1、小血栓 大麻烦,L.CN.MKT.GM.02.2016.4482,目录,VTE的危害VTE筛查和治疗VTE的抗凝治疗,VTE=DVT+PE,肺栓塞(PE),迁移,栓子,深静脉血栓形成 (DVT),近50%的近端DVT进展为PE，79%的PE患者合并下肢DVT,Victor F,et al. N Engl J Med 2008; 358:1037-1052.Tsai J, et al. Arch Intern Med. 2012;172(12):960-1.,肺栓塞（PE）,我国优秀的八一女篮队员王凡 25岁,开国大将国防部长罗瑞卿,波兰著名前奥运会女子链球冠军索科利莫维斯卡,1978年死于骨科
2、手术后肺栓塞,2010年死于肺栓塞,2009年死于肺栓塞,2009年死于肺栓塞,韩国前总统金大中,http:/ 王玉琦, 等. 中华医学杂志 2009;89(45):3176-3180.,对2008年9月至2009年2月期间上海中山医院神经内科卒中后卧床患者，骨科术后及妇科术后卧床患者，外科监护室患者，普外结直肠癌手术及血管外科手术后卧床患者进行压迫超声筛查下肢深静脉血栓形成。,骨科大手术后VTE发生率高,Geerts WH,et al. CHEST 2008; 133:381S 453S,注：DVT发生率是来自1980-2002年未接受血栓预防或安慰剂治疗的前瞻性研究； PE发生率来自接受血
3、栓预防的前瞻性研究。,急性PE患者病死率高,Blohlvek J,et al.Exp Clin Cardiol. 2013 Spring; 18(2): 129138.,PE患者的院内死亡率高,PE患者院内死亡率(%),分析美国国家医院出院调查(NHDS)数据库2001-2008年的数据，共抽样调查14721例确诊PE的非新生儿住院患者，评估确诊PE患者的院内死亡率和每年的死亡人数,Cohen AT,et al. Thromb Haemost. 2007;98:756-764.,PE约占院内死亡率的10%,我国PE患者呈上升趋势,PE患者占所有住院患者的比例(%),以阜外心血管病医院为例：PE
4、患者住院构成比呈上升趋势,1.邹治鹏, 等. 中华医学杂志 2005;85(23):1605-1607. 2. Yang Y,et al.Plosone. 2011;6(11):e26861,97 98 99 00 01 02 03 04 05 06 07 08,(年),诊断病例数增加10-30倍,97-08年60家医院年肺栓塞住院病例数,回顾性分析1974年至2002年阜外心血管病医院收治的442例PE住院患者资料，了解PE患者住院构成比与病死率的变迁,多中心注册研究，从国家合作项目静脉血栓预防和治疗(NCPPT)的60家医院中收集1997年1到2008年12月期间18,206 PE患者，了
5、解PE发生率和病死率,真实世界数据显示：骨科大手术患者院外预防性抗凝时限严重不足,纳入170例行髋部骨折手术、全髋关节置换术和膝关节置换术患者，入组前未接受抗凝治疗。,McElwee MA,et al. Can J Hosp Pharm. 2010 Mar-Apr; 63(2): 142146.,超过50%以上的骨科大手术患者术后抗凝时限小于10天,术后抗凝的比例(%),骨科大手术后大部分VTE发生在院外,Warwick D, et al. J Bone Joint Surg Br. 2007;89(6):799-807.,全球骨科注册登记(Global Orthopaedic Registr
6、y)：纳入13个国家的6639例THR后患者和8326例TKR后患者， 74%的THR后患者和67%的TKR后患者至少随访3个月,THR后患者75%的VTE发生在院外,TKR后患者57%的VTE发生在院外,病例一,院外发生DVT或PE，收治血管外科，原因是骨科大手术后未足程抗凝的患者,目录,VTE的危害VTE筛查和治疗VTE的抗凝治疗,VTE的高漏诊率和高误诊率,即使现代诊断技术高度发展，临床中VTE漏诊率和误诊率仍极高：临床能确诊的近端深静脉血栓仅占1/31肺栓塞的漏诊率高达70%左右北京阜外医院资料表明其肺栓塞误诊率为79%2,3国外数据显示肺栓塞漏诊率为67%，误诊率为63%，正确诊断率
7、仅为1/33,4,1. 王深明. 中国实用外科杂志 2010;30(12):992-994.2. 郭南山. 中国处方药. 2002;2:41-43.3. http:/www.fuwaihospital.org/News/Articles/Index/2000404. 王瑒, 等. 临床肺科杂志 2008;13(2):177-178.,及时筛查和诊断至关重要,肺栓塞得到正确的诊断和治疗,病死率只有2%-8%,肺栓塞未能被正确诊断,病死率达25%-30%,http:/www.fuwaihospital.org/News/Articles/Index/204103柳志红, 等. 中国循环杂志 200
8、2;17(3):171-172.,为什么VTE容易漏诊和误诊？,4.缺乏必要的诊疗设施,2.非专科医生及公众认知度低、意识性不强,1. 临床表现无特异性,3.缺乏规范化的诊疗流程,VTE早期筛查要点及临床表现,识别VTE高危人群,识别DVT早期症状和体征,损伤、骨折手术与制动恶性肿瘤脑卒中、瘫痪或长期卧床既往VTE病史重症感染,疼痛或压痛，经常是从小腿开始肿胀，包括踝关节和足部发红或明显的变色发热,识别PE早期症状和体征,不明原因的气促呼吸急促胸痛心跳加快晕厥、猝死,http:/www.worldthrombosisday.org/signs-symptoms/中华医学会心血管病分会肺血管病学
9、组.中华内科杂志.2010；49（1）：74-81,当PE引起肺梗死时，可出现“肺梗死三联征”，表现为：(1)胸痛； (2)咯血；(3)呼吸困难,DVT 的诊断流程,中华医学会外科学分会血管外科学组. 中华普通外科杂志; 2012; 27(7): 605-607.,DVT临床可能性评价(Wells评分)：0为低度；1-2分为中度；3分为高度；若双侧下肢均有症状，以症状严重的一侧为准,PE的诊断流程,中华医学会心血管病分会肺血管病学组.中华内科杂志.2010；49（1）：74-81,(低度可疑),(高度可疑),(高度可疑),阳性,病史、体格检查、血气分析、x线胸片、心电图,疑似急性PE,临床判断
10、评价4分,临床判断评价4分,D-二聚体,排除急性PE,正常,高,正常,诊断成立,CT肺动脉造影,排除急性PE成立,(低度可疑),PE的临床可能性行评估Dutch评分,Dutch评分表对临床疑诊PE患者进行评价，具有便捷、准确的特点,中华医学会心血管病分会肺血管病学组.中华内科杂志.2010；49（1）：74-81,休克或低血压：存在休克、低血压(收缩压90 mmHg，或血压下降超过40mmHg持续15 min为血流动力学不稳心功右心室功能不全：超声心动图提示右心室扩张、压力超负荷；CT提示右心室扩张；右心导管榆查提示右心室压力过高)心肌损伤：生化标记物是否升高B型利钠肽、N末端B型利钠肽前体升
11、高；肌钙蛋白(Tn)I或TnT阳性,急性肺栓塞危险度分层,PE的危险度分层,中华医学会心血管病分会肺血管病学组.中华内科杂志.2010；49（1）：74-81,休克或低血压：存在休克、低血压(收缩压90 mmHg，或血压下降超过40mmHg持续15 min为血流动力学不稳心功右心室功能不全：超声心动图提示右心室扩张、压力超负荷；CT提示右心室扩张；右心导管榆查提示右心室压力过高)心肌损伤：生化标记物是否升高B型利钠肽、N末端B型利钠肽前体升高；肌钙蛋白(Tn)I或TnT阳性,急性肺栓塞危险度分层,PE的治疗,一般处理： 1.监测呼吸、心率、血压、心电图及血气等变化。 2.使患者安静，可给镇静剂
12、，绝对卧床2-3周。 3.吸氧，胸痛重者可给止痛剂。 4.保持大便通畅，勿排便用力。 急救措施：1.对右心功能不全、心排血量下降但血压尚正常的患者，可给予多巴胺或多巴酚丁胺、去甲肾上腺素等2.呼吸衰竭者，尽快机械通气，尽可能避免其他有创检查手段，以免在抗凝或溶栓治疗过程中出现局部大出血。3.高度疑诊或确诊APTE的患者应立即给予抗凝治疗4.对有指征者同时积极进行溶栓、下腔静脉滤器放置争取病情迅速缓解。,中华医学会心血管病分会肺血管病学组.中华内科杂志.2010；49（1）：74-81,PE的下腔静脉滤器主要适应证,下腔静脉滤器可防止下肢深静脉血栓再次脱落引起PE，主要适应证有：(1)下肢近端静
13、脉血栓，但抗凝治疗禁忌或抗凝治疗出现并发症者；(2)下肢近端静脉大块血栓溶栓治疗前；(3)经充分抗凝后PTE复发者；(4)伴有血流动力学不稳定的大块PTE；(5)行导管介入治疗或肺动脉血栓剥脱术者；(6)伴严重肺动脉高压或肺源性心脏病患者。因滤器只能预防PTE复发，并不能治疗DVT，因此需严格掌握适应证，植入滤器后仍需长期抗凝治疗，防止血栓形成。,中华医学会心血管病分会肺血管病学组.中华内科杂志.2010；49（1）：74-81,尿激酶: 2小时方案：20000u/kg 2小时 ,静脉滴注 重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA): 50mg-100mg，持续静脉滴注2h,PE的溶栓治疗,中华医
14、学会心血管病分会肺血管病学组.中华内科杂志.2010；49（1）：74-81,目录,VTE的危害VTE筛查和治疗VTE的抗凝治疗,权威指南推荐：抗凝是VTE的基本治疗,Kearon C,et al. CHEST 2012; 141(2)(Suppl):e419Se494SHoward LS,et al. Thorax. 2013 Apr;68(4):391-3中华医学会外科学分会血管外科学组. 中华普通外科杂志; 2012; 27(7): 605-607.中华医学会心血管病分会肺血管病学组.中华内科杂志.2010；49（1）：74-81,抗凝药发展趋势：单靶点、口服、无需监测,普通肝素,华法林
15、,低分子肝素,静脉间接Xa抑制剂,口服直接Xa抑制剂利伐沙班,1930s,1940s,1980s,2002,2008,抗凝药物发展的趋势：单靶点、口服、无需监测,EINSTEIN系列研究利伐沙班在DVT治疗领域的关键性III期临床研究,2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015,VTE治疗：EINSTEIN DVT和Extension研究发布于NEJM,VTE治疗：EINSTEIN PE研究发布于NEJM,拜瑞妥治疗PE适应症在中国尚未获批,N Engl J Med 2010;363:2499-510. N Engl J Med 2012;366:1287-
16、97.,累积VTE复发率 (%),0,30,60,90,120,150,180,210,240,270,300,330,360,0,1.0,2.0,3.0,利伐沙班,依诺肝素/VKA,4.0,至事件发生的时间 (天),P75岁或肌酐清除率 50 mL/min或体重50 kg.b大出血是次要安全性终点，首要终点（大出血和临床相关非大出血）无显著性差异HR, 风险比; CI, 置信区间.,33,Prins MH，et al.Thromb J.2013;11(1):21,对EINSTEIN DVT和EINSTEIN PE这两项设计完全一致的随机、开放性、事件驱动、非劣效性研究进行汇总分析，共包括全球
17、的8282例急性DVT或急性肺栓塞患者，其中中国亚组为439例患者。主要疗效终点为VTE复发率，主要安全性终点为大出血或临床相关非大出血,利伐沙班治疗肿瘤患者VTE疗效确切，且显著降低大出血风险,n=651p=0.047,n=655,复发性VTE (%),复发性VTE,Prins MH，et al. Lancet Haematol2014; 1: e3746,大出血发生率(%),对EINSTEIN DVT和EINSTEIN PE这两项设计完全一致的随机、开放性、事件驱动、非劣效性研究进行汇总分析，共包括全球的8282例急性DVT或急性肺栓塞患者，其中中国亚组为439例患者。主要疗效终点为VTE
18、复发率，主要安全性终点为大出血或临床相关非大出血,大出血,HR=0.67 (95%CI:0.35-1.30),HR=042 (95% CI:0.18-0.99),利伐沙班预防VTE的疗效,2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015,VTE预防：RECORD系列研究发布于NEJM和The Lancet,Eriksson BI et al. N Engl J Med 2008;358:276575; Kakkar AK et al. Lancet 2008;372:319; Lassen MR et al. N Engl J Med 2008;358:27768
19、6; Turpie AGG et al. , Lancet 2009, 373, 1673-1680,利伐沙班显著降低骨科大手术后PE及死亡风险,非致死性PE或死亡事件率(%),P0.05,Eriksson BI, et al. J Bone Joint Surg Br. 2009;91(5):636-44.,纳入9581例THR/TKR后患者，利伐沙班组包括4657例患者，剂量为10mg，一日一次；依诺肝素组包括4692例患者，剂量为40mg，一日一次。主要疗效终点为总体VTE和全因死亡，主要安全性终点为大出血事件,1-3汇总分析,风险下降48%,全球大型III期临床和真实世界IV期一致证明
20、利伐沙班确证的安全性，不增加出血风险,利伐沙班大出血发生率与依诺肝素相当,大出血发生率(%),1-3汇总分析,Eriksson B, et al. J Bone Joint Surg Br. 2009;91(5):636644. Turpie AG, et al. Thromb Haemost. 2014;111(1):94-102.,RECORD 1-3汇总分析：纳入9581例THR/TKR后患者，利伐沙班组包括4657例患者，剂量为10mg，一日一次；依诺肝素组包括4692例患者，剂量为40mg，一日一次。主要疗效终点为总体VTE和全因死亡，主要安全性终点为大出血事件XAMOS研究:全球第
21、一个分析真实世界新型口服抗凝药使用的上市后IV期研究：纳入17,701名患者，分为利伐沙班组，和标准治疗组（SOC组，包括LMWH、普通肝素、磺达肝癸钠和达比加群等，其中LMWH占81.7%）。RECORD和XAMOS大出血定义为致命性、发生于重要器官、需再次手术或非手术部位的明显出血，伴血红蛋白降低2g/dl或需输血2个单位,大出血发生率(%),OR=1.1995%CI 0.73-1.95,XAMOS研究,利伐沙班大出血发生率与标准治疗相当,利伐沙班唯一可用于VTE预防和DVT治疗的新型口服抗凝药,中华医学会骨科学分会. 中华骨科杂志 2009;29(6):602-604.中华医学会外科学分
22、会血管外科学组.中华普通外科杂志.2012；27(7)：605-607,2009中国骨科大手术静脉血栓预防指南,直接Xa因子抑制剂，如利伐沙班，应用简便，口服1次/日，与药物及食物相互作用少。与低分子量肝素相比，能显著减少静脉血栓发生，且不增加出血风险。,2012中国深静脉血栓形成的诊断和治疗指南,利伐沙班被推荐作为DVT早期和长期抗凝治疗：治疗剂量个体差异小无需监测凝血功能服用更加简便单药治疗急性DVT与其标准治疗（低分子肝素与华法林合用）疗效相当,利伐沙班的剂量方案,总结,VTE遍布各科室，骨科大手术后VTE发生高，死亡率高VTE患者应早筛查、早诊断、早治疗，治疗不佳者及时转诊指南推荐利伐沙班是唯一可预防和治疗VTE的新型口服抗凝药物,谢谢！,
