1、中国抗结核药所致药物性肝损伤现状,概要,抗结核药所致DILI的定义及发生率肝脏毒性的发病机制抗结核药所致DILI的高危因素抗结核药所致DILI的临床处理建议,概要,抗结核药所致DILI的定义及发生率肝脏毒性的发病机制抗结核药所致DILI的高危因素抗结核药所致DILI的临床处理建议,DILI，是指人体暴露于常规剂量或高剂量药物后，因药物本身或其代谢产物对肝脏的直接毒性，或人体对药物或其代谢产物产生过敏或代谢特异质反应，而导致的肝脏损伤，是肝生化异常的常见原因之一全球，药物引起的肝功能异常发生率达22.8%1药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）的发病率为1.
2、4%-8.1%2,3临床表现可以从无任何症状，发展到急性肝衰竭（acute liver failure, ALF）甚至死亡4,药物性肝损伤（drug-induced liver injury， DILI）,1 Pharmacoepidemiol Drug Saf, 1999,8(4): 275-283.2 Eur J Clin Pharmacol, 2005,61(2): 135-143.3 Eur J Gastroenterol Hepatol, 2007, 19(1): 15-20.4 Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2006, 15(4): 241-243.,药物
3、性肝损伤的一些名词,内源性DILI 对所有人存在不同级别潜在肝毒性，模式固定，剂量依赖性（如对乙酰氨基酚）特异质性DILI 仅对很少一些易感人群产生肝毒性，很少有剂量依赖，潜伏期、临床表现及病程多变慢性DILI 肝酶或胆红素未能彻底恢复至发病前基线水平，和/或肝病的症状体征持续（腹水、肝性脑病、门脉高压、凝血障碍）至发病后6月以上,可能导致特异质性肝损伤的因素,药物性肝损伤的常用诊断方法 -RUCAM评分系统,药物性肝损伤的随访,药肝随访的5个特点：1、急性药肝随访应当直到病情恢复2、约有13.6%的药肝会慢性化3、表现为胆汁淤积的药肝比肝细胞性的更易慢性化4、慢性药肝可以类似自身免疫性肝炎，
4、血清学检查及病理可能支持，对激素治疗有效5、急性药肝也有见到发展到肝硬化及并发症者，但少见,Reasons why drugs are withdrawn from the market,Drug Discov Today 14, 162-167,2009,New Drugs,Patients,Proving safety is becoming a bottleneck in drug development,药物警戒定律,HyLaw For drug induced hepatotoxicity药物诱发的肝细胞性黄疸是一种严重的肝脏损伤血清生化指标表现为用药后 ALT3倍， TBIL2倍
5、ALP正常 死亡率是5%-50%药物警戒定律（美国FDA照此定律监测判定药物肝毒性）,Hyman Zimmerman1917-1999,Current Drug Metabolism, 2009, Vol. 10, No. 9,流行病学,冰岛25万成人，享有良好医疗保障，所有医生和消化专家参与，为前瞻性研究提供很好基础2年确诊DILI 96例，推算年发病率为19/ 10万发病率男、女相似，但随着年龄增长显着增加（15至29岁为9/10万 ，70岁以上为41/10万）16%DILI由草药和营养保健品引起，临床表型是典型轻到中度急性或“混合性”肝损伤,Gastroenterology.2013,处
6、方率,处方率,年发病率为19/10万，随着年龄显著增长 1529岁为9/10万，70岁以上为41/10万,Gastroenterology.2013,指在使用抗结核药过程中，由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损伤或肝脏对药物及其代谢产物的变态反应所致病理过程可以表现为无症状丙氨酸转氨酶(ALT)升高，也可呈急性肝炎表现，甚至发生暴发性肝细胞坏死，少数患者可表现为慢性肝炎血清生化检测显示：ALT2倍正常值上限(ULN)或结合胆红素2倍ULN；或天冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)和总胆红素同时升高，且至少1项2倍ULN,8-10,2.55？还是更高？,结核病分布及危害,1、Yew W
7、W,Leung CC.Antituberculosis drugs and hepatotoxicityJ.Respirology,2006,11(6):699-707.2、Agal S,Baijal R,Pramanik S,et al.Monitoring and management of antituberculosis drug induced hepatotoxicityJ.J Gastroenterol Hepatol,2005,20(11):1745-1752.,不同国家、不同作者报告的抗结核药物肝损伤发生率差异极大,李春香.中国医师杂志,2002,4(5):538. 黄汉平,
8、张丽. 临床内科杂志,2007,5(24):310-312.陈向荣,等. 临床肺科杂志,2008,6(13):741-743. 郭虹.北华大学学报.2005，6：425.,DILI的易感人群及相关因素,国内抗结核药物不良反应发生率的综合分析,夏愔愔 詹思延.中华结核和呼吸杂志2007，30：419-423,吴晓宁,尤红,贾继东.2003-2007年国内药物性肝损伤临床特点文献综合分析肝脏2008年1 2月第1 3卷第6期,段英等.药物性亚急性肝衰竭临床特点及预后.中华实验和临床感染病杂志（电子版）2012,VOL6,NO3,Neil Kaplowitz,Laurie Deleve.Drug-I
9、nduced Liver Disease,3E,异烟肼治疗中肝脏毒性的发生率,2009年-2012年4年间 抗结核药物导致的DILI住院90例 诊断“肝衰竭”22例 死亡6例，4例自动出院，2例行肝移植后死亡,概要,抗结核药所致DILI的定义及发生率肝脏毒性的发病机制抗结核药所致DILI的高危因素抗结核药所致DILI的临床处理建议,异烟肼导致肝损伤作用机制示意图,药物性肝损伤的临床分类,Clin Pharmacol Ther. 2011;89(6):806-15. doi: 10.1038/clpt.2011.58.,Kleiner DE.Hepatology 2014 Feb;59(2):6
10、61-70.,Kleiner DE.Hepatology 2014 Feb;59(2):661-70.,抗痨治疗所致药物性肝损伤-肝衰竭-肝硬化,米x，女，25岁 2010/09/18：左肺结核应用对氨基水杨酸钠、硫酸阿米卡星、盐酸乙胺丁醇、吡嗪酰胺、盐酸莫西沙星抗痨治疗，期间出现恶心、呕吐 2010/09/25：ALT 212U/L，AST 101U/L，胆红素正常，考虑为药物性肝损伤，暂停全部抗结核药物，保肝治疗，患者症状减轻，继续应用原方案抗结核治疗 2010/10/18：ALT 51U/L 2010/11/08：恶心、呕吐、尿黄、眼黄，ALT 575U/L，TBIL 487umol/L
11、，DBIL 403umol/L收住当地医院 2010/11/18：转入我院 2014/05/28：再次因上消化道出血住院，胃镜示食道胃底静脉曲张破裂出血，行胃镜下止血治疗 将来？,抗结核药所致慢性药物性肝损伤？,刘*，男，17岁，主因“肝功异常5个月，乏力、厌油、纳差、尿黄3天”于2014年2月12日收入院。2013/08/16：右侧结核性胸膜炎，予异烟肼3片qd、利福平3片qd、乙胺丁醇3片qd及保肝药口服2013/08/26：ALT61U/L，AST48U/L.停用利福平口服。8月30日复查肝功能，ALT80U/L，AST34U/L，停用所有抗结核药物2013/09/09：复查肝功能恢复正
12、常，再次加用抗结核药物。于9月23日因肝功能ALT升至106U/L，再度停药。加用双环醇保肝、降酶。10月15日肝功能正常后加用异烟肼及乙胺丁醇抗痨。定期监测肝功能正常。11月18日加用吡嗪酰胺0.5g bid口服。12月5日加用利福喷丁3片qd口服。12月16日复查肝功能示ALT35U/L，AST40U/L，胆红素正常2014/02/09：因乏力恶心尿黄眼黄，查ALT 1578U/L，AST 1747U/L，TBIL 290.7umol/L，DBIL 148.9umol/L，ALB 44.4g/L，GGT 88.5U/L，CHE 2509U/L，TBA 255.7umol/L2014/05/
13、20：再次肝功能异常,中国,抗结核药所致慢性DILI被严重低估？,概要,抗结核药所致DILI的定义及发生率肝脏毒性的发病机制抗结核药致DILI的高危因素抗结核药所致DILI的临床处理建议,DILI 高危因素,基因易感性,预防性保肝治疗是否有必要？,病毒性肝炎或携带者,酗酒,营养不良,HIV感染,重症结核病患者,高龄,概要,抗结核药所致DILI的定义及发生率肝脏毒性的发病机制抗结核药所致DILI的高危因素抗结核药所致DILI的临床处理建议,年龄、性别、体重、发育营养状况基础疾病免疫功能异常的疾病免疫功能过强（过敏性疾病史）免疫功能低下（糖尿病）合并HIV感染合并HCV感染合并HBV感染避免或减少
14、任何可能加重或诱导DILI的治疗措施,全面评估全身情况，尤其是肝脏功能,尽可能避免选择肝毒性强的抗结核药物严格把握抗结核药物的使用剂量严格把握抗结核药物的使用种类严密监测肝脏功能和病毒复制情况必要时进行保肝治疗及时和准确处理合并的DILI,抗结核治疗过程中需要注意的问题,很多药物代谢与某些代谢酶基因SNP表达有关,NAT1NAT2 gene with Rifator,FDA关于利福平、异烟肼及吡嗪酰胺三联药物REFATER的应用警告,1、异烟肼治疗可以导致严重甚至致死性肝炎，它可以在治疗几个月后出现。发展到肝炎的风险与年龄相关，发病最高的是50-64岁组，为23/1000。2、肝炎的风险与每日
15、酒精摄取量有关。3、美国公共卫生服务监测13838例服用异烟肼患者，8例死亡。4、服用者应当密切监测，大约10%-20%服药者会出现血清转氨酶升高，这可以在任何时间出现，通常在开始服药的几个月内。通常继续服药转氨酶也可复常，但一些病例出现肝功能异常进展。在出现以下肝炎前期症状时应当立即报告医生：疲劳、无力、萎靡不振、恶心、呕吐等。当有以上症状时应当立即停用异烟肼，继续服用已有报道会导致更严重的肝脏损伤。5、应当给与替代药物，如果必须再次给药，则必须肝功能恢复正常，而且由小剂量逐渐增加，一旦有肝损害相关表现出现应立即停用。6、患有急性肝炎的患者应当推迟治疗。,预防性使用保肝药物的指征,合并基础肝
16、病、老年、酗酒、营养不良等高危人群初治时有肝损伤者，复治时可能要预防性保肝联合用药种类多者考虑预防性保肝联用其他慢性病药物治疗中应当预防性保肝药物过敏或DILI史者，预防性保肝？肝衰竭倾向者停止抗结核治疗加保肝,预防抗结核药物所致肝损伤多中心、随机开放临床研究,研究组（预防性保肝治疗）,568份病例纳入分析，其中试验组277例，对照组291例,同济大学附属上海肺科医院 顾瑾等,研究方案,注：如果研究过程中，受试者出现中、重度肝损伤，应及时调整或停止抗结核药物，并积极采取其他药物联合保肝，对症治疗。轻度肝损伤，研究者应根据患者的具体病情，综合考虑风险/利益，决定是否停用引起肝损伤的可疑药物，积极
17、保肝治疗。,ALT,AST,AKP,疗效分析-两组患者各观察期肝功能指标,试验组对照组,疗效分析-两组患者各观察期肝功能指标,试验组对照组,ALT,AST,注：虽然两组不良反应发生率都较低，但试验组在改善与肝损伤相关的厌食、恶心等症状上效果明现好于对照组、且随着用药时间延长症状改善有更明显的好转。,厌食症状发生率（%）,恶心症状发生率（%）,疗效分析-消化道症状,肝功能异常占比（%）,试验组对照组,抗结核治疗过程中出现一过性肝功能异常或症状的情况较多 试验组的发生率为34.30，对照组为27.49 但出现肝功能损伤及症状，并中断抗结核治疗的发生率仅为治疗组3.25，对照组6.19 这一现象可能
18、为肝脏的适应性反应表现，试验组的肝脏适应性反应较多，但发生DILI并停用抗结核治疗的机率低，仅为对照组的一半左右，可能扩大样本量会出现停药中断率的统计学差异,抗结核药导致DILI的处理,停止使用抗结核药物，对风险及获益进行评估“剔除”致DILI的抗结核药使用二线抗结核药物，减少DILI发生风险调整保肝治疗：增加药物种类和使用剂量？合理使用糖皮质激素合理选择保肝药物,常见保肝药物，如何选择？,* Ikegami T， Hepatol Res. 2008 Jan 9;38(2):123-31. *郑培良中国临床医生2001 年第29 卷第4 期,20140616 Hepatox 正式上线,概要,抗结核药所致DILI的定义及发生率肝脏毒性的发病机制抗结核药所致DILI的高危因素抗结核药所致DILI的临床处理建议,61,医院主办杂志网站：www.j-DICID会议网站：www.bjditan.org中国传染病医院协作网站：www.ditan-,谢谢！,
