1、湖南省中医药研究院附属医院,1,抗菌药物的合理运用,胡学军,湖南省中医药研究院附属医院,2,湖南省中医药研究院附属医院,春暖花开,3,湖南省中医药研究院附属医院,抗菌药物的发展史及应用现状抗菌药物的滥用及耐药问题抗菌药物应用的基本原则抗菌药物的分级管理 常用抗菌药物临床运用点评延缓耐药与优化用药策略,主讲内容,4,湖南省中医药研究院附属医院,1928年弗莱明发现青霉素，1941年上市，标志着人类进入抗生素时代,5,湖南省中医药研究院附属医院,1935年，磺胺类药问世1941年青霉素问世1944年链霉素问世，用于结核病治疗。目前氨基苷类有10余个品种。1952年红霉素问世，近年来新大环内酯类有新
2、发展；6070年代以来，-内酰胺及喹诺酮类开发和应用，抗菌药物呈“爆发式发展”。目前投入市场超过200种。,抗菌药物 的发展之路,6,湖南省中医药研究院附属医院,抗菌药物为人类的健康事业作出了巨大的贡献,7,湖南省中医药研究院附属医院,8,湖南省中医药研究院附属医院,抗菌药物：万用灵药？,9,湖南省中医药研究院附属医院,抗菌药物应用现状,高应用率高不合理率高耐药发生率高失败率高经费开支,10,湖南省中医药研究院附属医院,我国住院病人的抗生素使用率,三级医院 70 二级医院 80 一级医院 90WHO同期数据 30美国同期数据 20,11,湖南省中医药研究院附属医院,抗菌药物的滥用及耐药问题,中
3、国是世界上滥用抗菌药物最为严重的国家之一，由此造成的细菌耐药性问题尤为突出。 销售额前10位药物 我国：有4种抗生素（多为头孢类抗生素） 且排名第一、二、四、五位 世界：没有抗菌药,12,湖南省中医药研究院附属医院,卫生部的控制要求,住院患者抗菌药物使用率不超过60%门诊患者抗菌药物处方比例不超过20%I类切口手术患者预防使用抗菌药物比例不超过30%住院患者外科手术预防使用抗菌药物时间控制在术前30分钟至2小时I类切口手术患者预防使用抗菌药物时间不超过24小时 住院患者微生物检验样本送检率不低于30%,13,湖南省中医药研究院附属医院,14,湖南省中医药研究院附属医院,耐药性,Result,滥
4、用,二重感染,过敏反应,感染未有效控制,反而加重,我国每年有8万人直接或间接死于抗生素滥用。,15,湖南省中医药研究院附属医院,耐青霉素肺炎链球菌（PRSP） 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA） 耐万古霉素肠球菌（VRE） 耐万古霉素葡萄球菌（VRSA） 耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（包括NDM-1） 多重耐药铜绿假单胞菌（MDR-PA） 泛耐药不动杆菌（PDR-AB） 超广谱-内酰胺酶肠杆菌科细菌(ESBLs) 多重耐药结核杆菌（XTB）,不断涌现的耐药性问题,16,湖南省中医药研究院附属医院,17,湖南省中医药研究院附属医院,2012年及以后：可能重新开始无抗生素时代,18,湖南省中医药研究
5、院附属医院,产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌（KPC）的全球地理分布,Nordmann P, Naas T, Poirel L.Emerg Infect Dis. 2011. 17(10): 1791-8,19,湖南省中医药研究院附属医院,产NDM-1肠杆菌科细菌株在南亚和英国分布,Kumarasamy KK, et al. Lancet Infect Dis 2010;10:597-602,20,湖南省中医药研究院附属医院,产生细菌耐药的原因是什么？,主要原因是不合理使用抗菌药物,21,湖南省中医药研究院附属医院,铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌对常用抗菌药物的耐药率和敏感率（%）,22,湖南省中医药研究
6、院附属医院,2012年武汉协和医院几种非发酵G(-)菌耐药率,23,湖南省中医药研究院附属医院,05-10年CHINET不动杆菌耐亚胺培南趋势,24,湖南省中医药研究院附属医院,不合理使用抗菌药物的原因？,1、社会方面: 缺乏立法，监督、处罚力度不够2、医院方面: 以药养医现象，害怕影响医院的经济效益3、医师方面 经验用药预防用药指征不明显外科手术过多使用抗菌药物临床用药选药标准过高，直接选用第3代头胞菌素或第3代哇诺酮类药物，病原微生物培养比例较小，不参照药敏结果盲目使用抗菌药物。医疗纠纷的增多，为求保险，迫使医师过多的使用抗菌药物。为了追求个人利益4、护师方面5、药师方面6、患者方面：一是
7、乱购药，二是要求医师用某药，三是 不按规定用药。,25,湖南省中医药研究院附属医院,不合理使用抗生素的主要表现,1、无指征应用2、超标准用药3、超剂量用药4、用药时间不合理5、重复用药6、药理性拮抗7、不良反应相加8、溶媒不当。,26,湖南省中医药研究院附属医院,细菌耐药基本原因就是广泛、长期、不合理应用抗菌药物，遏制耐药性已成为需要全球共同采取紧急行动的重要问题。任何一个国家或地区，任何一所医院，任何一位医生都不可能独自解决好这一问题。只有共同行动，方能遏制耐药性蔓延。任何人（医务人员、病人）都不能回避这一问题，任何人也不能对这一问题置之不理。遏制细菌耐药的最重要、最关键的办法是抗菌药物的合
8、理运用,遏制细菌耐药，需要全社会的共同行动,27,湖南省中医药研究院附属医院,何谓抗菌药物的合理应用？,抗菌药物应用合理与否的评价标准有明显疗效安全风险低毒副作用少能减少或减缓细菌耐药性发生费用经济,28,湖南省中医药研究院附属医院,选择抗菌药物前十三问,选择抗菌药物是临床最困难的用药决策之一要不要进行抗感染治疗？（是感染性疾病吗）用那一类抗感染药物？（是细菌、真菌或其他病原体感染）用哪一种抗菌药物？（是什么细菌引起的感染）细菌对所选药物敏感吗？（近期当地耐药性监测结果如何）用药剂量足够吗？每天一次还是分次给药？（药物PK/PD）静脉用药还是口服治疗？（药物的生物利用度）药物能达到感染部位如肺
9、脓肿内部吗？（药物的组织浓度）药物作用够强大吗？（杀菌或抑菌，要联合用药吗）病人的身体状况能承受这种药物吗？（肝肾功能等副作用）没有更便宜但效果仍良好的药物？（药物经济学分析）用1周就停药感染会复发吗？（用药疗程问题）会引起二重感染吗？（对正常菌群的影响）会出现耐药菌吗？（防细菌耐药突变浓度）,29,湖南省中医药研究院附属医院,抗菌药物治疗性应用的基本原则,诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物 尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物 危重患者先给予抗菌药物经验治疗： 推断最可能的病原菌：发病情况、发病场所、原发病灶、基础疾病 结合当地细菌耐药状况获知细菌培养及药敏
10、结果：调整给药方案,30,湖南省中医药研究院附属医院,抗菌药物治疗性应用的基本原则,按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物的特点制订,31,湖南省中医药研究院附属医院,抗菌药物治疗性应用的基本原则,制订治疗方案时应遵循下列原则：品种选择：根据病原菌种类、药敏结果选用给药剂量：按各种抗菌药物的治疗剂量范围给药给药途径： 轻症感染：口服给药 重症感染、全身性感染：初始静脉给药，病情好转及早转口服给药,32,湖南省中医药研究院附属医院,抗菌药物治疗性应用的基本原则,给药次数：根据药代动力学和药效学相结合的原则给药,33,湖南省中医药研究院附
11、属医院,药动学/药效学（PK/PD）理论,药物代谢动力学（Pharmacokinetic，PK）简称药动学药物效应动力学（Pharmacodynamic, PD）简称药效学。 PK/PD理论是药理学与临床药理学中两个重要组成部分。PK/PD结合模型是抗生素新药开发与临床药理学制订最佳治疗方案备受关注的热点研究领域之一。主要参数：MIC（最小抑菌浓度）、MBC（最小杀菌浓度）、PAE（抗生素后效应）、MPC（防突变浓度）等,34,湖南省中医药研究院附属医院,抗生素PK/PD结合模型与临床应用研究,过去十多年通过动物、人体的试验与体外抗菌作用相结合的试验已证明只有游离的抗菌药物才有作用，其杀菌作用
12、有两种模式： 1. 时间依赖性(Time-dependent) 。如-内酰胺类、红霉素、克林霉素、TMP/SMZ等 2. 浓度依赖性(Concentration-dependent)。如氟喹诺酮类、氨基糖苷类、甲硝唑等。,35,湖南省中医药研究院附属医院,-内酰胺类PD特性与给药方案,本类抗生素到达临界浓度后，抗菌作用不再随浓度增高而增强。多无PAE，浓度降至MIC时间至少是给药间隙的4050%或6070%，最好是85%以上，可达临床细菌学治愈。故应一日多次给药，一般3-4个半衰期给一次药。头孢曲松例外，半衰期较长8.5小时，故12-24小时给药一次即可，而不降低疗效。碳氢酶烯类中的亚胺培南、
13、美罗培南等对繁殖期和静止期细菌均有强大的杀菌活性，又显示较长的PAE，因此临床可适当延长给药时间间隔，采取1-2次/日的给药方案,36,湖南省中医药研究院附属医院,大环内酯类的PD特性与给药方案,基本属时间依赖性，但差异较大，难用一类参数描述。红霉素为抑菌剂，对链球菌具有杀菌作用，在小鼠股部感染模型证明与-内酰胺类相似符合TMIC, TMIC%期望值为40-50%,应多次给药。克拉霉素、阿齐霉素比红霉素有更强的杀菌作用，它们能积蓄于巨噬细胞，而阿齐霉素具有从细胞缓慢外排特点，药物在白细胞的高浓度可以在感染部位发挥药物释放系统作用，其作用持久。PD模型为AUC24/MIC，期望值应大于30，只需
14、一次/日给药。,37,湖南省中医药研究院附属医院,氨基糖苷类的PD特性与给药方案,氨基糖苷类为浓度-依赖性的抗生素，它们的浓度越高杀菌作用越强。持续长久的药效及PAE及PALEPAE也具有浓度依赖性建议一日单次足量给药：耳、肾细胞对该类药物的摄取具有饱和性，增加药物浓度不会再增加摄取量，一日多次或持续静滴时，尽管Cmax相对低，但维持时间长，有较高比例的药物被肾皮质摄取，易造成蓄积中毒,38,湖南省中医药研究院附属医院,氟喹诺酮类的PD特性与给药方案,浓度依赖性抗生素，PAE较长。毒性作用呈浓度依赖性，日剂量单次应用仍有争议。 FDA通过左氧、莫西、加替、环丙沙星申请。,39,湖南省中医药研究
15、院附属医院,抗菌药物治疗性应用的基本原则,疗程：抗菌药物疗程因感染不同而异，一般宜用至体温正常、症状消退后7296小时，但败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤寒、深部真菌病、结核病等需较长的疗程方能彻底治愈，并防止复发,40,湖南省中医药研究院附属医院,抗菌药物的疗程因不同感染而异一般宜用至体温达正常、症状消退后7296h。败血症（血流感染）宜至症状消退和迁移性病灶消除后12w感染性心内膜炎宜46w伤寒在热退后710d（总疗程2w）溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎青霉素的疗程不得少于10d布鲁菌病6w或6w以上急性骨髓炎6w，慢性骨髓炎直至血沉恢复正常。深部真菌感染一般612w或更长,疗程,41
16、,湖南省中医药研究院附属医院,抗菌药物在特殊病理、生理状况患者中应用的基本原则,肾功能减退患者抗菌药物应用的基本原则肝功能减退患者抗菌药物的应用老年患者抗菌药物的应用新生儿、小儿患者抗菌药物的应用妊娠期、哺乳期患者抗菌药物的应用,42,湖南省中医药研究院附属医院,非限制使用： 经临床长期应用证明安全有效，对病原菌耐药性影响较小，价格相对较低的抗菌药物限制使用： 经过长期临床运用，在安全性、疗效、对细菌耐药性影响和药物价格等方面存在局限性的抗菌药物。特殊使用： 具有明显或严重的不良反应，不宜随意使用的抗菌药物； 需要严格控制使用避免病原菌过快产生耐药的抗菌药物； 疗效或安全性方面的资料较少，不优
17、于现用药物的抗菌药物 价格昂贵的抗菌药物,抗菌药物分级管理,43,湖南省中医药研究院附属医院,44,湖南省中医药研究院附属医院,45,湖南省中医药研究院附属医院,46,湖南省中医药研究院附属医院,47,湖南省中医药研究院附属医院,48,湖南省中医药研究院附属医院,49,湖南省中医药研究院附属医院,50,湖南省中医药研究院附属医院,分级使用权限,特殊使用抗菌药物的应用，应具有严格的用药指征或诊断依据，且须经抗感染或有关专家会诊同意后，由具有副高以上专业技术职务任职资格的医师开具处方或医嘱紧急情况下临床医师可以越级使用高于权限的抗菌药物，但仅限于1天用量，且事后必须报告具有相应使用权限的医师并由其
18、补签字同意,51,湖南省中医药研究院附属医院,可靠、准确的病原学诊断,WHO要求：50使用抗菌药物的患者在用药前须进行标本（合格标本）的细菌培养，而我国此比例低于30。,52,湖南省中医药研究院附属医院,临床标本的正确采集,（1）部位准确：痰清洁口腔，咳深部痰 （2）时间恰当：痰、尿清晨；败血症寒战前（3）标本足量：血培养成人10ml，婴幼儿1-3ml （4）即采即送；如果不能，血培养标本放于室温，痰、 其他体液标本放于4冰箱。 (5）应急方法：涂片G（Gram）染色染色兰色（+） 红色G-抗酸染色红色检出结核杆菌及分支杆菌。 如怀疑隐球菌感染应行墨汁染色,53,湖南省中医药研究院附属医院,关
19、于咳痰标本,在抗生素应用前采集痰标本;标本采集后12h内必须立即进行实验室处理；咳痰标本应用最早且广泛，但也是最受争议的标本 ;取标本前应摘去牙托，清洁口腔如刷牙和漱口;深咳，采集标本过程中要有专业的医务人员指导;无痰可用35NaCl 5ml雾吸约5min导痰；也可用物理疗法、体位引流、鼻导管抽吸等法取痰；对于细菌性肺炎，痰标本送检每天1次，连续23天。不建议24h内多次采集，除非痰液外观性状出现改变；怀疑分枝杆菌感染者，应连续收集3天清晨痰液送检,54,湖南省中医药研究院附属医院,体外药物敏感试验 解释性分类报告,S：表示用所试药物进行治疗，有效的可能性很大R：表示用所试药物进行治疗，失败的
20、可能性很大I：表示需要用高于正常剂量药物才会有效，或药物在生理浓集部位才具临床效力,55,湖南省中医药研究院附属医院,临床常用抗菌药物点评,第一节 -内酰胺类第二节 喹诺酮类第三节 氨基糖苷类第四节 大环内酯类、林可类、磷霉素第五节 硝基咪唑类第六节 四环素类及氯霉素类第七类 多肽类、噁唑烷酮类,56,湖南省中医药研究院附属医院,第一节 -内酰胺类抗生素,结构中具有内酰胺环的一大类抗生素,青霉素类头孢菌素类非典型内酰胺类内酰胺酶抑制剂内酰胺类抗生素的复方制剂,窄谱青霉素耐酶青霉素广谱青霉素抗铜绿甲单胞菌广谱青霉素革兰阴性菌青霉素,57,湖南省中医药研究院附属医院,58,湖南省中医药研究院附属医
21、院, 青霉素类,抗菌机制（1）与细菌胞浆膜上青霉素结合蛋白（PBPS）结合，抑制 其活性（一）粘肽合成细胞壁缺损 菌体膨胀裂解。（2）激活细菌的自溶酶细菌死亡优点 杀菌活性强、抗菌范围广、毒性低、适应症广及临床疗效好等,59,湖南省中医药研究院附属医院,一、窄谱青霉素,青霉素G（苄青霉素或苄基青霉素）,青霉菌培养液中提取，溶于水后极不稳定优点：作用强、快、疗效高、毒性低。是一个强大的杀菌剂。缺点：不耐酸、不耐酶，耐药现象极为普遍，抗菌谱窄；可引起过敏反应甚至过敏性休克。,体内过程1、口服无效，被胃酸分解破坏，常肌内注射。2、主要分布在细胞外液，脑脊液中浓度低，但炎症时可进入。3、以原型从肾脏排
22、泄。,60,湖南省中医药研究院附属医院,抗菌作用 细菌繁殖期，低浓度抑菌，高浓度杀菌1、抗菌谱：较窄，G+、G-球菌，螺旋体，放线菌。G+球菌：如链球菌、肺炎球菌、不耐药的金葡菌G+杆菌：如炭疽杆菌、白喉杆菌、破伤风杆菌G-球菌：如脑膜炎球菌 、淋球菌螺旋体：如钩端螺旋体、梅毒 对大多数G-杆菌作用弱，对肠球菌不敏感，对真菌、病毒、原虫等无效，金葡菌、淋球菌、肺炎球菌等极易耐药。,61,湖南省中医药研究院附属医院,不良反应,（1）过敏反应（变态反应 ）（最为常见） 一般过敏反应：药热、药疹、血清病型反应等 过敏性休克（最严重）：其表现为立即出现低血压，支气管痉挛性哮喘、腹痛、恶心、呕吐及紫癜样
23、皮疹等，抢救不及时可迅速死亡。 过敏性休克发生与剂量、给药途径无关。 过敏原: 青霉噻唑酸、青霉烯酸,62,湖南省中医药研究院附属医院,广谱青霉素,氨苄西林（Ampicillin) 、阿莫西林、匹氨西林等 特点： 耐酸可口服， 不耐酶对耐药金葡菌感染无效； 疗效与青霉素G相当 广谱：对G-杆菌有效可用于敏感菌所致 的呼吸道感染、尿路感染、胃肠道 感染、伤寒等。,63,湖南省中医药研究院附属医院,抗绿脓杆菌青霉素类,羧苄西林（Carbenicillin）、派拉西林（piperscilin）、美洛西林（Mezlocillin）替卡西林（ticarcillin）、呋苄西林（sulbenicillin
24、）、阿洛西林（azlocillin）等。 特点： 不耐酸不耐酶口服无效，对耐药金葡菌无效； 对大多数G-杆菌有效可用于G-杆菌所致的呼吸 道、胆道及泌尿道感染； 对绿脓杆菌作用强可用于绿脓杆菌所致 的感染如烧伤、创面感染,64,湖南省中医药研究院附属医院,抗G-杆菌青霉素,美西林、匹美西林、替莫西林等 为抑菌药 主要用于G-性菌感染的治疗（如尿路感染） 与其他药合用以提高疗效,65,湖南省中医药研究院附属医院, 头孢菌素类抗生素 是一类半合成抗生素，以7氨基头孢烷酸为母核。,特点 广谱、杀菌力强、耐酶、过敏少机制 与青霉素G相似，含-内酰胺环活性基因，与 PBPs结合，影响细菌细胞壁的合成。体
25、内过程 1、大多数注射给药，少数可口服 2、分布：良好，能透入各种组织 3、排泄：肾排泄，多数药t1/2短(0.5-2.0 h) 头孢曲松t1/2最长，为8h,66,湖南省中医药研究院附属医院,抗菌作用,对G+菌的作用：第一代第二代第三代 肾毒性：第一代第二代第三代 对G菌的作用：第三代第二代第一代 对-内酰胺酶的稳定性：第三代第二代第一代 第四代头孢菌素对G+菌、 G-菌均有高效，对-内酰胺酶高度稳定，对大多数厌氧菌有抗菌活性，对超广谱-内酰胺酶(ESBLs)稳定,67,湖南省中医药研究院附属医院,头孢菌素的分代及其抗菌活性比较,68,湖南省中医药研究院附属医院,表 第一代头孢菌素的特点比较
26、,69,湖南省中医药研究院附属医院,第二代头孢菌素的抗菌谱比头孢唑啉第一代头孢为广。对耐药葡萄球菌等革兰阳性菌的作用稍次于第一代，但对革兰阴性菌的作用更强，不仅对大肠埃希菌、奇异变形杆菌、流感杆菌、沙门菌属和志贺菌属的作用优于第一代，且对部分产气杆菌、肺炎克雷伯菌、枸橼酸杆菌也有一定抗菌活性。头孢呋辛（cefuroxime）是较好的品种，对肠杆菌科细菌的抗菌作用良好；对细菌产的-内酰胺酶极其稳定；几无肾毒性，能顺利透过血脑屏障；既有注射又有口服制剂。头孢替安（cefotiam）的抗菌谱与头孢呋辛相似，但对头孢菌素酶不稳定，主要作用于G杆菌。头孢替胺酯为其口服制剂。,70,湖南省中医药研究院附属
27、医院,第三代头孢菌素,第三代头孢菌素的主要特点是对各种革兰阴性杆菌和肠杆菌科细菌的作用突出、毒性低、对-内酰胺酶稳定。第三代头孢菌素特点见表2-6。头孢噻肟（cefotaxime）对肠杆菌科细菌的作用优于其它三代头孢，但对绿脓杆菌的作用较差。严重感染时用药剂量需增加。头孢他啶（ceftazidime）是头孢菌素中对绿脓杆菌、沙雷菌属等作用最优的品种，对不动杆菌属、葡萄糖不发酵革兰阴性杆菌也有一定作用，对免疫功能不全者感染具良好疗效。头孢曲松（头孢三嗪，ceftriaxone）的抗菌作用介于上述两品种之间。头孢哌酮对铜绿假单胞菌作用仅次于头孢他啶。除头孢哌酮（cefoperazone）外，多数都
28、能透入脑脊液，血药浓度均高。,71,湖南省中医药研究院附属医院,第三代头孢菌素比较,72,湖南省中医药研究院附属医院,头孢唑肟（ceftizoxime）类似头孢噻肟，头孢地嗪（cefodizime）类似头孢三嗪，但具有促进人体免疫功能作用。头孢匹胺（cefpiramide）类似头孢哌酮，对铜绿假单胞菌作用更强，半衰期达4.5小时。,73,湖南省中医药研究院附属医院,第四代头孢菌素,与第三代头孢比较，以上药物对广谱-内酰胺酶和部分超广谱酶稳定，与酶亲和力低（尤以AmpC酶），对细菌细胞膜穿透力强，并对青霉素结合蛋白亲和力更强，作用快。与第三代头孢菌素无交叉耐药，毒副反应少。,74,湖南省中医药研
29、究院附属医院,表3 各代头孢菌素抗菌活性比较,75,湖南省中医药研究院附属医院,各种头孢菌素的抗菌谱比较,76,湖南省中医药研究院附属医院,各代口服头孢菌素用法与剂量,77,湖南省中医药研究院附属医院,头霉素和氧头孢烯类抗生素分代,78,湖南省中医药研究院附属医院,头孢美唑（cefmetazole）、头孢西丁（cefoxitin）和头孢替坦（cefotetan）等的抗菌谱与第二代头孢相似，头孢米诺为头霉素衍生物，抗菌谱类似第三代头孢，但都对包括脆弱类杆菌在内的各种厌氧菌也具良好的抗菌活性；毒性低；对-内酰胺酶非常稳定；对ESBLs也较稳定，对AmpC酶不稳定，适用于需氧菌与厌氧菌的混合感染。也
30、可作为产ESBLs菌株感染的选用药。头孢西丁(cefoxitin 美福仙)的抗菌谱 = 二代头孢 抗厌氧菌，头孢美唑与头孢西丁与相似，但二者相比，头孢美唑的抗菌作用稍强，血药浓度稍高。头孢替坦（cefotetam）和头孢拉宗（ceftuperazone）应用较少，前者的半衰期较长，每日给药仅需2次，后者对需氧革兰阴性杆菌的作用优于头孢西丁。,79,湖南省中医药研究院附属医院,表 头孢西丁与头孢美唑的比较,80,湖南省中医药研究院附属医院,单环菌素类（单环-内酰胺类）,氨曲南（Aztreonan, Azactam）抗菌谱狭窄，仅对大多数需氧革兰阴性菌（包括大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌等克雷伯菌属、沙
31、门菌属、志贺菌属、变形杆菌属、产气杆菌、赫夫尼亚及普罗威登菌等）有很强的抗菌活性。与其它抗生素比较，对大多数肠杆菌科细菌的作用与第三代头孢菌素相似或略优，与拉氧头孢相似，次于亚胺培南。对铜绿假单胞菌作用与头孢哌酮、哌拉西林相似，对多种-内酰胺酶稳定。由于化学结构不同与其他-内酰胺类抗生素无交叉过敏反应。,81,湖南省中医药研究院附属医院,-内酰胺酶抑制剂与含酶抑制剂的复合抗生素,-内酰胺酶抑制剂主要包括克拉维酸（clavulanic acid）、舒巴坦（sulbactam）和他（三）唑巴坦（tazobactam）。其中他唑巴坦的抑酶作用最强，依次为克拉维酸和舒巴坦。舒巴坦和他唑巴坦可透入脑脊液
32、。本身仅有很弱的抗菌作用,所以一般不单独运用与青霉素、头孢菌素联合应用时，可保护-内酰胺类药物不被酶破坏（水解），起了扩大抗菌谱和增强抗菌活性的作用 注意：使用此类复方制剂仍要作皮试。,82,湖南省中医药研究院附属医院,含酶抑制剂的复合抗生素,最常用的有：头孢哌酮-舒巴坦哌拉西林-他唑巴坦阿莫西林-克拉维酸另外，亚胺培南/西司他丁也可看作是含酶抑制剂的复合抗生素。,83,湖南省中医药研究院附属医院,本类药物适用于因产内酰胺酶而对内酰胺类药物耐药的细菌感染，但不推荐用于对复方制剂中抗生素敏感的细菌感染和非产内酰胺酶的耐药菌感染临床常用的药物有阿莫西林/克拉维酸、替卡西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴
33、坦、头孢哌酮-舒巴坦和哌拉西林-三唑巴坦 本类药物不推荐用于新生儿和早产儿；哌拉西林/三唑巴坦也不推荐在儿童患者中应用,含酶抑制剂的复合抗生素,84,湖南省中医药研究院附属医院,碳青霉烯类抗生素,进入临床应用的有亚胺培南（Imipenem）、美洛培南（Meropenem）和帕尼培南（Panipenem），共同特点：抗菌谱极广，抗菌活性极强。对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌、需氧菌、多重耐药菌及产内酰胺酶的细菌均有抗菌作用。亚胺培南可被肾去氢肽酶-所水解灭活，故应与等量西司他丁合用，同时也影响其肾毒性。美洛培南可单独应用于临床。较易引起二重感染。适用于严重的革兰阴性菌感染、混合感染、耐药菌感染和
34、免疫缺陷者感染，也是对产ESBLs和AmpC酶菌株感染疗效最佳的品种。,85,湖南省中医药研究院附属医院,特别注意：碳青霉烯最突出的优势是具有更耐酶的特点，对AmpC酶和ESBL很稳定，且与一般典型-内酰胺抗生素之间很少有交叉耐药性 本类药物不宜用于治疗轻症感染，更不可作为预防用药 亚胺培南/西司他丁易引起癫痫，美罗培南、帕尼培南-倍他米隆适合用于中枢神经系统感染,碳青霉烯类抗生素,86,湖南省中医药研究院附属医院,碳青霉烯类药物比较,87,湖南省中医药研究院附属医院,双硫仑反应（醉酒样反应）定义：某些头孢菌素类药物在病人使用后如饮酒或与含乙醇的药物配伍使用可引起双硫仑样反应(又称戒酒硫样反应
35、)。症状为饮酒后15-30 分钟或静脉输入含乙醇的溶液时,出现面部潮红、头痛、眩晕、腹痛、恶心、呕吐、气急、心率加快、血压降低、嗜睡、幻觉,甚至休克等症状。程度与用药剂量和饮酒的多少成正比,并有持续性。,容易被忽视的不良反应,88,湖南省中医药研究院附属医院,已证实可引起双硫仑样反应的药物有:头孢哌酮、头孢替安、头孢美唑、头孢甲肟、头孢曲松等。头孢哌酮引起双硫仑样反应有的伴心前区疼痛,心电图显示ST 段下移,T 波低平。其原因是头孢哌酮分子结构中的甲硫四氮唑基可引起交感神经兴奋性增高,造成心率加快,心肌耗氧量增加,冠状动脉灌注压减低,导致灌流量减少所致。对于一般的双硫仑样反应不需治疗,可自行消
36、失;严重反应者可给予相应的抢救措施,对症治疗。建议在使用上述药物期间甚至停药后1 周,病人不能饮酒(包括含酒精饮料) 、口服或静脉输入含乙醇的药物。,89,湖南省中医药研究院附属医院,出血倾向：如头孢哌酮、头孢匹胺、头孢咪唑等引起维生素K缺乏。二重感染：又称重复感染，是指长期使用广谱抗生素，可使敏感菌群受到抑制，而一些不敏感菌（如真菌等）乘机生长繁殖，产生新的感染的现象。抗菌药物的使用可致菌群改变，使耐该种抗菌药物的微生物引发新的感染。引起新感染的细菌可以是在正常情况下对身体无害的寄生菌，由于菌群改变，其他能抑制该菌生长的无害菌为药物所抑杀后转变为致病性菌，或者也可以是原发感染菌的耐药菌株。使
37、用广谱抗生素时较易发生的二重感染有：难辨梭状芽胞杆菌肠炎、霉菌性肠炎、口腔霉菌感染、白色念珠菌阴道炎等。 多见于老、幼、体弱、抵抗力低的患者。,90,湖南省中医药研究院附属医院,第二章 氟喹诺酮类,药物分类及抗菌活性 据1997年Andriole提出，经Schellhore整理的Andriole-Schellhore的分类，喹诺酮类药物共分为四代。,91,湖南省中医药研究院附属医院,最新分类第一代 萘啶酸、 吡哌酸 对G-杆菌作用强，仅适用于尿路、肠道感染 第二代 诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星 对G-杆菌作用强，体内较稳定，毒性降低， 可用于各系统感染 第三代 左旋氧氟沙星 、依诺沙星、氟罗沙
38、星、洛美沙星、 司帕沙星、帕珠沙星、格帕沙星 在第二代基础上增加了对G+球菌、衣原体、支原体、军团菌 和结核杆菌的作用，安全性高，半衰期长第四代 加替沙星 、克林沙星 、莫西沙星 在第三代基础上增加了对抗G+球菌的活性，增加了对厌氧菌 的抗菌活性,92,湖南省中医药研究院附属医院,1.作用机理：与其他抗菌药不同,作用靶位是细菌DNA,影响DNA的正常形态与功能,阻碍DNA正常复制、转录、转运新与重组,对生长期或静止期细菌均能快速杀灭。2.药理特奌1)抗菌谱广,环丙对革兰阴性杆菌包括铜绿在内的敏感菌有较强杀菌作用;莫西沙星( 第四代)提高对肺链菌的抗菌活性,故称呼吸喹酮,对产酶金葡菌也有良好作用
39、。,93,湖南省中医药研究院附属医院,左氧介于二者之间,对阳性和阴性菌作用均衡。对非典型病原体(支原体、衣原体、军团菌)活性强,有些喹酮可优于大环类。2).口服吸收好、半衰期长多为3-7小时以上,分布广、血浆蛋白结合率低,经尿排泄,尿浓度高3).本类药仍是主流抗菌一线药物,其耐药大致同B-类。环丙对50%大肠杆菌耐药;但70%肺炎克雷伯菌敏感;呼吸喹包括左氧在内对肺链菌为代表的G+菌仍为优选抗菌药,对肺部惑染优于B-类。,94,湖南省中医药研究院附属医院,3.目前喹类药,因全由肾排,老年人应减量;莫西沙星在呼吸沙星中最强,对肺链、流感杆菌、结核、非典型病菌所致腹腔感染(对厌氧菌有效)也有效。由
40、于在肝脏代谢慎用于肝损病人;环丙对G-菌有良好活性,对肺链作用差,口服吸收不佳,主要静脉给药,95,湖南省中医药研究院附属医院,用药注意事项,不宜用于孕妇、哺乳期妇女。不宜常规用于16岁以下小儿各种感染。不宜用于中枢神经系统疾病患者，尤其有癫痫史者。避免与茶碱类、咖啡因和口服抗凝药（华法令）等药同用。不宜与阿的平和H2受体阻滞剂同用。不宜与制酸剂同用。,96,湖南省中医药研究院附属医院,喹诺酮类与第二、三代头孢菌素比较,适应症 轻、中、重感染 中、重度感染耐药性 较易，尤以铜绿 不易(铜绿除外)血药浓度 10mg/L 数10-100mg/L以上抗生素后效应 有 对G-无细胞内杀菌 易进入 不易
41、前列腺 易进 不易炎性CSF 进入少 达有效水平禁忌 儿、孕、神经系疾病 无给药方式 浓度依赖 时间依赖,97,湖南省中医药研究院附属医院,第三节 氨基糖苷类抗生素,氨基糖苷主要对G-杆菌有效，革兰阳性只对青霉素敏感的金葡菌有效，且对所有的厌氧菌无效链霉素、卡那霉素、核糖霉素对铜绿假单胞菌无效；其中链霉素、卡那霉素对结核分枝杆菌有强大作用庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、异帕米星、依替米星对铜绿假单胞菌有效,98,湖南省中医药研究院附属医院,作用特点,水溶性好、性质稳定，属静止期杀菌剂抗菌谱较广，对葡萄球菌属、需氧G杆菌有良好抗菌作用。作用机制为抑制蛋白质合成的杀菌剂。有明显的抗生素后效
42、作用（PAE)，属剂量（浓度）依赖型药物。每日给药12次即可。同类药物间有交叉耐药性。口服吸收差，肌注吸收好，大部分以原形由肾脏排泄。主要不良反应为肾毒性、耳毒性、神经肌肉结头阻滞作用，有肾功能不全的病人原则上不用。疗程一般5-10天。,99,湖南省中医药研究院附属医院,链霉素 是第一个氨基糖苷类抗生素，也是第一个用于治疗结核病的药物。链霉素口服吸收极少，肌内注射吸收快。容易渗入胸腔、腹腔、结核性脓腔和干酪化脓腔，并达有效浓度。 对铜绿假单孢菌和其他G-杆菌的抗菌活性最低，对土拉菌病和鼠疫有特效，常为首选，特别是与四环素联合用药已成为目前治疗鼠疫的最有效手段。也用于治疗多重耐药的结核病。与青霉
43、素合用可治疗溶血性链球菌、草绿色链球菌及肠球菌等引起的心内膜炎。,100,湖南省中医药研究院附属医院,阿米卡星阿米卡星(amikacin，丁胺卡那霉素) 是卡那霉素的半合成衍生物。肌内注射，主要分布于细胞外液，不易透过血脑屏障。是抗菌谱最广的氨基糖苷类抗生素。其突出优点是对肠道G-杆菌和铜绿假单孢菌所产生的多种氨基糖苷类灭活酶稳定，故对耐药菌感染仍能有效控制，常作为首选药。本品的另一个优点是与-内酰胺类联合可获协同作用。,101,湖南省中医药研究院附属医院,依替米星（悉能）为新一代半合成氨基糖苷类抗生素，为我国自行研发，优点是抗菌活性强，抗交叉耐药性好，且耳、肾毒性较远同类产品低。对已形成庆大
44、霉素、头孢唑啉等耐药的部分金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌仍然有效，对部分低度耐甲氧西的金黄色葡萄球菌也有效。适用于敏感菌引起的呼吸道、泌尿道、生殖道及皮肤组织感染,102,湖南省中医药研究院附属医院,应避免与氨基糖苷类联合使用的药物,强效利尿剂：如呋噻米、布美他尼、依他尼酸等。（用强效利尿剂就不要用氨基糖苷类抗生素，反之，用氨基糖苷抗生素，就不要用强效利尿剂。特殊情也只能短暂使用。)主要经肾脏排泄的头孢菌素（主要是第一代头孢菌素如头孢噻啶、头孢拉定等）。红霉素（及其酯化物）、林可霉素类、糖肽类抗生素（如万古霉素、替拉宁）、两性霉素B、多粘菌素B。抗肿瘤药（化疗）如顺铂、环磷酰胺等。镇
45、静催眠药碱性药,103,湖南省中医药研究院附属医院,第四节 大环内酯类、林可霉素类、磷霉素,第一代大环内酯类：红霉素 乙酰螺旋霉素 麦迪霉素 吉他霉素 交沙霉素,第二代大环内酯类：克拉霉素 罗红霉素 阿奇霉素 地红霉素 罗他霉素,大环内酯类是一类具有14、15、16元大环内酯基本化学结构的抗生素,104,湖南省中医药研究院附属医院,抗菌作用及机制,抗菌谱（相对较窄）：对大多数G+菌、G-球菌及少数G-杆菌有强大抗菌活性，对支原体、衣原体、弓形虫等有作用，对耐药金葡菌有效。 多抑菌，高浓度时杀菌,105,湖南省中医药研究院附属医院,大环内酯类在抗感染方面 亦有独特的优势,用于首选：衣原体、支原体、军团菌、弯曲菌、幽门螺旋杆菌感染。还可用于弓形虫感染与非结核分枝杆菌感染。新一代大环内酯类对细菌生物膜有抑制与破坏作用。以克拉霉素、罗红霉素与阿奇霉素等尤佳,
