1、滤泡淋巴瘤治疗进展,范磊 江苏省人民医院 血液科2016.01.15 威海,滤泡淋巴瘤：惰性淋巴瘤的一种,滤泡淋巴瘤是西方最常见的惰性淋巴瘤占美国成人NHL的大约35%，在世界范围内大概是22% 1自然病程较长，患者生存较好，近十年滤泡淋巴瘤的生存由于美罗华的引入得到大幅的提高2-4,大宗的回顾性研究表明 (1972-2002) 滤泡淋巴瘤的生存得到不断的提高 45年 OS 从64%提高到95%,1.Ganti AK, et al. Oncology (Williston park). 2005;19:213-228.2. Fisher RI, et al. J Clin Oncol. 200
2、5;23:7565-7573. 3. Swenson WT, et al. J Clin Oncol. 2005;23:5019-5026. 4. Liu Q, et al. J Clin Oncol. 2006;24:1582-1589.,OS,FFS,Yrs,0,5,10,15,20,25,0,Percentage,20,40,60,80,100,滤泡性淋巴瘤国际预后指数FLIPI-1和FLIPI-2,中华医学会血液学分会. 中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南(2013年版). 中华血液学杂志 2013;34(9):820-824.Dreyling M, et al. Ann Oncol 20
3、14; 25 Suppl 3:iii76-82. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guideline) Non-Hodgkins Lymphomas, version 5, 2014.,GELF肿瘤负荷标准(满足一条即可判断为具有较高肿瘤负荷),Dreyling M, et al. Ann Oncol 2014; 25 Suppl 3:iii76-82. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guideline) Non-Hodgkins Lymphomas
4、, version 5, 2014.,由滤泡性淋巴瘤研究组(GELF)提出的一系列标准，符合其中一项即可视为肿瘤负荷较高，该标准在较大程度上与治疗指征一致,初治滤泡性淋巴瘤分层治疗策略,*肿瘤负荷按GELF肿瘤负荷标准进行评估#预后按滤泡性淋巴瘤国际预后指数FLIPI-1和FLIPI-2进行评估，预后不佳指FLIPI中、高危即FLIPI1分治疗指征上NCCN指南以及中国指南与ESMO略有差异，详见下页#对于放疗是否加全身免疫化疗目前还有争议，对于I-II期高肿瘤符负荷或FLIPI(1分)的患者可一线选择联合免疫化疗,临床表现为侵袭性，临床治疗参照DLBCL的治疗策略,WHO分级,Ann Arb
5、or分期,推荐治疗方案,治疗目标：延长生存时间，延缓疾病进展,治疗目标：治愈,滤泡3级,滤泡1-2级,I-II期5%-10%,III-IV期90%-95%,患者分层,高肿瘤负荷*或预后不佳#,低肿瘤负荷或预后良好,R化疗放疗+,局部放疗或观察等待(放疗的不良反应多于临床获益),中华医学会血液学分会. 中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南(2013年版). 中华血液学杂志 2013;34(9):820-824.Dreyling M, et al. Ann Oncol 2014; 25 Suppl 3:iii76-82. NCCN Clinical Practice Guidelines in Onco
6、logy (NCCN Guideline) Non-Hodgkins Lymphomas, version 5, 2014.,无治疗指征,有治疗指征,观察等待，出现症状可考虑R,非老年或虚弱患者,老年或虚弱患者,R+化疗,R单药或联合单药化疗或R联合简化化疗,R维持治疗2年,初诊1-2级滤泡淋巴瘤,I-II期 低负荷FL,III-IV期FL，II期FL有大包块或者B症状,根治性治疗放疗RTXRTX+放疗化疗,无症状低肿瘤负荷,有症状高肿瘤负荷,观察等待,免疫化疗IFRT,CR or PR,巩固维持治疗美罗华维持,GELF Criteria,进展 vs 争议,主要存在的问题和争议：早期低肿瘤负荷
7、的患者是否必须采用根治性治疗？晚期没有治疗指证的患者，在美罗华时代是否继续采用观察等待的策略？,单纯放疗在早期FL中的价值,177例I-2期FL患者(1961-1994)其中I期患者占41%，II期占59%所有患者都接受累计野/扩大野或者是全淋巴结照射，剂量为35-50Gy,Michael P et al. JCO 1996, 14:1282-1290,中位随访7.7年，最长随访31年,中位生存时间为13.8年10和15年生存64%和44%,单独放疗真的能治愈早期FL吗？,单独放疗真的能治愈早期FL吗？,研究结果,纳入1967-2006年期间的708例I-II期FL患者所有患者以治愈为目的接受
8、20Gy剂量的放疗，其中182例患者（26%）接受的是化疗联合放疗，并且大多数是CHOP方案对于526例单独接受放疗的FL患者，CR率是98.7%，10年的复发率是51.3%所有患者的10年总生存是65%（放疗+化疗：66%；放疗 65%）其中49例患者发生疾病类型转化（14.6%）没有报告继发肿瘤的发生,利妥昔单抗序贯IFRT治疗早期FL,研究内容,纳入标准：36例I-II期FL患者治疗方法为利妥昔单抗每周一次四周后序贯IFRT，中位接受剂量30.6Gy中位年龄49岁，FLIPI 0-1 36人 Bulky 0人研究结果：RTX+IFRT没有严重治疗相关毒性35人治疗后最佳反应为CR中位随访
9、7年，34例患者存活，其中24例仍然为CR，死亡两人为死于肺癌（吸烟者）OS和FFS分别为94%，67%,Ruella MFA Blood 2011; 118:a3699.,W&W也能获得长期生存,10年人有56%不需要治疗,中位OS 19.1年10年OS 86%,早期FL各种治疗方法生存比较,美国医师对于I期FL患者的治疗选择,Jonathan W JCO 2009 27(8):1202-1208,初诊1-2级滤泡淋巴瘤,I-II期 FL,III-IV期FL，II期FL有大包块或者B症状,根治性治疗放疗RTXRTX+放疗化疗,无症状低肿瘤负荷,有症状高肿瘤负荷,观察等待,免疫化疗IFRT,C
10、R or PR,巩固维持治疗美罗华维持,GELF Criteria,主要存在的问题和争议：早期低肿瘤负荷的患者是否必须采用根治性治疗？晚期没有治疗指证的患者，在美罗华时代是否继续采用观察等待的策略？,选择W&W治疗的理由,有3个随机对照临床研究对比W&W和积极治疗对于预后的影响所有三个临床研究的结论都没有得出积极治疗可以获得OS优势的结论W&W vs ProMACE-MOPP+STNI1W&W vs Prednimustine/IFNa2W&W vs Chlorambucil3中位从诊断到治疗时间 2.5-3 年,1.Young et al,semin hematol,19882.Brice
11、et al, J Clin Onc,19973. Ardeshna et al, Lancet, 2003,总生存没有差异,到第二次化疗时间瘤可然组短于W&W组(p=0.01),Ardeshna et al, Lancet, 2003,因此W&W被最新的NCCN推荐为II期具有大包块或者晚期滤泡淋巴瘤没有治疗指证的首选处理方式同时W&W给临床医师一个观察滤泡淋巴瘤自然病程的机会 英国前瞻性研究表明大约20%的FL患者可以超过10年以上不治疗但是以上所有的数据都来自于前美罗华时代,单药美罗华治疗,目前有一个前瞻随机对照临床研究对比W&W和RTX有一个随机对照临床研究对比不同剂量RTX的临床价值以
12、上两个临床研究的研究终点除了经典的各种生存外还纳入了生活质量的指标,III/IV无症状患者中用美罗华与观察等待比较,无症状FL患者, IIIV期1, 2, 3a级N = 463,随 机 分 组,* 美罗华 375 mg/m2每2月一次，维持2年 4 x 美罗华单药治疗在美罗华维持治疗疗效明确前中止。,主要终点: 开始新的治疗（如放化疗）,Ardeshna K, et al. Blood 2010; 116:Abstract 6.,反应率（7个月） A 6% B 74% C 88%随访率 3年 A 48%未接受化放疗 B 80% 未接受化放疗 P0.001 C 91%未接受化放疗3年无疾病进展率
13、 A 33% B 60% P0.001 C 81%,观察等待 vs. 美罗华立即治疗,Ardeshna KM, et al. Blood 2010; 116:Abstract 6.,生活质量数据有待公布,观察等待策略已经受到挑战？,观察等待: 总生存期,HR (单用利妥昔单抗 vs W+W) = 0.63; 95%CI = 0.21, 1.92; p = 0.42HR (单用利妥昔单抗 + 维持治疗vs W+W) = 0.84; 95%CI = 0.32, 2.18; p = 0.72HR (单用利妥昔单抗 + 维持治疗 vs 单用利妥昔单抗) = 1.21; 95%CI = 0.37, 3.
14、97; p = 0.75,Ardeshna KM, et al. Blood 2010; 116:Abstract 6.,生活质量（QoL）分析初步结果,部分患者存在焦虑或者抑郁状态（分别为13%和3%）。至中期分析为止，使用美罗华组患者较W&W存在较少焦虑状态。使用美罗华对于生活质量没有负面影响。,联合免疫化疗（R+化疗）,目前尚没有前瞻性研究头对头，对比W&W和R+化疗在低肿瘤负荷FL患者 没有随机对照临床研究对比W&W和R+化疗R+化疗相对于单纯化疗可以显著延长FL患者的PFS和OS基于以上多项临床研究结果，我们推测： 早期低肿瘤符合FL患者接受R+化疗有可能最大可能的提高患者的预后，但
15、是需要前瞻性的临床研究验证,FL治疗方式的演变FL治疗目标的改变,FL治疗方式的演变FL治疗目标的改变,利妥昔单抗前时代晚期FL的治疗(Stanford 40年分析),1334例1960-2003年在Stanford大学医学中心接受治疗的1-2级FL患者回顾分析，患者分为4组代表了4个治疗时代：时代1：前蒽环类(1960-1975)，时代2：蒽环类(1976-1986)，时代3：积极化疗/嘌呤类似物(1987-1996)，时代4：利妥昔单抗(1997-2003),Tan D, et al. Blood 2013;122:981-987.,利妥昔单抗显著提高FL患者生存,时代1：1960-197
16、5 ( n=180)，mOS 11.0年时代2：1976-1986 (n=426)，mOS 11.0年时代3：1987-1996 (n=471)，mOS 18.5年时代4：1997-2003 (n=257)，mOS 未达到总体：mOS 13.6年,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,10,20,30,40,P 0.001,OS,时间 (年),Tan D, et al. Blood 2013;122:981-987.,(Stanford 40年分析),Federico M, et al. JCO 2013,Phase III Study of R-CVP versus R-CHO
17、P versus R-FM as first-line therapy for advanced-stage follicular lymphoma: final results of the FOLL05 trial from the Fondazione Italiana Linfomi,Time-to-Treatment Failure (R-CHOP vs R-CVP vs R-FM),Federico M, et al. JCO 2013,Adverse Events (grade 3) (R-CHOP vs R-CVP vs R-FM),Federico M, et al. JCO
18、 2013,StiL NHL 1-2003: 试验设计,III期随机对照研究，旨在对比B-R对比CHOP-R在FL和其他淋巴瘤一线治疗中的疗效和安全性,Rummel MJ Lancet 2013,初诊的FL或者其他CD20阳性的淋巴瘤(N = 549),B-R(n = 261),CHOP-R(n = 253),中位随访45个月,StiL NHL 1-2003: PFS,在所有患者中BR组的PFS明显优于CHOP-R组 69.5 vs 31.2 月(HR: 0.58; 95% CI: 0.44-0.74; P =.0000148),*HR 7cm) ，FLIPI 0-2，既往无全身治疗主要终点：
19、ORR，TTP次要终点：毒性,Martin et al. 2014 ASCO Abstract 8521.,在基线，第10，24，54周进行PET检测,Martin et al. 2014 ASCO Abstract 8521.,CALGB 50803：疗效评估,50例(78%)患者完成了12周期来那度胺治疗，54例(84%)患者来那度胺剂量增加至25mg/d来那度胺联合利妥昔单抗一线治疗FL患者缓解率高达96%中位随访2.3年，2年PFS为89%,89%,FL治疗方式的演变,FL治疗方式的演变FL治疗目标的改变特殊亚群的FL患者新型预后参数新型治疗药物,滤泡淋巴瘤的自然病程 -更持久的深层次
20、缓解,目前的治疗方案,利妥昔单抗,利妥昔单抗,诱导后,维持治疗,诱导治疗,诱导治疗,化疗,化疗,诱导治疗和诱导后治疗,诊断时,诊断时,肿瘤负荷,肿瘤负荷,FL仍然是不可治愈疾病,时代1：1960-1975 ( n=180)，mOS 11.0年时代2：1976-1986 (n=426)，mOS 11.0年时代3：1987-1996 (n=471)，mOS 18.5年时代4：1997-2003 (n=257)，mOS 未达到总体：mOS 13.6年,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,10,20,30,40,P 81.8 kg,FL in the R-Chemo Cohort,FL
21、 in the R-Chemo Cohort,Yr,EFS,1.00,0.75,0.50,0.25,0,0,3,6,9,Weight 81.8 kgWeight 81.8 kg,Elderly femalesYoung femalesElderly malesYoung males,Yr,EFS,1.00,0.75,0.50,0.25,0,0,3,6,9,Rituximab in NHL: R-Chemo Cohort Outcomes,In univariate analysis, heavier pts had worse outcomes, older females had bette
22、r outcomes among R-chemotreated pts with FLEffect not observed in R-only or R-chemo R cohorts,Sawalha Y, et al. ASCO 2015. Abstract 8567.,Rituximab in NHL: Conclusions,In pts with indolent lymphoma (particularly FL), outcomes among pts receiving R-chemo worse in heavier pts, better in older females
23、vs older malesSame effect not observed in R alone or R-chemo R cohortsInvestigator conclusionsPt weight shown to negatively affect outcomes in pts treated with R-chemoLikely due to faster rituximab clearanceHypothesis: higher rituximab levels (weekly and/or maintenance) exceed therapeutic threshold,
24、 counteract negative impact of pt weightSubsets of pts with FL may receive suboptimal doses of rituximab,Sawalha Y, et al. ASCO 2015. Abstract 8567.,诱导治疗后PET-CT评估预测预后,PRIMA研究亚组分析：回顾性分析122例诱导治疗后进行PET/CT检测的FL患者，探索PI- PET/CT在FL患者中的价值,Trotman J, et al. J Clin Oncol 2011;29(23):3194-200.,一项前瞻性研究入组了PRIMA研
25、究中122例未经治疗的高肿瘤负荷的FL患者，评估一线免疫化疗诱导治疗后18F-FDG PET-CT疗效评估对患者治疗结果的预测。患者接受6个周期R-CHOP治疗或8个周期R-CVP治疗，诱导治疗后达CR、CRu、PR的患者随机接受观察或利妥昔单抗维持治疗。,42月PFS：70.7% vs 32.9% P0.001,42月OS：96.5% vs 78.5% P=0.0011,中期和治疗后PET-CT评估预测预后,回顾性研究表明PET-CT在治疗4个周期以及8个周期治疗后评估对接受一线免疫化疗的初治FL患者都有预后作用,一项前瞻性研究入组了121例初治高肿瘤负荷的FL患者分析PET-CT在患者接受
26、R-CHOP治疗中期(4个周期)以及治疗后(8个周期)评估对患者的预后预测作用。入组18-80岁未经治疗的淋巴结活检确诊的1-3a级FL患者，接受6个周期R-CHOP治疗后再2个周期的利妥昔单抗治疗。PET-CT评估由三位病理医生完成，采用Deauville5分系统进行评分，4分则定义为阳性。,Dupuis J, et al. J Clin Oncol 2012; 30(35):4317-22.,中期和治疗后PET-CT评估预测预后,治疗完成后PET-CT阳性与阴性患者的OS结果具有显著性差异，而中期PET-CT评估不能无法有效预测患者OS结果增强CT评估为CR/CRu 患者和PR患者的PFS
27、没有区别,Dupuis J, et al. J Clin Oncol 2012; 30(35):4317-22. Barrington SF, et al. J Clin Oncol 2014; 32(27):3048-58.,PFS,无统计学差异,FOLL05研究亚组分析： PI-PET/CT评估是FL生存独立预后因素,Luminari S, et al. Ann Oncol 2014; 25(2):442-7.,MRD在FL预后中的价值,415例FL患者均来自于FOLL05临床试验其中53%的患者在诊断时检测到分子水平的MRD（BCL2-IGH）,治疗前,治疗后12月,3年PFS 80%
28、vs 59%（P=0.015）,3年PFS 66% vs 41% （P=0.015）,MRD是FL独立预后指标,3年PFSCR/PCR- 72%CR/PCR+ 32%PR/PCR- 62%PR/PCR+ 25%,MRD是独立于FLIPI评分、疗效评估和治疗方案的预后因素,B细胞肿瘤膜表面治疗靶点,Cheson BD, et al. N Engl J Med. 2008;359;613-626.Copyright year of publication Massachusetts Medical Society. All rights reserved.,CD5,CD19,CD20,CD22,C
29、D23,CD37,CD40,CD52,CD74,CD80,Death receptors,HLA-DR,Surfaceimmunoglobulin,B cell,针对FL的单克隆抗体,FDA approved,Rituximab (CD20)Alemtuzumab (CD52)Ofatumomab (CD20)Obinutuzimab (CD20)Zevalin (CD20) -Y90Bexxar (CD20) -I131BiTE（CD3和CD19双抗体）,Under Study,Galiximab (CD80)Epratuzumab (CD22)Hu1D10 (HLA DR)SGN-40 (
30、CD40)Biosimilars (CD20),B细胞肿瘤的治疗策略,针对细胞内信号通路的药物,Potential Targets,ProteasomeRAS-RAF-MEKAngiogenesisHistonesmTORJAK-STATPI3 kinaseBTKBCL-2microenvironment,Agent (disease),BortezomibSorafenib Bevacizumab SAHA, romidepsin Temsirolimus SB1518 Idelalisib Ibrutinib ABT-199 Lenalidomide,正在进行的临床研究,Rituximab
31、, Lenalidomide, and Ibrutinib in Treating Patients With Previously Untreated Stage II-IV Follicular LymphomaStudy of the Brutons Tyrosine Kinase Inhibitor in Combination With Rituximab in Previously Untreated Subjects With Follicular LymphomaIbrutinib, Idelalisib, ABT-199 in R/R FL.CD19 CAR-T in R/R
32、 FL.,Ibrutinib: An open-label extension study,OBrien et al. ASH 2013; abstr 4163,Median age:71 ( 65 years 100%)Death within 30 days of last dose:0Patients continuing treatment: 81%,Idelalisib + Rituximab in 1st line CLL: PFS,ITT analysis of primary + extension studyExtension study assessments based
33、on standard,5,10,15,20,25,30,0,20,40,60,80,100,All patients (N = 64),TP53 mutation/del(17p) (n = 9),BL,Mos,Probability of PFS (%),PFS at 24 mos: 93%,OBrien SM, et al. ASCO 2013. Abstract 7005.,FL的生存曲线,0 5 10 15 20 25 30 (Year),不可治愈,可治愈？新型方案和药物,FL的生存曲线,0 5 10 15 20 25 30 (Year),治愈成为可能,精确亚型分析新型预后参数,总结,治疗方式目前FL的标准治疗仍为联合免疫化疗，并逐步向更加高效低毒的方案甚至Chemo-Free方案过渡。治疗目标精确的亚组分析和新型预后参数有助于进一步完善FL的预后体系。新型药物的出现有可能进一步增加FL治疗效果。更好更快的疾病控制和生活质量，治愈？,
