发病后6小时内应用rt-PA溶栓 可以改善功能结局 （Lancet. 2012 Jun 23;379(9834):2352-63.） (一),背景：年龄小于80岁且发病后4.5小时的急性缺血性卒中患者进行溶栓是有益的。第三次国际卒中试验（IST-3）试图明确卒中患者的治疗获益时间是否可以从发病后4.5小时扩展到6小时。,急性缺血性卒中发病后6小时内应用rt-PA溶栓 可以改善功能结局 (二),方法：本实验为国际化、多中心、随机、开放性治疗试验，患者分成治疗组和对照组，治疗组患
15、者静脉应用0.9mg/kg重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）。主要分析了患者存活和独立生活的比例，定义6个月时满足牛津残障评分（OHS）结果为0-2分的患者符合要求。这项研究的注册号为ISRCTN25765518。,急性缺血性卒中发病后6小时内应用rt-PA溶栓 可以改善功能结局 (三),结论：在第三次国际卒中试验（IST-3）纳入的各种患者中，尽管存在早期风险，但在发病后6小时内溶栓可以改善功能结局。老年患者的受益程度并不降低。,2014 急性缺血性脑卒中血管内治疗中国专家共识,中华医学杂志.2014,94(27):2097-2101.由中华预防医学会卒中预防与控制专业委员会介入学组和急
16、性缺血性脑卒中血管内治疗中国专家共识组制订的急性缺血性脑卒中血管内治疗中国专家共识发布，全文将刊登于7月15日的中华医学杂志。共识由北京天坛医院高峰教授执笔，第三军医大学附属西南医院陈康宁教授、北京天坛医院缪中荣教授、王拥军教授、第三军医大学附属新桥医院帅杰教授等多位专家参与了共识制订。,NEW,共识摘要如下：,急性缺血性卒中(AIS)治疗的关键在于尽早开通闭塞血管、恢复血流以挽救缺血半暗带组织。目前AIS早期血管开通治疗方法主要是药物治疗（静脉溶栓），但由于严格的时间窗限制(34.5h)，且合并大动脉闭塞再通率低(13%18%)，能够从此项治疗中获益的患者不到3%，90d病死率和致残率高达2
17、1%和68%，治疗效果并不令人满意。近年来一些新的血管内治疗器械（支架取栓装置以及血栓抽吸装置等）相继应用于临床，显著提高了闭塞血管的开通率，血管内治疗（动脉溶栓、血管内取栓、血管成形支架术）显示了良好的应用前景。但在目标人群及时间窗选择、最佳治疗流程、远期获益等方面尚缺乏肯定的临床随机对照研究的支持，在相当长一段时间内AIS血管内治疗可能仍将作为静脉溶栓禁忌或静脉溶栓无效的大动脉闭塞患者的一种补充或补救性治疗手段。,2 .抗血小板聚集药物治疗,抗血小板治疗是通过多种途径抑制血小板聚集，预防血栓形成从而降低缺血性脑血管病发生风险的治疗方法。抗血小板聚集药物主要包括阿司匹林(Aspirine)、
18、噻氯匹啶(Tidcopidine)、氯吡格雷、糖蛋白b/a受体拮抗剂等药物。研究证明，抗血小板治疗使严重血管事件的相对危险度下降22，死亡率减少15。一项欧洲卒中预防试验(Esps-2,European Stroke Prevention Trial)结果显示，阿司匹林和双嘧达莫缓释剂的联合应用比单独使用其中一种药物的预防效果更好，且不增加出血等不良反应。另外，我国也对21106例急性脑梗死患者进行了阿司匹林效果的研究，显示阿司匹林可明显降低卒中的再发率，且不增加出血性卒中的发生率。腺苷受体拮抗剂噻氯匹啶主要抑制二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板聚集，在增高PGI2水平的同时可降低TXA2的水平
19、。氯吡格雷与噻氯匹啶化学结构相似，能抑制ADP诱导的血小板聚集。因此这类药比阿司匹林的抗血小板作用更强，在缺血性脑卒中的预防作用已受到广泛重视。抗血小板药物的应用，应需要根据患者的接受程度及实际情况(包括经济情况等)做出合理选择。,建议药物用量： 单独应用阿司匹林的剂量为75325 mg/d，顿服; 联合用药：阿司匹林50 mg加双嘧达莫缓释剂400 mg， 1次/d，顿服; 有条件者，高危人群或对阿司匹林不能耐受者可选用氯吡格雷，75 mg/d; 阿司匹林与氯吡格雷合用：二者联合应用是冠状动脉支架、颅内动脉支架置入术后和不稳定型心绞痛的治疗选择，但在卒中的防治方面，该联合尚未取得有益的证据。
20、,抗血小板聚集药物治疗,阿司匹林是急性期抗血小板治疗的基本用药,对于不进行溶栓治疗的急性缺血性卒中患者，应该使用阿司匹林，初始剂量为150一325 mg/d,缺血性脑血管病阿司匹林规范应用共识,溶栓治疗的急性缺血性卒中患者，应该在溶栓治疗24h后使用阿司匹林，剂量为100一300 mg/d,如阿司匹林使用有禁忌证或疗效欠佳，可考虑使用氯吡格雷、培达等,3 .抗凝药物治疗,目前常用的抗凝药物有： 普通肝素、低分子肝素、华法令、类肝素等,抗凝治疗既是缺血性脑血管病的治疗措施，又是二级预防措施，抗凝治疗能减少缺血性脑血管病患者深静脉血栓形成、肺栓塞的发生以及缺血性脑血管病的复发，但这些效果被相应增加
21、的颅内出血及颅外出血所抵消。 预防心源性栓塞的发生是抗凝剂的主要用途，心房纤颤患者是抗凝治疗的主要受益者。,用药建议： 一般急性脑梗死患者不推荐常规立即使用抗凝剂; 使用溶栓治疗的患者，一般不推荐在24 h内使用抗凝剂; 如无出血倾向、严重肝肾疾病、BP180/100 mm Hg等禁忌证时，在有人工心脏瓣膜、心房纤颤、心肌梗死伴附壁血栓、左心房血栓形成、长期卧床的脑梗死患者可考虑选择性使用抗凝剂。,抗凝药物治疗,4 .降纤药物治疗,研究发现，脑梗死急性期血浆中纤维蛋白和血浆黏滞度增高。蛇毒制剂可以显著降低血浆纤维蛋白原水平，增加纤溶活性及促进血栓溶解作用，更适用于合并高纤维蛋白原血症的患者。值
22、得注意的是纤维蛋白原降至13 g/L以下时增加出血倾向。常用降纤药物有巴曲酶、降纤酶、蚓激酶、蕲蛇酶等。中国脑血管病指南建议： 脑梗死早期(别是12 h以内)选用降纤药物治疗;高纤维蛋白血症患者更应积极降纤治疗; 应严格掌握适应证、禁忌证。,5. 神经细胞保护药物治疗,研究发现，钙离子内流、兴奋性氨基酸和自由基损伤在缺血、缺氧后脑细胞的损伤中起重要作用，应用相应的药物对抗这些机制将有利于减轻缺血、缺氧性损伤，改善脑卒中的预后。目前常用的神经细胞保护剂有钙通道阻滞剂、兴奋性氨基酸拮抗剂、细胞膜稳定剂、自由基清除剂等。,5.1 钙通道阻滞剂(CCB)：CCB能阻止Ca2+进入细胞内引起各组织系统的
23、平滑肌松弛，减轻各器官系统中因缺血造成的细胞毒性作用。常用药物包括尼莫地平、尼卡地平、氟桂利嗪、依拉地平等。,神经细胞保护药物治疗,5.2 兴奋性氨基酸调控药物： 脑缺血后产生的主要病理过程为神经元能量代谢障碍,突触前膜去极化,囊泡内谷氨酸释放增加。 谷氨酸进一步激活兴奋性氨基酸受体,导致受体门控钙通道开放,钙离子内流,引起胞浆和胞核内一系列病理反应,最终导致细胞骨架崩解,神经元坏死。此外,线粒体钙超载诱发线粒体破坏,激活下游凋亡通路,引起细胞凋亡。因此,调控兴奋性氨基酸活性是治疗的关键。 目前,一些调节谷氨酸受体、抑制谷氨酸释放的药物在基础以及临床实验中表现出抗脑缺血作用,如谷氨酸受体调节剂
24、、谷氨酸释放抑制剂、 2 氨基丁酸(GABA) 受体激动剂、5-HT1受体激动剂等。,神经细胞保护药物治疗,5.3 细胞膜稳定剂： 胞磷胆碱是卵磷脂合成过程的中间产物，脑缺血后磷脂酶A2水解卵磷脂,产生花生四烯酸和溶血卵磷脂，花生四烯酸氧化代谢产生反应性氧自由基和脂质过氧化物介导损伤;而溶血卵磷脂可抑制卵磷脂生物合成酶,破坏卵磷脂合成。胞二磷胆碱可以减少溶血卵磷脂的产生,恢复缺血时卵磷脂合成;抑制磷脂酶A2活性,减少花生四烯酸聚集;增加脑血流,恢复钠钾ATP酶活性,从而保护缺血后神经元; 神经节苷脂(GMI)：可穿透血脑屏障,嵌入细胞膜,稳定各种酶的活性,起着保护细胞膜的作用,维持细胞内外离子
25、平衡,防止细胞内钙积聚,增强抗氧化酶的活性,降低脂质过氧化反应,消除自由基对细胞膜的损害,减少兴奋性氨基酸的释放,减轻由兴奋性氨基酸引发的神经毒性,减轻脑水肿,增加受损脑组织血流量,促进轴突生长,提高神经细胞存活率,调节突触的信号传导,改善神经传导速度,促进脑电活动的恢复,从而减低脑损伤后的继发性神经毒性,增强神经营养活性,加强神经重构,促进脑损伤后的恢复,从而达到治疗目的。,神经细胞保护药物治疗,5.4 自由基清除剂：自由基清除剂(Tirilazad)可减轻缺血性损伤,特别是再灌注后脑损伤。Tirilazad具有强抗实验性脑缺血作用,能降低MCAO大鼠脑梗死体积，抑制自由基，阻断兴奋性氨基酸
26、释放等。最近研究较多的是依达拉奉，是一种自由基捕获剂，能抑制黄嘌呤氧化酶、次黄嘌呤氧化酶活性，刺激前列环素生成，减少炎症介质白三烯，降低脑自由基浓度，缩小缺血半暗带发展或梗死的面积，并抑制迟发性神经元的死亡。 缺血性脑血管病的治疗还包括血压、血糖、血脂等危险因素的管理、低温治疗、神经介入治疗等。以上探讨的药物治疗是缺血性脑血管病治疗中的一部分，但针对具体患者、具体疾病，应强调个体化、综合治疗原则。,神经细胞保护药物治疗,新型抗凝药物研究展望,抗凝药物的发展简史,Alban. Eur J Clin Invest 2005,有效、安全、方便,1930s,1940s,1980s,1990s,2000
27、s,普通肝素: 多个作用靶点，注射,VKAs: 多个作用靶点，口服,LMWHs: 多个作用靶点，皮下注射,直接凝血酶抑制剂: 单个靶点，口服和注射,间接Xa因子抑制剂:双靶点，注射,直接Xa因子抑制剂单个靶点，口服,现在,DTIs, direct thrombin inhibitors（直接凝血酶抑制剂）,新型抗凝药物的研发,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,VIIa,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,组织因子,内源性凝血途径,Xa因子理想的作用靶点,Xa因子抑制剂只是减少凝血酶（IIa因子）的产生，而不会影
28、响已经生成的凝血酶，因此不会影响初级止血功能。一分子Xa因子会催化产生1000分子的凝血酶。理论上讲，抑制Xa因子比抑制凝血酶具有更强的抗凝作用。Xa因子作用单一（促凝和促炎），而凝血酶作用复杂（促凝、抗凝、致炎、血小板激活等等）。从理论上讲，抑制凝血酶比抑制Xa因子具有更多抗凝以外的不确定的多效性。Xa因子抑制剂有更宽的治疗窗。,McCart. Ann Pharmacotherap 2002;36:104257,Esmon, ISTH 2005,Ieko et al. J Thromb Haemost 2004;2:612,ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio),普通肝素,1
29、930s,ATIII + Xa,静脉间接Xa抑制剂,2002,IIa,口服直接凝血酶抑制剂,2004,ATIII + Xa + IIa(Xa IIa),低分子肝素,1980s,II, VII, IX, X(Protein C,S),华法林,1940s,Xa,口服直接Xa抑制剂,2008,2002年磺达肝癸钠进入临床,IIa,静脉直接凝血酶抑制剂,1990s,磺达肝癸钠：间接Xa因子抑制剂,磺达肝癸钠抗凝机制,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,VIIa,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,组织因子,内源性凝血途径
30、,戊糖,抗凝血酶III,磺达肝癸钠,借助抗凝血酶间接抑制Xa因子 只抑制游离的Xa因子皮下注射临床试验中,血小板减少症发生率与依诺肝素相当(24.9% vs. 35.3%)无需进行凝血功能监测与依诺肝素相比：磺达肝癸钠预防骨科大手术后VTE的疗效优于依诺肝素或与依诺肝素相当可能增加出血风险在单个研究中，磺达肝癸钠组的出血事件发生率有增加趋势，但未达到统计学显著性差异在荟萃分析中，磺达肝癸钠组大出血事件发生率要高于依诺肝素组 (2.7% Vs.1.7%,P=0.008),1.Arixtra. Summary of product characteristics2.Turpie AG, et al
31、. Arch Intern Med. 2002;162:1833-1840.3.Drugs 2004;64(14):1575-1596.,ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio),普通肝素,1930s,ATIII + Xa,静脉间接Xa抑制剂,2002,IIa,口服直接凝血酶抑制剂,2004,ATIII + Xa + IIa(Xa IIa),低分子肝素,1980s,II, VII, IX, X(Protein C,S),华法林,1940s,Xa,口服直接Xa抑制剂,2008,2008年利伐沙班进入临床,IIa,静脉直接凝血酶抑制剂,1990s,Xa,IIa,TF/VIIa,X,I
32、X,IXa,VIIIa,Va,II,纤维蛋白,纤维蛋白原,利伐沙班Rivaroxaban,利伐沙班直接Xa因子抑制剂,利伐沙班：第一个口服直接Xa因子抑制剂,商品名：拜瑞妥（Xarelto) 通用名：利伐沙班（Rivaroxaban) 特异性、竞争性直接抑制Xa因子 以抑制凝血酶生成和血栓形成抑制游离的、纤维蛋白结合的Xa因子以及凝血酶原酶复合物的Xa因子对血小板聚集无直接作用，不会影响止血过程,Roehrig S et al. J Med Chem 2005;48:59008; Perzborn E et al. J Thromb Haemost 2005;3:51421.,噁唑烷酮(母核）
33、,5-氯-氮-(5S)-2-氧-3-4-（3-氧-4-吗啉基）苯基-1,3-唑烷-5-基-2-噻吩-羧酰胺,人Xa因子与利伐沙班的复合物,利伐沙班具有可预测的药代动力学性质,生物利用度高 (10mg，接近100%)快速起效（给药后24小时血药浓度达峰值）平均终末半衰期 711小时（60岁老年人：1113小时）与药物之间相互作用小双通道排泄1/3以原型从肾脏排泄 2/3 以无活性代谢物从肝脏代谢（利伐沙班为CYP3A4 及Pgp的底物）多次给药后无蓄积 无主要或活性代谢物不受食物影响无需凝血功能监测,Kubitza et al. Eur J Clin Pharmacol 2005; Clin P
34、harmacol Ther 2005; Blood 2006; Weinz et al. ISSX 2004,NSAIDs, non-steroid anti-inflammatory drug,利伐沙班具有可预测的药效学性质（I、II期临床研究）,在健康人群和骨科大手术的患者中，利伐沙班血药浓度和凝血酶原时间的关系是一致的,健康人群 (I期),骨科大手术患者（ II期）,利伐沙班血药浓度 (g/l),0,100,200,300,400,500,600,700,800,0,10,20,30,40,50,60,利伐沙班血药浓度(g/l),0,100,200,300,400,500,600,凝血酶
35、原时间 (s),0,10,20,30,40,50,Kubitza et al. Eur J Clin Pharmacol 2005; Graff et al. J Clin Pharmacol 2007; Mueck et al. Clin Pharmacokinet 2008,利伐沙班对Xa因子活性的抑制呈剂量依赖性，导致凝血酶原时间延长和抑制凝血酶的产生利伐沙班的血药浓度与药效学作用密切相关，也就是延长凝血酶原时间和抑制凝血酶产生,凝血酶原时间 (s),直接Xa因子抑制剂（利伐沙班）,低分子肝素（依诺肝素）,预防全髋或全膝关节置换术后静脉血栓栓塞症（VTE）的疗效：,显著优于,1.New
36、England Journal of Medicine 2008;358(26):2765-2775.2. Lancet 2008:372:31-39.3. New England Journal of Medicine 2008;358(26):2776-2786.4. Lancet 2009 May,研究结果,与依诺肝素相比:全髋关节置换术RECORD 1中，利伐沙班使主要疗效终点所有VTE的相对危险度下降70（P0.001)1RECORD 2中，利伐沙班使主要疗效终点所有VTE的相对危险度下降79（P0.0001)2全膝关节置换术RECORD 3中，利伐沙班使主要疗效终点所有VTE的相对
37、危险度下降49 （P0.001)3RECORD 4中，利伐沙班使主要疗效终点所有VTE的相对危险度下降31.4（P=0.012)4,RECORD研究结果表明：利伐沙班组出血事件发生率与依诺肝素组相当，均很低无利伐沙班导致肝脏损伤的证据利伐沙班组心血管事件发生率非常低，与依诺肝素组相当,利伐沙班安全性与依诺肝素相当,总结,传统的抗凝药物由于自身的局限性而并非临床最佳选择临床急需新型、疗效可预测的口服抗凝药物利伐沙班是全球第一个口服直接Xa因子抑制剂，具备理想抗凝药物的特点：口服，一天一次起效快速（给药后24小时达到血药浓度峰值）固定剂量生物利用度高（10mg，生物利用度接近100）治疗窗宽无需监
38、测与食物、药物相互作用小预防全髋或全膝关节置换术后VTE的疗效显著优于依诺肝素，而安全性与依诺肝素相当。,拜瑞妥获批的首个适应证,【适应证】 用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患 者，以预防静脉血栓形成（VTE）。,二、缺血性脑血管病的中医治疗,(一)、 降纤溶栓药 这类药物中以蛇类、水蛭和地龙研究得较多蛇 包括各类毒蛇，如蝮蛇、白花蛇、乌梢蛇和眼镜蛇等，蛇有祛风通络和护肝止痉的作用治疗中风有名的古方，组方中有蛇者，如人参再造丸、回天再造丸、再造丸、舒风再造丸、活络丸、大活络丸、人参搜风丸等。水蛭 具有破血逐瘀之功，是治疗中风的常用药物，治疗中风各种古方组方中有水蛭者如麝香抗栓丸。地龙 有窜通
39、经络和熄风止痉的作用，治疗中风有名的古方在组方中有地龙者，如醒脑再造丸、回天再造丸、舒风再造丸、麝香抗栓丸、大活络丸、小活络丸，还有王清任医林改错中有名的补阳还五汤。,1. 蛇毒制剂 蛇毒是含蛋白质的混合物，有20多种氨基酸，具有蛋白质的特性多种酶的作用，由蝮蛇毒中提取的一种酶制剂，称为蝮蛇抗栓酶蝮蛇抗栓酶(Svate) 有大连蝮蛇抗栓酶、清栓酶、精制蝮蛇抗栓酶、江浙蝮蛇抗栓酶和去纤酶等。药理作用: Svate是以精氨酸酯酶为主的复合酶制剂，含有精氨酸酯酶活性的激肽释放酶(Kalliknein)，这种酶有抗凝溶栓去纤降脂扩张血管，改善脑循环，促进神经细胞功能恢复的作用。,力源精纯抗栓酶(Liy
40、uan pure lysoethrombusase) 又名注射用降纤酶，是以我国尖吻蝮蛇(又名五步蛇)蛇毒为原料，经现代生物技术分离纯化而精制的蛇毒制剂。药理作用: 力源精纯抗栓酶为缬氨酸蛋白水解酶，能直接作用于血中的纤维蛋白-链释放出肽A，此时生成的肽A血纤维蛋白体的纤溶系统，诱发t-PA的释放，增强t-PA的活性，促进纤溶酶的生成，使已形成的血栓得以迅速溶解由于降低了血中纤维蛋白原，产生明显的抗凝效果，可防止血栓再形成另外，还可降低血液粘度和降低血小板聚集，进而清理疏通和改善微循环，使缺血部位的功能得以恢复，本品不含出血毒素，因此很少引起出血并发症 。,海王降纤酶(DF-Neptun) 取
41、材于尖吻蝮蛇毒素，是单一成分蛋白水解酶。药理作用: 海王降纤酶促使t-PA释放，激活纤溶酶原，促使体内纤溶酶原抑制物PAI(Plasminogen Activator Inhibitor)等纤溶酶抑制因子的浓度降低，从而增强纤溶系统的活性，使血栓快速溶解。 海王降纤酶还有选择性地促使血纤维蛋白原降解，使其浓度降至一定水平，减少血栓形成的基质，进而阻止血栓形成和抑制血栓增大。另外，还可降低血液粘度抑制血小板和红细胞聚集，从而改善微循环。,抗血栓素(ATX-) 是从眼镜蛇毒中提取的抗凝物质。药理作用: ATX具增强纤溶活性激活纤溶酶原-纤溶酶系统的作用，使纤维蛋白原溶解转变为纤维蛋白原的降解产物，
42、降低纤维蛋白原，有效地降低了血浆粘度，有利于梗塞区功能的恢复中药蛇毒制剂治疗脑梗塞，与西药溶栓药一样强调治疗时机是取得疗效的关键。蛇毒制剂的出血并发症明显低于西药溶栓药，应用时一定要经头CT或MRI排除颅内出血，无出血素质或出血性疾病者 。,2.水蛭制剂 鲜水蛭(Hirudo) 主要含水蛭素(Hirudin)。有破血逐瘀之功效.药理作用: 水蛭有抗凝溶栓扩张血管和改善微循环的作用。现应用于临床的水蛭制剂:(1) 抗卒丸 系水蛭制剂，有报道119例脑梗塞和7例脑出血恢复期患者，CT改善时间30天以内者半数以上，明显高于对照组。 认为水蛭有明显的抗凝作用，不适于出血性中风患者(2) 血栓心脉宁:组
43、方有川芎,丹参,水蛭等；(3) 疏血通注射液:药物组成为水蛭地龙等；(4) 通心络胶囊:药物组成有人参、水蛭、全蝎等。,3.地龙制剂 性善窜通，有通经活络之功效(1) 蚓激酶(Lumbrokionase)是由特殊品种蚯蚓用生化分离技术制备的水解蛋白酶，是一种多分酶制剂，分别属于两种类型酶，即纤维蛋白溶酶原激活物(Plasminogen Activator)和纤维蛋白溶酶(Plasmin)。是一种降纤和溶栓药物。药理作用: 主要是纤维蛋白溶酶原激活物和纤维蛋白溶酶，都是溶解血栓的重要物质，它还含有类似t-PA的成分，使蚓激酶具有一种特性，在纤维 蛋白存在时，才能够起作用因此，不会出现高纤溶状态时
44、的出血倾向，此特性优于尿激酶和链激酶另外，它还可降低纤维蛋白原含量，抑制纤维蛋白原生成纤维蛋白，并有降低血粘度和血小板聚集的作用。目前临床应用的几种蚓激酶：百奥蚓激酶、普恩复和博洛克等.,(2) 地龙粗制剂或复方: 补阳还五汤 (现有消栓口服液)，药物组成: 有黄芪、归尾、川芎、赤芍、地龙、桃仁等。小洛络丸: 药物组成有 胆南星、地龙、草乌、麝香、没药等。此方对脑血管病后遗的半身不遂，麻木疼痛效果较好。大活络丸: 药物组成有 人参、茯芩、地龙、蕲蛇等50味中药. 据曲戈霞选用ADP诱导体外血小板聚集实验、血粘度实验、复钙实验测定、凝血酶原实验测定及纤溶活性测定等，五项测试指标对比较常用的50种
45、活血化瘀中药进行筛选，证明其中： 具有强烈抗凝溶栓活性的中药有：白僵蚕、元胡、白附子、山豆根、姜黄、白干姜等6种；具有部分抗凝作用的中药有当归、黄芪、五灵脂、牛膝、桂枝、益母草、红花、桃仁等26种.,（二） 扩张血管药物,银杏叶及银杏叶制剂 银杏树又名百果树，银杏叶的治疗作用在我国古代医书中早有记载，银杏叶提取物是纯天然植物药，20世纪70年代，我国已将银杏叶提取物制成银杏叶片，当时取名为6911片，治疗心血管疾病取得一定的疗效当时德法两国将银杏叶提取物用于治疗脑血管病取得很好效果。1983年在银杏叶提取物中发现银杏苦内酯(Ginkgolide)是一种高效的血小板活化因子(Platelet-activating factor，PAF)拮抗剂。如今银杏叶提取物，在欧洲许多国家已有产品，如Tanakan(法国)、Tebonin(德国)、Rokan(德国)、金纳多注射液(德国); 在国内有银杏叶片、杏灵颗粒、天保宁、舒血宁等。,
