1、儿童哮喘的管理策略,马冬均乌鲁木齐市第一人民医院,内 容,儿童哮喘是一种慢性气道炎症和平滑肌功能障碍并存的疾病以达到“哮喘控制”为治疗目标，GINA指南推荐的哮喘常用控制药物ICS白三烯调节剂LABA舒利迭能使80%的患儿达到哮喘控制,支气管高反应性平滑肌增生/体积增大炎症介质释放增多,炎症细胞数增加黏膜水肿支气管高反应性气道分泌物增加上皮损伤,细胞增生 （平滑肌细胞、黏液腺）基质蛋白沉积增加基膜增厚血管新生,平滑肌功能障碍,气道炎症,气道重塑,哮喘的病理生理机制,Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma manageme
2、nt and prevention. Updated 2011.,GM-CSF：粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子；ET-1：内皮素-1；TGF- ：转化生长因子；HT：组胺；LT：白三烯；PG：前列腺素；APC：抗原呈递细胞；MBP：主要碱基蛋白；ECP嗜酸性粒细胞阳离子蛋白,林江涛等,哮喘防治新进展专题笔谈.人民卫生出版社 ,多种炎症细胞、免疫细胞、组织细胞、超过100种的炎症介质参与哮喘的病理生理过程,哮喘的发病机理多种炎症细胞及炎症介质参与哮喘的发生与发展,支气管高反应性平滑肌增生/体积增大炎症介质释放增多,炎症细胞数增加黏膜水肿支气管高反应气道分泌物增加上皮损伤,细胞增生 （平滑肌细胞、黏
3、液腺）基质蛋白沉积增加基膜增厚血管新生,平滑肌功能障碍,气道炎症,气道重塑,哮喘的病理生理机制,Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Updated 2011.,哮喘患者的气道痉挛、水肿、渗出,正常人,哮喘患者,气道平滑肌：支气管平滑肌收缩，导致气道狭窄；气道水肿：炎症介质提高微血管渗漏，导致水肿；粘液分泌物增加：粘液分泌增加和炎症渗出物可导致管腔阻塞,Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma
4、management and prevention. Updated 2011.,支气管高反应性平滑肌增生/体积增大炎症介质释放增多,炎症细胞数增加黏膜水肿支气管高反应气道分泌物增加上皮损伤,细胞增生 （平滑肌细胞、黏液腺）基质蛋白沉积增加基膜增厚血管新生,平滑肌功能障碍,气道炎症,气道重塑,哮喘的病理生理机制,Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Updated 2011.,Barbato A,et al. Am J Respir Crit Care Med .
5、2006;174:975981.,儿童哮喘亦存在气道重塑，提示疾病存在不完全可逆的病变,网状基底膜厚度(m),哮喘组（n=17）,过敏组（n=12）,6 ,5 ,4 ,3 ,2 ,1 ,0 ,P=0.005,7,研究入选了17例轻/中度哮喘患儿(年龄2-15岁)、12例有过敏但无哮喘的患儿(年龄1-11岁)和15名对照儿童(年龄1-14岁)，运用组织学、免疫组织学方法对基底膜厚度进行定量检测。,对照组（n=15）,P=0.0002,P=0.053,年龄6岁,S：接受吸入激素治疗的哮喘患儿,Kim ES,et al. Allergy. 2007 Jun;62(6):635-40.,轻度的儿童哮喘
6、也可发生气道重塑,研究入选了18例哮喘患儿(年龄13 1岁)和24例对照儿童(年龄12 3岁)，行支气管镜下支气管内膜活检，评估哮喘患儿是否存在基底膜增厚。,内 容,儿童哮喘是一种慢性气道炎症和平滑肌功能障碍并存的疾病以达到“哮喘控制”为治疗目标，GINA指南推荐的哮喘常用控制药物ICS白三烯调节剂LABA舒利迭能使80%的患儿达到哮喘控制,中国儿童支气管哮喘诊断与防治指南：主要的哮喘控制药物,哮喘控制药物：通过抗炎作用达到控制哮喘的目的，需要每日用药并长期使用，主要包括：,中华医学会儿科学分会呼吸学组.中华儿科杂志.2008;46(10):745-53,以达到“哮喘控制”为治疗目标，GINA
7、指南推荐的哮喘常用控制药物,ICS/LABA,ICS,白三烯调节剂,LABA,Vs.,糖皮质激素抗炎作用机制,糖皮质激素通过调节靶基因的转录，增加抗炎蛋白合成，减少致炎蛋白质的合成，产生强大的抗炎作用,Barnes PJ. Am Rev Respir Dis. 1990 Feb;141(2 Pt 2):S70-6.,ICS多环节阻断炎症反应，发挥高效抗炎作用,谢灿茂.吸人性糖皮质激素治 疗哮喘的概况.国外医学内科学分册1997年第24卷第5期林江涛等,哮喘防治新进展专题笔谈.人民卫生出版社 第1版.P133,糖皮质激素抑制炎症过程中的多个环节，产生强烈的抗炎作用1，增加抗炎蛋白的表达，抑制炎症
8、介质如前列腺素和白三烯的合成2，减少致炎蛋白的合成，使细胞因子、趋化因子、黏附因子和炎性介质合成酶等致炎蛋白减少,Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Updated 2011.中华医学会儿科学分会呼吸学组.中华儿科杂志.2008;46(10):745-53,吸入糖皮质激素是目前最有效的控制药物，是所有年龄儿童哮喘治疗的首选药物,由于ICS在哮喘治疗中应用，哮喘死亡率和住院率均显著下降,虽然哮喘发病率逐年上升，但是由于ICS的规律使用，使得哮喘死亡率和住院率显著下降
9、,Haahtela T et al.Thorax 2001;56:806814,以达到“哮喘控制”为治疗目标，GINA指南推荐的哮喘常用控制药物,ICS/LABA,ICS,白三烯调节剂,LABA,Vs.,白三烯受体拮抗剂（LTRA）作用于单一炎症介质白三烯,谢灿茂.吸人性糖皮质激素治 疗哮喘的概况.国外医学内科学分册1997年第24卷第5期林江涛等,哮喘防治新进展专题笔谈.人民卫生出版社 第1版.P133,林江涛等,哮喘防治新进展专题笔谈.人民卫生出版社 ,18项研究的荟萃分析： 需要使用泼尼松龙的急性加重的风险,Jose A Castro-Rodriguez and Gustavo J Ro
10、drigo. Arch Dis Child 2010;95:365370.,荟萃分析：ICS疗效优于孟鲁司特,ICS优于孟鲁司特：急性加重肺功能清晨PEF停药 (药效不佳)需要使用缓解药物无哮喘的天数症状评分,ICS比孟鲁司特疗效更显著,以达到“哮喘控制”为治疗目标，GINA指南推荐的哮喘常用控制药物,ICS/LABA,ICS,白三烯调节剂,LABA,Vs.,LABA有效扩张支气管，改善肺功能,Am Rev Respir Dis. 1993; 147: 1436-1411.,除了舒张气道，LABA对哮喘还有多重作用,Barnes PJ. Eur Respir J 2002; 19: 18219
11、1,氟替卡松和沙美特罗二者互补，同时治疗哮喘的两大基础病因,Barnes PJ. Eur Respir J 2002; 19: 182191,Barnes PJ. Eur Respir J 2002; 19: 182191,沙美特罗和氟替卡松具有协同作用，两药联用比任何一种成分单独使用都更有效,沙美特罗：增强氟替卡松的抗炎作用，从而减少糖皮质激素使用量氟替卡松：增加2受体的表达，从而减少和降低2受体的脱敏和耐受,GINA 2011指出,“在ICS基础上添加吸入性LABA的每日治疗方案，与单用ICS相比，能更好改善症状评分，减少夜间哮喘发作，改善肺功能，减少吸入性SABA的使用，减少急性加重次数
12、，使更多患者，更快，以更低激素剂量达到哮喘控制”作为单用，白三烯调节剂总体疗效低于低剂量ICS。,Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Updated 2011,ICS/LABA单用ICS白三烯调节剂,中华医学会儿科学分会呼吸学组.中华儿科杂志.2008;46(10):745-53,5岁儿童的长期治疗方案推荐阶梯式治疗方案,降级,5岁儿童的长期治疗方案推荐阶梯式治疗方案,治疗级别,初始治疗：对于从未经治疗的哮喘患者，从第2级开始治疗；如症状明显，属哮喘未控制，从第3
13、级开始治疗，首选使用ICS/LABA治疗,中华医学会儿科学分会呼吸学组.中华儿科杂志.2008;46(10):745-53,内 容,儿童哮喘是一种慢性气道炎症和平滑肌功能障碍并存的疾病以达到“哮喘控制”为治疗目标，GINA指南推荐的哮喘常用控制药物ICS白三烯调节剂LABA舒利迭能使80%的患儿达到哮喘控制,舒利迭可使80%的哮喘患儿达到哮喘控制- PEACE study,PEACE研究是一项随机、双盲、双模拟、平行分组研究，入组的584例6-14岁的持续性哮喘患儿(FEV155%-80%预计值，可逆性12%)随机接受舒利迭50/100 g BID (n = 281)或5 mg孟鲁司特 QD
14、(n = 267)治疗12周。,Maspero J et al. Clinical Therapeutics.2008;30(8):1492-504,孟鲁司特哮喘未控制的风险是舒利迭的3倍 - PEACE study,Pedersen S, et al. Pediatr Pulmonol. 2011 Jul 12. doi: 10.1002/ppul.21499.,OR:2.94P0.001,总体控制：治疗最后8周中有7周达到GOAL研究中定义的良好控制,使用孟鲁司特的哮喘急性发作风险较舒利迭显著增加 - PEACE study,Pedersen S, et al. Pediatr Pulmo
15、nol. 2011 Jul 12. doi: 10.1002/ppul.21499.,舒利迭治疗比单用ICS，使患者更快达到哮喘控制,对4项多中心、随机、双盲、平行组研究进行分析，共入选了1099 例12岁的支气管哮喘患者，分别给予SFC 50/100g和FP100g治疗。,NC Barns. Respiratory Medicine 2007;101:2358-2365,入选标准 4-11岁儿童 6月哮喘病史FEV1/PEF可逆性 15%BDP 400g/天,FP 100 g bd,导入期4 周,SFC 100/50 g bd(n=160),FP 200 g bd(n=161),治疗期12
16、周,随机化2周内哮喘未达到良好控制的患儿,FP：丙酸氟替卡松SFC：沙美特罗/丙酸氟替卡松,主要终点：治疗12周，清晨PEF与基线相比的平均改变,舒利迭优于单用双倍剂量ICSDe Blic 12周研究,De Blic J,et al, Pediatric Allergy Immunolol 2009;103(9):1383-91,SFC 100,FP 200,De Blic J,et al, Pediatric Allergy Immunolol 2009;103(9):1383-91,舒利迭使用更少的ICS更好地改善肺功能: 清晨PEF,清晨PEF较基线的平均变化(L/min),时间（周）,
17、舒利迭使用更少的ICS更好地改善肺功能: MEF50,MEF50：50%肺活量时的最大呼气流量，是反映小气道病变的较好指标。,SFC-FP差异=0.17L, P=0.011,De Blic J,et al, Pediatric Allergy Immunolol 2009;103(9):1383-91,舒利迭较双倍剂量ICS耐受性良好：药物相关不良事件更低,De Blic J,et al, Allergy 2007.62(Suppl.83):397,入选标准6-17岁儿童轻-中度哮喘FEV1 60%(扩张剂使用前)且可逆性 12%或导致FEV1下降20%的乙酰甲胆碱激发浓度12.5mg/mL,
18、FP 100 g bd（n=182）,导入期2至8 周,SFC 100/50 g bd,FP 250 g bd,治疗期48周,随机化哮喘未达到良好控制的患儿,Lemanske RF,et al, N Engl J Med. 2010;18;362(11):975-85,FP：丙酸氟替卡松SFC：沙美特罗/丙酸氟替卡松LTRA：孟鲁司特,终点：采用了三重交叉法，并通过观察包含三个结果的复合指标（急性加重，哮喘控制天数，第一秒用力呼气量）来判断对不同升级治疗的差异反应的频率是否高于25%。,BADGER研究：对低剂量ICS未能达到哮喘控制的6-17岁患者进行升级治疗,ICS 100/g bd+ L
19、TRA 5或10mg qd,每治疗16周后交叉治疗,BADGER研究： ICS/LABA联合治疗优于ICSMON,ICS + LABA,双倍剂量ICS,ICS +孟鲁司特,P0.002,P0.004,NS,Lemanske RF,et al, N Engl J Med. 2010;18;362(11):975-85,ICS/LABA联合治疗与ICSMON相比，产生最佳效应的可能性大60%,总 结,儿童哮喘是由多种炎症细胞和100多种炎症介质参与的复杂的炎症过程,氟替卡松多环节阻断气道炎症，沙美特罗多重作用于平滑肌功能障碍，舒利迭针对哮喘两大病因双效协同，有效控制哮喘,对于哮喘未控制的患儿，指南推荐首选使用ICS/LABA（如舒利迭50/100)治疗,
