1、从一例疑难病认识IgG4相关性疾病,患者，女，49岁因“右颌下腺肿大5年，口干眼干2年， 左颌下腺肿大1月”入院患者5年前无明显诱因出现右颌下腺肿大，无疼痛，间断自服抗炎药无好转，且肿大逐渐加重，遂于当地医院行右颌下腺切除术，病理提示右颌下腺淋巴组织增生。未行特殊处理。2年前患者出现口干眼干，进食干性食物需饮水，眼干伴视物模糊，且双眼睑外侧出现黄豆大小硬结，泪腺彩超提示米库利兹病，1月前出现左侧颌下腺肿大，病程中鼻塞明显，平素左上腹腹胀不适，偶有胸痛、胸闷、气短，无发热，无皮疹、口腔溃疡、关节疼痛、光过敏、雷诺现象。大小便、体力体重变化不明显,既往体健，否认特殊病史查体：T36.8，P80次/
2、分，R18次/分，BP100/70mmHg,浅表淋巴结未触及，双眼睑外侧均可触及黄豆大小硬结，无压痛，左颌下腺可触及大小约5cm*3cm肿块，口腔无溃疡，无猖獗齿，双肺呼吸音清晰，未及干湿性啰音，心律齐，无杂音，腹软，左上腹轻压痛，无反跳痛，肝脾肋下未及，双下肢不肿,入院检查：血常规正常，尿常规基本正常肝肾功电解质、心肌酶谱、淀粉酶正常RF、ASO、CRP正常，IgG14g/L, IgM0.8g/L, IgA3.3g/L，补体正常，ESR26mm/h，乙丙艾梅正常，肿瘤标志物、甲功正常自身抗体（ANA系列、ANCA）抗心磷脂抗体均阴性,心电图正常腹部彩超：胆囊多发息肉，胰腺体尾部低回声区，心脏
3、彩超无异常，双侧腮腺、颌下腺、颈部淋巴结彩超：右侧腮腺多发低回声，双侧颌下腺多发低回声，双侧颈部及颌下区淋巴结显示肺部CT无明显异常，左侧胸腔内限局性增厚伴钙化胰腺增强CT：胰腺体积增大，建议MRI检查胰腺MRI：胰腺体尾部增粗伴信号异常。唇腺活检：间质纤维组织增生，有较多淋巴细胞浸润形成淋巴滤泡，部分为浆细胞，免疫组化：CD20滤泡（+），CD3部分（+），CD38（+），IgG4阳性浆细胞超过总浆细胞总数50%血清IgG4：9.24G/L,诊断：IgG4相关性疾病,治疗：给予强的松20mg/d、甲氨蝶呤、羟氯喹口服，2周后患者双眼睑外侧硬结消失，左侧颌下腺肿大较前变小，鼻塞及左上腹不适好转
4、，1月后左侧颌下腺肿块消失，激素规律减量，病情平稳,IgG4相关性疾病,一类原因、机制不明的进行性自身免疫病：血清 IgG4水平显著增高，受累组织和器官由于大量淋巴细胞和 IgG4阳性浆细胞浸润，进而组织纤维化发生肿大或增生性 /结节性病变，常伴阻塞性静脉炎。,认识历史,1995 年由Yoshida 提出自身免疫性胰腺炎，并认为该病的发病机制和自身免疫性因素相关。2001年首次介绍AIP与IgG4 +浆细胞的关系，提出唾液腺、胆管和腹膜后组织等的类似病变， 活检标本显示：大量IgG4 阳性淋巴细胞浸润。2003 年Kamisawa 等首次引入IgG4 相关性疾病的概念， 又称为IgG4 阳性多
5、器官淋巴细胞增生综合征。2010 年在Autoimmun Rev 杂志上宣布该种疾病的诞生。,IgG4,IgG是血清中免疫球蛋白的主要成分，约占血液中免疫球蛋白总含量的75%。其中40%-50%分布于血清中，其余分布在组织中。IgG： IgG1、IgG2、IgG3、IgG4（3%-6%）IgG由B细胞合成，CD4+辅助性T细胞（Th）分泌的细胞因子对其有调节作用，有研究指出， 影响IgG4合成的主要是Th2细胞分泌的IL-4、IL-10、IL-12、IL-13和IL-21。一般认为IgG4的产生是慢性抗原持续刺激的结果,好发于中老年男性，激素治疗效果显著日本报道该病发病率：2.8/100万-1
6、0.8/100万，我国仅为个案报道,发病机制,尚不明确遗传因素：研究称日本人人类白细胞抗原HLA-DRB1*0405和HLA-DQB1*0401是该病的易感因子，而在韩国人中无天门冬氨酸的DQ1-57与疾病复发有关细菌感染与分子模拟：Hp感染参与发病自身免疫,组织病理学,大量淋巴浆细胞浸润纤维化，特征性的形态为席纹状闭塞性静脉炎,席纹样纤维化,浆细胞、嗜酸性粒细胞浸润,嗜酸性血管中心性纤维化,闭塞性静脉炎,IgG4阳性浆细胞浸润,闭塞性静脉炎,该疾病有以下几个特点：,血清IgG4水平升高；受累器官或组织IgG4阳性浆细胞浸润；病变组织可形成纤维化或硬化；糖皮质激素治疗有效。胰腺和唾液腺（腮腺、
7、泪腺、下颌腺）是最常见的受累器。除此还可累及胆道、后腹膜、肾脏等器官，表现脏器的慢性炎症性病变,胰腺-AIP泪腺和唾液腺-MD颌下腺-Kuttners Tumor胆系-硬化性胆管炎腹膜后-腹膜后纤维化肾脏-特发性膜性肾病（idiopathic membranous nephropathy,IMN）或小管间质性肾炎有关另外，输尿管、肺、淋巴结、前列腺、垂体、甲状腺等均可受累，因此IgG4相关性疾病与多个学科、多个系统相关。,IgG4相关性疾病是一个系统性疾病,相关疾病谱,临床表现,中老年易患，男性多见、临床谱广泛，包括多种疾病发热、关节痛不常见症状因受累器官不同而异，伴器官肿大，较隐匿多系统均能
8、受累，泪腺、唾液腺、胰腺最常见多个器官受累常常不是同时出现,A 双侧下颌下腺；B 双侧腮腺；C 左侧泪腺；D 胰腺、左肾,AIP是以胰腺弥漫性肿大胰管广泛狭窄为主要特点的慢性炎症性疾病多见于老年男性轻微腹痛、周身不适、四肢乏力、恶心、厌食部分患者阻塞性黄疽（多由于胰腺头部炎症肿胀压迫远端越管导致狭窄所致）,AIP（自身免疫性胰腺炎）,AIP的临床特点总结如下：1）血清r球蛋白或IgG水平升高；2）自身抗体阳性；3）胰腺弥漫性肿大；4）主胰管不规则狭窄；5）胰腺的纤维化并淋巴细胞浸润；6）无症状或轻微症状，通常无急性胰腺炎发作7）胰腺钙化和囊肿少见；8）激素治有效。临床上极易诊断为胰腺癌，而接受
9、不必要的手术治疗。,MD（米库利次病）,1888年，米库利次报道了1例对称性泪腺、腮腺和颌下腺腺体肿胀为主要表现的病例，后来研究发现，肿胀的腺体中有大量淋巴细胞浸润，称此病为米库利次病。长期以来， MD被认为是干燥综合征的1种；发现MD仅在累及器官方面与ss相近，而在临床症状、并发症、自身抗体、免疫球蛋白亚类）和组织病理学(纤维化和硬化的IgG4 +细胞百分比) 及治疗方面与SS 有很大差异,MD与SS比较,(1)中老年，男性、女性均可发病，而ss则较多见于女性；(2)患者有显著的泪腺、唾液腺肿胀增大，但口干症、眼干症及关节痛症状相对较轻；(3)更多的患者合并自身免疫性胰腺炎(AIP)、过敏性
10、鼻炎等自身免疫性疾病；(4)RF、ANA、抗SS-A/RO、抗SS-B/La抗体发生率较低；(5)血清IgG4水平显著升高，组织中有大量IgG4+细胞浸润；总IgG、IgG 1、IgG2、 IgE均较ss显著增高，而lgG3、lgA、lgM则显著降低；(6)组织具有典型纤维化和硬化；(7)对糖皮质激素治疗反应敏感。,RPF（腹膜后纤维化）,1905 年由法国学者Albarran 提出；多见于老年男性， 早期无明显表现， 表现为腹膜后组织纤维化、硬化而引起腹腔内空腔脏器受压发生梗阻症状。压迫肾、输尿管， 可导致肾盂积水， 引起腰部酸痛，严重时可引起急性肾功能衰竭。压迫肠管， 导致不完全或完全肠梗
11、阻； 压迫下腔静脉，导致下肢水肿等,病理组织学：IgG4+淋巴细胞广泛浸润； 多中心淋巴滤泡形成； 组织硬化和纤维化。血清学检查有IgG4 淋巴细胞显著增高。CT 可见脊柱两侧具有对称性软组织肿块。B 超显示肾积水敏感性较高， 可作为随诊治疗效果及测定肾积水变化的手段。腹膜后纤维化患者多合并有AIP 或MD，并且多对激素治疗反应良好。,垂体,IgG4相关性垂体炎；典型特征：垂体组织弥漫性肿大， 其间有大量IgG4 阳性淋巴细胞浸润；多见于老年人， 男性、女性均有发病；垂体前叶、后叶、垂体柄均可受累；临床表现无特异性， 多表现为倦怠、无力、身体疲惫、体重减轻、厌食， 且可有不明原因的尿崩症,合并
12、其他自身免疫性疾病， 如AIP、MD 、DM等；急性发作时可导致垂体功能衰竭，病情危重；垂体激素不同程度降低， 激发试验减低、混乱；血清学：血浆IgG4 +淋巴细胞显著增高； CT/MRI 示垂体弥漫性肿大， 垂体柄增厚变大；淋巴结活检： 大量IgG4 +淋巴细胞组织浸润；经激素治疗后肿胀显著减小， 血浆IgG4 阳性淋巴细胞减低；,垂体肿大也见于淋巴细胞性垂体炎（LYH） 但LYH多见于年轻女性炎， 尤其是产后或怀孕时期;垂体活检IgG4 阳性细胞进行鉴别诊断。,(1)临床上有单一或多脏器的弥漫性或特征性肿大、肿瘤、结节、肥厚的表现，(2)血清IgG4水平升高135mg/dl(3)组织病理有
13、：有明显的淋巴细胞、浆细胞浸润及纤维化，IgG4阳性浆细胞浸润：IgG4/IgG阳性比在40%以上，且IgG4阳性细胞超过10个/HPF,满足：（1）+（2）+（3） 确诊 （1）+（3）拟诊 （1）+（2）疑诊排除：Castleman 病、Wegener 肉芽肿、结节病、癌症、 恶性淋巴瘤等,IgG4-RD的鉴别诊断,系统性红斑狼疮、干燥综合征和系统性血管炎和恶性肿瘤患者中有部分血清 IgG4升高肿瘤等疾病组织中也可出现 IgG4阳性浆细胞浸润。上述诊断标准的注释中特别强调诊断 IgG4-RD必须除外受累脏器肿瘤（如癌、淋巴瘤），以及临床类似疾病（如干燥综合征、硬化性胆管炎、继发性腹膜后纤维
14、化、肉芽肿性多血管炎、结节病）等。,存在下述任何一项需怀疑IgG4+相关性疾病,对称性泪腺，腮腺，颌下腺肿大自身免疫性胰腺炎炎性假瘤腹膜后纤维化组织病理提示淋巴浆细胞增生或怀疑Castlemans disease,存在下述任何两项需怀疑IgG4+相关性疾病,单侧泪腺，腮腺，颌下腺肿大眼部肿瘤样病变自身免疫性肝炎硬化性胆管炎前列腺炎间质性肺炎间质性肾炎甲状腺炎或甲减垂体炎炎性动脉瘤硬脑膜炎纵膈纤维化,治疗,常规治疗：激素+免疫抑制剂 AZA、MMF、MTX、RTX、CD20单抗复发治疗：激素仍有效,加用免疫抑制剂,首选AZA, 密切随访评价指标： 血清IgG4水平下降常与影像学 及临床改善相关,日本方案：起始量 30-40mg/d（ 0.5-0.6mg/kgd），病情改善后激素逐渐减量，3-6个月后减量至5mg/d，2.5-5mg/d维持3年。（25%复发）梅奥方案：40mg/d4w，每周减5mg，总共11周。（50%复发）,谢谢,
