1、新生儿HIE诊断治疗进展,清华大学第一附属医院虞人杰,一、病因,围产期窒息是主要原因，占90%。2-4足月儿，60%早产儿生前或产时窒息，其中10%-60%死亡，25%留下永久性后遗症，包括脑瘫、智能障碍、学习无能、癫痫等。,二、发病机理,（一）缺氧使能量代谢衰竭 缺氧使细胞内氧化代谢障碍，只能靠无氧酵解产生能量，所产生的ATP远远少于有氧代谢，致使细跑膜离子泵功能受损，细胞内Na+ 、 Cl-、Ca+和H20增多，同时大量乳酸堆积，造成细胞损伤和死亡。,（二）脑血管自主调节功能受损 脑血流有自主调节功能，保持50-60ml分l00g 。缺氧时脑血管自主调节功能破坏，脑的小动脉失去对灌注压和C
2、O2浓度的反应能力，形成压力被动性脑血流，致脑出血和脑梗塞。,二、发病机理,（三）兴奋性氨基酸的神经毒性 谷氨酸是脑中最主要的兴奋性氨基酸，缺氧缺血时，突触前神经元释放大量谷氨酸，同时伴谷氨酸的回摄受损，致使突触间隙内谷氨酸大量增多，过渡激活突触后的谷氨酸受体，非N甲基门冬氨酸盐(NMDA)受体过渡激活时，Na+内流，造成细胞肿胀坏死；N甲基门冬氨酸盐受体激活时，Ca+内流，导致一系列生化连锁反应而致细胞死亡。,二、发病机理,（四）Ca+内流与再灌注损伤 细胞内Ca+浓度过高时，受Ca+调节的酶被激活。磷脂酶被激活，可分解膜磷脂，产时大量的花生四烯酸，在环氧化酶和脂氧化酶作用下，形成前列环素，
3、血栓素和白三烯；核酸酶被激活，可引起核酸分解破坏，导致细胞凋亡；蛋白酶被激活，可催化黄嘌吟脱氢酶变成黄嘌吟氧化酶，后者在恢复氧供和血流时(再灌注)，能催化次酶嘌吟变成黄嘌吟，同时产生自由基，进一步加重神经细胞的损伤；,二、发病机理,二、发病机理,（四）Ca+内流与再灌注损伤：高浓度的细胞内钙，导致线粒体氧化磷酸化脱偶联。,（五）氧自由基与缺氧缺血性脑损害 缺氧缺血时，氧自由基产生增多和清除减少，大量的氧自由基在体内积聚，损伤细胞膜，蛋白质和核酸，致使细胞的结构和功能破坏。黄嘌吟氧化酶主要集中在微血管的内皮细胞中，因此血脑屏障成为氧自由基的攻击目标，使其结构和完整受到破坏，形成血管源性脑水肿。,
4、二、发病机理,（六）一氧化氮（NO）与HIE缺氧缺血时，谷氨酸大量释放，Ca内流，当细胞内Ca积聚到一定水平时，可激活NO合成酶(NOS)，合成大量NO，NO一方面通过O2的发挥细胞毒性作用，另一方面还可激活鸟苷酸环化酶，导致多巴胺大量释放，进一步引起神经细胞损伤。,二、发病机理,（七）活性介质与缺氧缺血性脑损害 缺氧缺血性脑损害包括脑实质和微血管损害。微血管损害主要涉及氧自由基，中性粒细胞和炎性介质，炎性介质中较重要的血小板活化因子(PAF)。缺氧缺血时，脑组织中PAF含量明显增多，可激活血小板、中性粒细胞、血管内皮细胞和单核细胞。通过介导各种炎性介质和细胞因子的释放发挥其细胞毒性和血管毒性
5、作用。因此，寻找PAF受体拮抗剂也是防治HIE的又一新途径。,二、发病机理,二、发病机理,（八）神经细胞凋亡 细胞凋亡也称“程序化死亡”，是细胞死亡的一种形式，是个体发育成熟和维持正常生理过程所必需，但过度的凋亡发生，即成为病理状态，许多神经系统疾病与之有关，细胞凋亡过程受多种基因的调控，如：Bcl-2， Bcl -Xl，p53，C-myc基因等，也受诸多细胞外因素的影响，如细胞内Ca2+浓度，氧自由基，兴奋性氨基酸，神经生长因子等，可触发凋亡。,二、发病机理,（八）神经细胞凋亡： 现已证实，缺氧缺血可诱发神经细胞凋亡，多种病理机制交互作用的结果，使神经细胞急性坏死的同时，凋亡即已发生，甚至在
6、缺氧缺血后1小时，细胞凋亡的现象已存在，且持续存在，在缺氧缺血后4天，细胞急性坏死减少或停止，凋亡仍然发生，直至1-2周以后。凋亡加重了缺氧缺血脑损伤区的扩展，轻度病变时以凋亡为主，重度病变时凋亡与坏死共存，现认为凋亡是迟发性神经元死亡的主要原因。在缺氧缺血脑损伤中，占有相当的比重。,凋亡早期,凋亡中期,凋亡晚期,三、诊断 （一）新生儿HIE的诊断标准,1.有明确的可导致胎儿宫内窘迫的异常产科病史，以及严重的胎儿宫内窘迫表现 (胎心100次，持续5分钟以上；和/或羊水III度污染)，或者在分娩过程中有明显窒息史； 2.出生时有重度窒息，指Apgar评分1分钟 3分，并延续至5分钟时仍 5分，和
7、/或出生时脐动脉血气pH 7.00；,中华儿科杂志2005年第8期,三、诊断 （一）新生儿HIE的诊断标准,3.出生后不久出现神经系统症状、并持续至24小时以上，如意识改变 (过度兴奋、嗜睡、昏迷)，肌张力改变 (增高或减弱)，原始反射异常 (吸吮、拥抱反射减弱或消失)，惊厥，脑干征 (呼吸节律改变、瞳孔改变、对光反应迟钝或消失) 和前囟张力增高； 4.排除电解质紊乱、非窒息所致的颅内出血和产伤等原因引起的抽搐，以及宫内感染、遗传代谢性疾病和其他先天性疾病所引起的脑损伤。,分度 意识 肌张力 原始反射 惊 厥 中枢性 瞳孔 EEG 病程及预后 拥抱 吸吮 呼吸衰竭 改变 反射 反射轻度 兴奋
8、正常 活跃 正常 可有 无 正常 正常 症状在72小时内， 抑制 或稍 肌阵挛 或扩大 消失预后好。 交替 增高中度 嗜睡 减低 减弱 减弱 常有 有 常缩小 低电压， 症状在14天内消失 可有癎样放电 可能有后遗症。重度 昏迷 松软或， 消失 消失 有，可呈 明显 不对称或扩大， 爆发仰制， 症状可持续数周 间歇性 持续状态 对光反射迟钝 等电线 病死率高 伸肌张力 存活者多有后遗症 增高,（二）HIE 临床分度,(三)辅助检查: 头颅CT: 待患儿生命体征稳定后检查，一般以生后4-7天为宜。脑水肿时，可见脑实质呈弥漫性低密度影伴脑室变窄；基底核和丘脑损伤时呈双侧对称性高密度影，提示出血和坏
9、死；脑梗死表现为相应供血区呈低密度影。有病变者3-4周后宜复查。阅读CT片时要观察白质低密度范围、CT值及皮质低密度形态三个方面，并结合临床来评价脑损害。要排除与新生儿脑发育过程有关的正常低密度现象。,脑白质密度偏低： CT值约28-38Hu，平均30Hu。脑灰质密度40-46Hu，平均42Hu。基底节区密度与半球灰质接近。,正常新生儿脑CT表现,正常足月新生儿颅脑CT表现,正常足月新生儿颅脑CT表现,正常足月新生儿颅脑CT表现,正常足月新生儿颅脑CT表现,正常足月新生儿颅脑CT表现,正常足月新生儿颅脑CT表现,正常足月新生儿颅脑CT表现,正常足月新生儿颅脑CT表现,正常足月新生儿颅脑CT表现
10、,新生儿缺氧缺血性脑病的CT表现,脑水肿脑细胞改变（坏死、软化）脑出血,脑水肿CT表现,主要显示密度减低，一般认为CT值18Hu意义较大。小范围水肿呈小片状低密度区，较大范围呈弥漫性低密度区，边界不清。,新生儿缺氧缺血性脑病的CT表现,轻度HIE： 病灶大多数局限于双侧额叶脑白质内呈枫叶状、片状，其次是颞枕叶。灰白质分界清楚。临床上窒息程度轻。,新生儿缺氧缺血性脑病的CT表现,中度HIE： 一般病灶累及两个脑脑叶以上，病灶范围较大，灰白质分界模糊，常合并蛛网膜下腔出血。临床上窒息程度较重。,新生儿缺氧缺血性脑病的CT表现,重度HIE： 全脑呈弥漫性密度减低，灰白质分界消失，甚至出现反转征，即基
11、底节、丘脑、小脑密度相对较高。脑室受压，脑沟变小，变直或消失，合并脑出血多。死亡率高，后遗症重。,新生儿缺氧缺血性脑病的CT表现,脑出血： 蛛网膜下腔出血 脑室及脑池内出血 脑实质内出血 硬膜下出血,轻 度,轻 度,轻 度,轻 度,轻 度,中 度,中 度,中重度,中重度,中重度,重 度,重 度,重 度,重 度,重 度,重 度,重 度（反转征）,重 度（反转征）,重 度（反转征）,重 度（反转征）,出 血,出 血,皮质及皮质下白质软化,大脑动脉供血区域的分布,脑梗塞,重症窒息两次心肺骤停，自右颞至顶叶大片梗塞,右顶大片锲型梗塞,1个月复查右顶梗塞明显缩小,3个月复查梗塞灶更缩小，蛛网膜下腔增宽,
12、基底节、丘脑部位高密度改变,重症窒息Apgar1-5低评分重度HIE昏迷低肌张力，21天会食奶。7天时 CT 扫描:基底节丘脑部位高密度，脑实质广泛低密度,1个月复查脑实质广泛低密度，脑室扩大,5个月复查形成两个穿通性空洞,脑瘫不认人不会抬头肌张力松弛,第7天CT显示：基底节丘脑高密度,重症窒息 Apgar 15低评分严重颅内压增高，中枢性呼吸衰竭并脑干症状，14天病情好转,基底节丘脑高密度，小脑出血,28天复查脑萎缩,重症窒息+产钳第3天CT显示：额、颞叶局灶低密度，脑实质、蛛网膜下腔出血，硬膜下血肿,第15天复查硬膜下积水，蛛网膜下腔出血（Y 型）,CT显示：脑实质出血、脑室内出血,1年半
13、复查：穿通性空洞形成,小脑不完全出血,小脑完全出血,四、治疗现状（一）三项支持疗法,(1)维持良好的通气、换气功能，使血气和PH值保持在正常范围。窒息复苏后低流量吸氧6小时，有青紫呼吸困难者加大吸入氧浓度和延长吸氧时间；有代谢性酸中毒者可酌情给小剂量碳酸氢钠纠酸；有轻度呼吸性酸中毒PaC029.33Pa (70mmHg)者清理呼吸道和吸氧，重度呼吸性酸中毒经上述处理不见好转，可考虑用呼吸机做人工通气并摄胸片明确肺部病变性质和程度。,(2)维持周身和各脏器足够的血液灌流，使心率和血压保持在正常范围。心音低钝、心率120min，或皮色苍白、肢端发凉(上肢达肘关节、下肢达膝关节)，前臂内侧皮肤毛细血
14、管再充盈时间3秒者，用多巴胺静滴，剂量为2.55.0ug (kg.min)，诊断为缺氧血性心肌损害者，根据病情可考虑用多巴酚丁胺和果糖。,四、治疗现状（一）三项支持疗法,(3) 维持血糖在正常高值(5.0 mmol)，以保证神经细胞代谢所需。入院最初23天应有血糖监测，根据血糖值调整输入葡萄糖量，如无明显颅内压增高、呕吐和频繁惊厥者，可及早经口或鼻饲喂糖水或奶，防止白天血糖过高，晚上血糖过低，葡萄糖滴入速度以mg/(kg.min)为宜。 生后3天内应加强监护，尤其对重度HIE应临床监护各项生命体征、血气、电解质、血糖。,四、治疗现状（一）三项支持疗法,(1)控制惊厥 HIE 惊厥常在12小时内
15、发生，首选苯巴比妥，负荷量为20 mgkg，静脉缓慢注射或侧管滴入，负荷量最大可达30 mgkg，12小时后给维持量5mg(kgd) 若负荷量为30 mgkg，维持量应为3mg(kgd)静滴或肌注，一般用到临床症状明显好转停药。用苯巴比妥后如惊厥仍不止，可加用短效镇静药，如水合氯醛50 mgkg肛门注入，或安定0.3O.5mgkg静脉滴注。有兴奋激惹患儿，虽未发生惊厥，也可早期用苯巴比妥1020mgkg。,四、治疗现状（二）三项对症处理,(2)降低颅内压 颅压增高最早在生后4小时出现，一般在24小时左右更明显，如第l天内出现前囟张力增加，可静注速尿1.0mgkg，6小时后如前囟仍紧张或膨隆，可
16、用甘露醇0.25一O.5gkg静脉注射，4-6小时后可重复应用，第2、3天逐渐延长时间，力争在2-3天内使颅压明显下降使可停药。生后3天静脉输液量限制在60-80 ml(kgd)，速度控制在3ml(kgh)左右，有明显肾功能损害者，甘露醇应慎用。颅压增高同时合并PaC02增高(9.33kPa)者，可考虑用机械通气减轻脑水肿。,四、治疗现状（二）三项对症处理,(3)消除脑干症状 重度HIE出现深度昏迷，呼吸变浅变慢，节律不齐或呼吸暂停；瞳孔缩小或扩大，对光反应消失；眼球固定或有震颤：皮色苍白，肢端发凉和心音低钝，皮肤毛细血管再充盈时间延长；或频繁发作惊厥且用药物难以控制，便应及早开始应用纳络酮，
17、剂量为.050.l0mgkg，静脉注射，随后改为0.03一0.05mg(kgh)静滴，持续46小时，连用23天，或用至症状明显好转时。,四、治疗现状（二）三项对症处理,3、其他 为清除自由基可酌情用VitC0.5d静脉滴注或VitE10一50mgd肌注或口服；合并颅内出血者应用VitK15-10mgd静注或肌注，连用23天。促进神经细胞代谢药物在24小时后便可及早使用。,四、治疗现状（二）三项对症处理,四、治疗现状(三)脑代谢激活剂及保护剂, 脑活素 5ml/d 胞二磷胆硷 100mg/d 1、6二磷酸果糖（FDP)250mg/kgd x 7d 复方丹参 2ml-4ml/d 神经节苷酯 （GM
18、1) 20mg/d（以上五者任选一种） 疗程：中度HIE 10-14天，重度 20-28天,五、治疗新趋势,(一)兴奋性氨基酸拮抗剂：1.抑制谷氨酸释放：巴氯芬；2.谷氨酸拮抗剂，作用N甲基谷氨酸盐受体或钙通道，如美沙芬、氯胺酮、硫酸镁。,(二)自由基清除剂和拮抗剂1.分解有活性的自由基:超氧歧化酶(SOD)，氧化氢酶(CAT)，内过氧化物酶2.环氧化酸和脂氧化酶的抑制剂:消炎痛。3.黄嘌吟氧化酶抑制剂:别嘌吟醇，抑制前列腺素，黄嘌吟及氧自由基的形成，减轻神经细胞的损害。,五、治疗新趋势,(三)钙道阻滞剂： 鉴于对细胞内钙离子超载是引起细胞凋亡的重要因素之一的认识，许多研究者使用钙通道阻滞剂来
19、治疗病理性的细胞凋亡增加。如氟桂秦，尼莫的平,五、治疗新趋势,五、治疗新趋势,（四）神经节苷酯 GM11. 维持膜结构和功能完整性2. 促进细胞毒性脑水肿恢复,保护脑细胞3. 明显减轻纹状体、海马和皮质等组织神经元损害4. 促进损伤后的神经再生(神经重构) Ferrari等报告GM1能增强神经营养因子的作用，促进神经细胞的生长、发育及修复损伤的神经细胞,五、治疗新趋势,(五)基因治疗 基因凋控能很大程度上决定凋亡发生和进展，对调节基因进行有效地控制可能会改变凋亡的病理进程 Bcl-2 和 Bcl-XL 为凋亡抑制基因 c-myc 和 P53 为凋亡促进基因 Parsadanian 用过度表达的
20、Bcl-XL 7日龄转基因新生大鼠进行缺血缺氧实验其结果与野生型鼠相比，发现在皮质、海马及纹状体的凋亡细胞分别减少8.5%、39.0%和61.5%,(六)亚低温治疗： 所谓亚低温指的是比正常脑温低26，即保持体温和脑温在3l35。近期国外报道，在个不同的新生动物脑缺氧缺血模型上，复氧或再灌注后半小时内降低脑温26持续37小时，显示能减轻脑损伤25一80，不仅近期疗效显著，6周后仍有效果。,五、治疗新趋势,五、治疗新趋势,(六)亚低温治疗： 关于亚低温的脑损伤保护机制，是晋低温对脑细胞凋谢亡有特异性抑制作用，而对细胞坏死影响不大，但亚低温抑制细胞凋亡确切机制尚不清楚，除此之外，亚低温还可能包括减少细胞外兴奋性氨基酸的毒性和减少一氧化氮合成。,（七）神经干细胞(NSCS)移植,神经干细胞广泛存在于胚胎及成人神经系统内,并且在体内或体外能分裂、繁殖、成熟、分化形成神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞，对损伤的脑组织表现出较大的修复作用。 已有新生动物及人在缺O2缺血后经脑室人神经干细胞移植，并显示移植后神经干细胞能存活，迁移及分化为神经元及星形胶质细胞。1例72d HIE患儿移植后明显改善的报告。,谢谢！,
