1、2015肾科领域新进展,讲者：医院：,目录,将M型磷脂酶A2受体(PLA2R)作为特发性膜性肾病的靶抗原,Beck LH Jr,et al. N Engl J Med. 2009 Jul 2;361(1):11-21.,Beck发现： PLA2R是特发性膜性肾病的主要靶向抗原,1.Hofstra et al. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6:1286-912.周广宇,等.中华老年医学杂志.2015;34(2):144-146,肾病缓解复发,24 h尿蛋白量(g/d),抗PLA2R水平 (光密度单位),抗PLA2R抗体阳性条带的相对光密度值,抗PLA2R与临床表现之间
2、的相关性,免疫缓解早于临床缓解,Beck LH, et al. J Am Soc Nephrol.2011 Aug;22(8):1543-50.,RTX治疗后的时间,蛋白尿,抗PLA2R,RTX初始治疗后的月数,RTX初始治疗后的月数,抗PLA2R水平 (光密度单位),蛋白尿 (g/d),基线值的百分比,Kanigicherla D et al. Kidney Int.2013May;83(5):940-8.,取样后的时间 (年),低,中,高,危险患者例数,低中高,无血清肌酐浓度倍增的患者比例,ELISA检测结果：抗PLA2R滴度低的患者较滴度高的患者丧失肾功能的可能性更小,目录,Falk R
3、J, et al. J Am Soc Nephrol.2010 May;21(5):745-52.,显微镜下多血管炎,肾脏的局限型寡免疫性肾小球肾炎,肉芽肿性多血管炎(韦格纳肉芽肿),呼吸道肉芽肿病局限型韦格纳肉芽肿,Churg-Strauss综合征(变应性肉芽肿性多血管炎),局限型Churg-Strauss综合征(变应性肉芽肿病),ANCA阴性,抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)疾病,3至12个月,第12个月,复发率的差异无统计学意义 (13.7 % vs. 15.5%, P=0.65).严重不良事件发生率的差异无统计学意义(11% vs. 10%, P=0.94),Jayne D. N En
4、gl J Med. 2003;349:36-44.,CyP强的松龙治疗达到缓解后使用硫唑嘌呤代替CyP进行序贯治疗并未增加复发率,Specks U et al. N Engl J Med. 2013;369(5):417-27.,MPO-ANCA,PR3-ANCA,完全缓解后，不同治疗组至首次复发的时间,完全缓解后，不同治疗组和基线时不同类型ANCA的患者至首次复发的时间,从完全缓解至复发的天数,从完全缓解至复发的天数,危险患者例数,危险患者例数,仍保持完全缓解的几率,仍保持完全缓解的几率,ANCA血管炎的长期预后与基线时疾病类型有关,HR 1.8, (95%CI 1.1-2.9, P=0.0
5、2),Hiemstra TF, et al. JAMA.2010 Dec 1;304(21):2381-8,首次复发,霉酚酸酯,硫唑嘌呤,霉酚酸酯,硫唑嘌呤,危险患者例数,时间(年),HR 1.8, (95%CI 1.1-2.9, P=0.02),IMPROVE研究:硫唑嘌呤维持治疗患者的复发风险较MMF低,患者比例,Hogan SL et al. Ann Intern Med. 2005;143:621-631.,所有ANCA血管炎患者的复发风险并不一致,复发的危险因素,目录,Survival without end point - doubling of serum creatinine,
6、Pozzi C et al. J Amer Soc Nephrol 2004;15:157-63,无Scr倍增时的肾脏存活率,皮质类固醇N=43,支持治疗N=43,随访 (年),糖皮质激素治疗IgA肾病具有显著获益,10年存活率：97%,10年存活率：53%,Manno C et al. Nephrol Dial Transplant 2009;24:3694-3701,ACEI vs. ACEI+ 口服强的松(1 mg/gk/d 逐渐减量6个月),强的松+雷米普利 N=49,雷米普利 N=48,时间 (月),糖皮质激素联合 ACEI治疗伴蛋白尿的IgA肾病 疗效优于ACEI单药治疗,无血清肌
7、酐或ESKD倍增时的肾脏存活率,患者：蛋白尿1 g/24 h ,GFR 50 ml/min,Pozzi C et al. J Am Soc Nephrol 2010;21:1783-90,N=101N=106,随访 (年),皮质类固醇 vs. 皮质类固醇 + 硫唑嘌呤1.5 mg/kg x 6个月,血肌酐未增加50%,治疗：,皮质类固醇 + 硫唑嘌呤,仅皮质类固醇,硫唑嘌呤激素 vs. 激素联合治疗并没有增加对IgA肾病的疗效,蛋白尿 1g/d，尽管使用了ACEI，Scr 3.4 mg/dl，MMF 1.5-2 g/d x 6个月,蛋白尿缓解率,Tang S. et al. Kidney In
8、t 2005;68:802-12,周,对照组,MMF治疗IgA肾病能够缓解蛋白尿，保护肾脏,MMF治疗组,MMF治疗IgA肾病的疗效优于激素,患者比例（%）,IgA肾病IV-V 级（Lee分级），蛋白尿2.0g/d，血肌酐355mol/L的患者共62 例，分为MMF组和激素组,陈香美,等.中华医学杂志.2002;82(12):796-801.,P0.05,P0.05,MMF治疗显著改善IgA肾病预后,IgA肾病患者血清、尿液TGF-1表达显著增加，并且其表达水平与肾功能进展及严重程度等密切相关，MMF可显著下调IgA肾病患者血清、尿液中TGF-1表达。,血TGF-1 (pg/ml),P0.05
9、,尿TGF-1 (pg/mg Cr),P0.01,关米洁,等.国际泌尿系统杂志.2015;35(1):8-12,目录,Weir MR et al. N Engl J Med.2015Jan 15;372(3):211-21.,Weir MR et al. N Engl J Med.2015Jan 15;372(3):211-21.,平均血钾水平,总体轻度高钾血症中度至重度高钾血症,风险患者数,总体,轻度高钾血症,中度至重度高钾血症,基线,Weir MR et al. N Engl J Med.2015Jan 15;372(3):211-21.,起始治疗期内血钾水平随时间推移的变化,方法在本项多
10、中心、两阶段、双盲、期试验中，随机指定753例高钾血症患者接受每天3次的ZS-9（剂量包括1.25 g、2.5 g、5 g或10 g）或安慰剂治疗，为期48小时。对于第48小时血钾水平正常（3.54.9 mmol/L）的患者，进一步随机指定在第314天接受ZS-9或安慰剂每天1次治疗。主要终点为第48小时的平均血钾水平改变指数率。,Packham DK et al. N Engl J Med. 2015Jan 15;372(3):222-31.,ZS-9剂量血钾评估结果,研究天数,主要终点（起始期）第48小时的平均血钾水平改变指数率,次要终点（维持期）第12天时的平均血钾水平改变指数率,第3天
11、早晨时血钾水平正常的患者可进入维持期,随访期,2天,维持期,起始期,12天,7天,剂量（每天3次）,剂量（每天1次）,安慰剂,安慰剂,安慰剂,安慰剂,安慰剂,Packham DK et al. N Engl J Med. 2015Jan 15;372(3):222-31.,ZS-9 10g/d治疗维持血钾水平正常,安慰剂,血钾水平,研究天数,起始期,药物治疗,药物 vs. 安慰剂治疗,无药物治疗,Packham DK et al. N Engl J Med. 2015Jan 15;372(3):222-31.,目录,血液透析容量问题：短时血液透析及体重增加过多死亡风险升高,240分钟,240分
12、钟,3 kg,3 kg,DelDSL与死亡率,IDWG与死亡率,Bansal N, et al, Hypertension.2015 Jan;65(1):93-100.,血液透析容量问题：透析后体重增加过多死亡风险升高,Flythe JE,et al. Clin J Am Soc Nephrol.2015May 7;10(5):808-16.,全因死亡,心血管死亡,透析低血压 死亡风险升高,收缩压 90 mm Hg的治疗次数%,FlytheJE,et al. J Am Soc Nephrol. 2015Mar;26(3):724-34.,未校正 校正,趋势p,趋势p,目录,KDIGO指南明确了
13、非透析CKD患者血压控制目标,国际专家组非透析依赖性慢性肾脏病（CKD ND）所有分期患者的更新版血压管理临床实践循证指南,KDIGO慢性肾脏病患者血压管理临床实践指南,CKD伴有蛋白尿：目标至130/80mmHg以下CKD不伴有蛋白尿：目标140/90mmHg以下,KidneyIntSuppl(2011). 2012 Dec;2(5):357-381,KDIGO关于CKD患者血压管理的推荐建议：部分患者需要强化血压控制,目标人群,目标血压,证据水平,备注,非糖尿病CKD患者，白蛋白尿水平正常或轻度升高,非糖尿病CKD患者，白蛋白尿水平中度至重度升高,糖尿病CKD患者，白蛋白尿水平正常或轻度升
14、高,糖尿病CKD患者，白蛋白尿水平中度至重度升高,肾移植受体,儿童CKD患者,高龄CKD患者,个体化,暂无,相同年龄、性别、身高对应参考值的第90百分位数存在蛋白尿时年龄、性别、身高对应参考值的第50百分位数,中度2D重度2C,循证推荐140/90 mm Hg,选择目标为140/90 mm Hg也是合理的，尤其是存在中度白蛋白尿者,循证推荐140/90 mm Hg,选择目标为140/90 mm Hg也是合理的,选择目标为140/90 mm Hg也是合理的,没有证据支持任何一种推荐,可以考虑更高的目标血压值，尤其是对80岁的患者,KidneyIntSuppl(2011). 2012 Dec;2(
15、5):357-381,Sprint研究：强化血压控制能够减少患者主要心血管事件,强化治疗的风险比,标准治疗组,强化治疗组,N Engl J Med.2015 Nov 26;373(22):2103-2116,Sprint研究纳入了9361例收缩压130mmHg、心血管风险增加、但没有糖尿病的患者，随机分为标准治疗组（目标血压140mmHg）和强化治疗组（目标血压120mmHg），主要终点为心血管事件的发生。,年,主要终点：,累积风险,强化血压控制能够降低ESRD患者的死亡风险,累积死风险,ESRD发病时间（年）,风险患者数,常规血压严格血压,常规血压,强化血压,Ku E,et al. Kidn
16、ey Int.2015 May;87(5):1055-60,强化血压：61岁以下患者目标平均动脉压（MAP）92mmHg（相当于125/75mmHg），61岁及以上患者目标MAP98（相当于135/80mmHg）；常规血压：61岁以下患者目标MAP107mmHg（相当于140/90mmHg），61岁及以上患者目标MAP113mmHg（相当于160/90mmHg）。,627例发展为终末期肾病（ESRD）的患者，对比强化血压控制和常规血压控制的死亡风险。,2014 JNC8降压治疗策略：未达标患者需增加药物剂量,如治疗1个月仍未达目标血压应增加初始药物剂量或加用推荐意见6中另一种药物（噻嗪类利尿剂
17、、CCB、ACEI、ARB）,James PA.et al. JAMA.2014Feb 5;311(5):507-20.,目录,按照血压波动的频度与时间周期，可将血压变异性分为：短时变异/每搏间血压变异：每次心搏时的血压水平均会存在差异，这种差异称之为每搏间血压变异或称即时变异。昼夜节律变异：血压水平表现为以24小时为周 期的规律性波动，这种波动被称为昼夜节律。随诊间血压变异：接受降压药物治疗的高血压患者在毎次就诊时所测得的血压数值波动，被称为随诊间血压变异。,血压变异性（BPV）的分类,Chenniappan M. J Assoc Physicians India. 2015 May;63(
18、5):47-53,我国CKD患者血压非勺型昼夜节律现象普遍,车霞静 等. 中华肾脏病杂志.2009;25（9）:663-667,研究纳入257例CKD 15期患者，探讨24 h动态血压(ABPM)非勺型节律与慢性肾脏病(CKD)患者左心室肥厚(LVH)之间的关系，结果显示：CKD患者血压正常的生理节律丧失的现象普遍，总体血压非勺型昼夜节律发生率达75.4。,非勺型昼夜节律发生率（%）,Farmer CK, et al. Nephrol Dial Transplant. 1997 Nov;12(11):2301-7.,随着肾功能下降，非勺型高血压的比例增加,血压变异性大显著提高CKD患者死亡及心
19、血管事件风险,MallamaciF. et al. Blood Purif 2013;36:58-62,累积生存率,时间（月）,中位值,中位值,本次分析探讨了中国高血压患者随访期间的血压变异性与主要心血管结局之间的关系血压变异性（BPV）：是指一定时间内血压波动的程度，通常以不同时间多次血压读数的标准差（SD）、变异系数（CV），或独立于均值的变异系数（VIM）、两个相邻血压读数绝对差的平均值（ASV），精密度（RSD）等来表示。,FEVER研究事后分析：血压变异性能够显著预测后续发生的卒中,Journal of Hypertension. 2015;33:e Supplement 1: e4
20、6,卒中风险比,ARV:平均真实变异度SD:标准差CV:变异系数,血压变异性对左心室重量指数的影响,Madden JM,et al.Hypertens Res. 2015 Nov 19. doi: 10.1038/hr.2015.126,24小时收缩压变异性,日间收缩压变异性,一项Meta分析发现左心室重量指数与24小时收缩压变异、日间收缩压变异性之间的相关性分别为0.22（95CI：0.12-0.31），0.19（95CI：0.15-0.25）。,夜间收缩压降低（10）,夜间最低收缩压（10mmHg）,夜间平均收缩压（ 10mmHg ）,未校正,对年龄、性别、使用抗高血压药物和左室质量/体表
21、面积校正后,Cuspidi C,et al.Hypertension. 2013Jul;62(1):78-84,新发左室肥大与夜间血压之间的相对风险,夜间血压与新发左室肥大有关,CCB治疗3个月能够明显减少BPV,日间,夜间,昼夜,真实平均变异性,安慰剂ARB利尿剂CCB,Zhang Y,et al. Hypertension.2011Aug;58(2):155-60.,对比不同类型降压药治疗3个月后收缩压的变异性,收缩压变异性（mmHg）,3个月CCB治疗显著减少BPV，相关机制可能与其能够改善自主神经系统功能有关。两种药物联合治疗可能优化疗效。,CCB治疗的患者血压变异更小,收缩压变异系数
22、,CCB：钙离子通道阻滞剂；DD：利尿剂； ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂； ARB：血管紧张素II受体阻滞剂； BB：-受体阻滞剂； AB：-1阻滞剂,Webb AJ ,et al. Lancet 2010; 375:906915.,清晨血压,夜间血压,心率,LOS：氯沙坦； TZD：氢氯噻嗪； NCR：硝苯地平控释片*P0.05; *P0.01,Ishimitsu T,et al. Clin Exp Hypertens. 2011;33(6):366-72,CKD患者：硝苯地平控释片联合ARB 24小时平稳降压优于联合利尿剂,硝苯地平控释片长期平稳控制血压,Brown MJ,et al.
23、 Lancet.2000 Jul 29;356(9227):366-72.,收缩压138 mmHg,舒张压82 mmHg,血压（mmHg）,收缩压,舒张压,WHO/ISH推荐的目标收缩压,WHO/ISH推荐的目标舒张压,硝苯地平控释片,利尿剂联合用药,（月）,目录,伴有高血压的透析患者心血管疾病风险高,靶器官损害可独立于SCORE评分独立预测心血管死亡，因此高血压患者，特别是中危患者应考虑检查靶器官损害(IIa B)单独根据靶器官损害、CKD3期及糖尿病评估患者风险,European Heart Journaldoi:10.1093/eurheartj/eht151,血液透析与透析室外血压,A
24、lborzi P et al CJASN 2:1228, 2007,透析室内血压与死亡率的相关性呈U型而透析室外血压则为线性,Bansal N, et al, Hypertension.2015 Jan;65(1):93-100,积极降压治疗可显著降低透析高血压患者心血管事件风险,血压每降低4.5/2.3mmHg，透析患者心血管事件、全因死亡及心血管死亡风险显著降低29%、20%和 29%,该荟萃分析共纳入8项临床研究、1679例透析高血压患者，累计心血管事件达495例,Heerspinka HJ, et al. Lancet. 2009. 373(9668): 1009-1015,容易被透析
25、清除的降压药不容易被透析清除的降压药,受体阻滞剂（如纳多洛尔、阿替洛尔) ACEI（培哚普利、贝那普利、赖诺普利） 中枢交感神经阻滞剂（如可乐定、甲基多巴）,大多数钙离子拮抗剂不能被清除ARB大多不被透析清除（ 依普罗沙坦和奥美沙坦除外）,血液透析对降压药物的影响,妊娠、高血钾症、双侧肾动脉狭窄,ARB,妊娠、血管神经性水肿、高钾血症、双侧肾动脉狭窄,ACEI,肾衰、高血钾症,醛固酮拮抗剂,A-V阻滞(2或3度)心力衰竭,非二氢吡啶类CCB,快速性心律失常、心力衰竭,二氢吡啶类CCB,外周血管病、代谢综合征、糖耐量异常、运动员和强体力活动者、慢阻肺,哮喘 A-V阻滞(2或3度),-阻滞剂,代谢
26、综合征、糖耐量异常、妊娠,痛风,噻嗪类利尿剂,相对禁忌症,绝对禁忌症,Giuseppe Mancia, Co-Chairperson, Guy De Backer, et al. European Heart Journal (2007) 28, 14621536,CCB在透析患者中无绝对禁忌,指南推荐CCB在透析降压治疗中占有重要地位,长效二氢吡啶CCB在慢性肾脏病高血压中应用的专家共识,长效CCB 降压效果明确，保护肾功能，肾衰治疗中具有重要地位如果存在ACEI或ARB使用禁忌时，应该选用CCB,终末期肾病的降压治疗可用钙通道阻滞剂、袢利尿剂等降压治疗,中国高血压防治指南2010,长效二氢
27、吡啶CCB在慢性肾脏病高血压中应用的专家共识中华心血管病杂志.2011;39(7):579-616.王拥军等.中华内科杂志. 2014; 53(8): 672-676,长效二氢吡啶CCB临床应用多学科专家建议,长效DHB-CCB可用于肾实质性高血压、肾血管性高血压、高血压肾损伤、糖尿病肾病或其他继发性肾脏病合并高血压的患者；也可用于造影剂、环孢素A导致的肾损害或正在接受血液透析或腹膜透析的患者,硝苯地平是透析患者中应用最广泛的CCB,Kidney International, Vol. 61 (2002), pp. 21572164,透析患者CCB处方率,接受透析治疗ESRD患者(n=3716
28、),硝苯地平使用率21.6,血压值（mmHg）,患者被要求参加初次随访直至在12周观察期内共参加三次临床随访，随访时间未作预先设定。研究入选4497例患者(522例患者为高血压合并糖尿病或肾病)，接受以硝苯地平控释片为基础的联合治疗，联合的药物包括ACEI、ARB、BB、TZD及其他抗高血压药，其中大多数使用RAS系统阻滞剂。硝苯地平控释片初始剂量为30mg，最高可加量至90mg，治疗12周,Presented at the 23rd European Meeting on Hypertension Milan, Italy,AdADOSE研究：硝苯地平控释片显著降低高血压合并肾病或糖尿病患者
29、的血压,-33.5,-18,n= 522,MONICA：硝苯地平控释片联合ARB与氨氯地平联合相比控制血压更好且更益于保护肾脏功能,MONICA研究入组服用缬沙坦80mg或氨氯地平5mg治疗不达标的患者35例，随机分为两组。8周时，VA组有9名患者由于没有达到目标诊室血压而需要CCB类药物剂量加量；而VN组只有2名,且保护肾脏功能效果更佳,J Clin Med Res 2013; 5: 43240.,8周时需要剂量加量的患者VN组比例低,*p0.05,VA 组,VN 组,0,20,40,60,(%),*,*p0.05 vs 0周,硝苯地平控释片+ARB有益于保护肾脏功能,SCr,血清肌酸酐; U-Alb/U-Cr, 尿白蛋白/肌肝比值; VA, 缬沙坦+氨氯地平; VN, 缬沙坦+硝苯地平控释片.,谢 谢！,
