1、男性不育的病因学,正常的男性生育力,丘脑垂体性腺轴：正常的性激素水平；解剖和功能发育正常的生殖腺：精子和雄激素；正常发育的附属腺和通畅的排精管道：精子的排放；一定数量的具有前向运动能力和正常结构的精子，是精-卵结合的基础；完成正常的性交和射精的能力；不应有使精子产生凝集和制动的免疫因素，生物因素和化学因素等存在。,一、前 言,在无保护措施和没有生育障碍的正常夫妻，妊娠的概率是平均 20%-25%/ 每次排卵周期。（数据和文字摘自：Human Reproduction）,57%,93%,85%,72%,不育症发病率（美国）,摘自：Human Reproduction,男性不育患者病因,WHO：M
2、anual for the Standardised Investigation and Diagnosis of the Infertile Couple. 2000.,不育的原始病因,摘自：Human Reproduction,男性不育的病因,摘自：Human Reproduction,一、影响男性生育的病因,育龄夫妻中大约8-10%发生不育20完全为男性因素3040%为夫妻双方共同因素（至少50%与男性有关）部分为可确定病因但可复性；部分为可确定而不可复；极少部分为不能鉴定，即特发性。,影响男性生育力的病因,根据WHO制订的不育夫妇标准与诊断手册和我国国情，男性不育症约有16个病因和/或
3、诊断，同一个病例可能有多于1个以上病因学诊断。,1、先天性异常,特征：多为不动精子/无精子症；睾丸活检可异常1）染色体核型或特定基因异常：如Klinefelter综合症，AZF基因微缺失。2）睾丸、附睾、精囊、输精管、尿道及外生殖器发育异常：如输精管缺如。3）或睾丸体积正常而无精子。4）或射精量1.5ml、pH6.8或输精管扪不到。5）无睾丸外伤或手术切除史。,2、获得性睾丸损伤,特征：精子数量或质量不正常1）有患腮腺炎性睾丸炎或其它睾丸损伤的病史，如食用棉子油，持续高温，射线，外伤，缺氧等病史者。2）睾丸容积1012ml或扪不到。3）伴有或不伴有性功能和射精功能异常。,3、性交和/或射精功能
4、障碍,特征：射精性功能障碍1）器质性或心理性所致的勃起功能低下和/或性交频率不足，和/或不能进行正常性交。2）能性交，但有逆行射精或不能射精，或虽能射精但不能在阴道内射精（如尿道开口于阴茎根部的严重尿道下裂）。,4、全身性疾病,特征：少/无，弱/畸形精子症1）有正常的性交能力和射精功能。2）精液和/或精子不正常；这种精液和/或精子异常是由于存在有下列全身性疾病：近期的高热史；糖尿病或神经系统疾病导致的精子异常；纤毛滞动综合症；结核病（尤其伴有结核性附睾炎时）；心、肝、肾疾病；环境和/或职业方面的慢性损伤性疾病；嗜酒、酗酒、药物过量、毒品成瘾等等导致全身性衰弱者。,5、医源性原因,特征：射精异常
5、或精液和精子异常1）有相关的医药治疗病史。2）有精液和精子异常，这种精液和/或精子异常是由于内科用药、放疗和/或外科手术所致。如盆腔肿瘤行腹膜后清扫术；疝修补术误扎等。,6、感染性不育,特征：精液液化异常、精子异常泌尿生殖感染是感染性不育的主要原因。常见的有睾丸炎、附睾炎、精囊炎、精 索炎、前列腺炎等。最常见的STD如梅毒、淋病、支原体、衣原体，非淋菌性尿道炎等。炎症可导致少精症、弱精症、梗阻性无精子症，诱发抗体和射精障碍等。,7、免育性不育,特征：抗精子抗体，精液正常/异常1）有正常的性功能和射精功能。2）ASAb-IgG，ASAb-IgA，ASAb-IgM中至少有1种类别抗精子抗体阳性。3
6、）T.A.T法和SIV法阳性的滴定浓度比 1:32。,8、内分泌性不育,特征：代谢或体征异常，精液异常1）有明确的内分泌学方面的异常。2）包括E2、T、LH、FSH、T3、T4、TSH、PRL、LRH、TRH等方面的异常。3）有精子和/或精液异常。4）可伴有或不伴有性功能和射精功能的异常。,9、单纯的精浆异常症,特征：精浆异常有正常的性功能、射精功能和正常的精子。精浆免疫抑制物质低下。精浆的理学（液化异常）。生化（果糖，a-糖苷酶、酸性磷酸酶、过氧化物/抗氧化能力）。生物学（白细胞）方面异常。,10、精索静脉曲张症,特征：精索静脉曲张有正常的性功能和射精功能。精液和/或精子不正常。有亚临床型直
7、至肉眼可见的精索静脉曲张的临床表现（Valsalva征阳性）。彩超Doppler检查有阳性发现。,11、梗阻性无精子症,特征：无精，睾丸正常，附睾可胀大有正常的性功能和射精功能。精液中无精子和各级生精细胞。睾丸体积和FSH正常。精浆果糖为0，a-Glu20U/ml。睾丸活检时在大多数曲细胞精管中几乎可见到全部的生精细胞成分。,12、特发性少精子症,特征：少精子症有正常的性功能和射精功能。精液中精子密度20 106/ml。排除上述原因，不能确定原因。,13、特发性弱精子症,特征：弱精/少精有正常的性功能和射精功能。精液中精子密度正常，形态正常但活力低（快速直线向前运动的精子少于25%）。无明显其
8、它原因可查。,14、特发性畸形精子症,特征：畸形精子症（正常形态精子15%）有正常的性功能和射精功能。精液中精子密度正常；活动率及活力正常，但头部正常形态精子30%。无明显其它原因可查。,15、特发性无精子症,特征：不明原因无精子症有正常的性功能和射精功能。精液中无精子和有或无各级生精细胞。睾丸体积小或正常，FSH高或正常。未作睾丸活检，或睾丸活检时在曲细精管中未见到各级生精细胞或精子或唯支持细胞综合症。无染色体异常。,16、不明原因性不育,特征：所有检查结果无异常，女方正常有正常的性功能和射精功能。精子和精液正常。未找到不育的原因，说明不育的原因还有许多是未知数。不明原因不育约占不育夫妻中的
9、10%。,影响男性生育的病因,育龄夫妻中大约8-10%发生不育20%完全为男性因素30%40%为夫妻双方共同因素（至少50%与男性有关）,影响男性生育的病因,可确定病因并可复；可确定而不可复；不能鉴定，即特发性。不明原因的男性不育可能由多种因素造成，如长期应激、环境因素引起内分泌紊乱、活性氧元素和大多数基因缺陷。,7057例男性不育患者病因统计,性功能障碍 1.7 泌尿生殖道感染 6.6 先天性畸形 2.1 获得性疾病 2.6 精索静脉曲张 12.3 内分泌紊乱 0.6 免疫性因素 3.1 其他异常 3.0 特发性精液异常或不明原因 75.1 摘自：WHO Manual for the Sta
10、ndardised Investigation and Diagnosis of the Infertile Couple.Cambridge: Cambridge University Press, 2000.,精索静脉曲张,精索静脉曲张在15(8-22)%的正常人群和40(21-39)%的不育患者中发生。患者人群中约25%出现精液质量不正常。 大多数临床和动物模型的实验结果显示精索静脉曲张对精子发生具有进行性损害。 WHO明确指出VC与精液异常、睾丸体积减少和间质细胞功能低下有关。,发病率,7653名婚检男性中842 例检出精索静脉曲张,发生率为11. 0%;年龄2251岁,平均25.5岁
11、。 陈允伦, 董风柱, 任笑冬。中华男科学 2003;9(7):550-551,精索静脉曲张损伤精子-透明带结合能力,VC导致精子DNA损伤,VC患者较非VC不育患者的精子核DNA损伤显著增加，并且精浆中氧化应激(OS)显著升高。 (Argawal 2004),VC与人类精子的胞质残余体滞留相关,睾丸下降不全,在双侧隐睾患者中少精子症占31%，无精子症占42%。在双侧隐睾患者中能做父亲者只占35%53%。,二、生精障碍的病因,环境因素内分泌疾病遗传性因素,生活职业环境因素,棉籽油/棉酚放射线/辐射/微波化疗药物：环磷酰胺、长春新碱等农药：有机磷、有机氯、有机汞、氨基甲酸醋类、脒类杀虫剂等职业环
12、境激素日化产品：洗涤剂高温,内分泌因素,低促性腺激素性腺发育不良（如Kallmann s.)雄激素缺乏或AR缺陷（睾丸女性化症）/雄激素不敏感综合征的患者表现为原发性无精或生精功能停滞。切除垂体（大鼠）精子生成减少或精子发生阻滞在初级精母细胞。其它激素功能紊乱：垂体功能亢进/低下、肾上腺或甲状腺功能亢进/低下等。,疾病,主要是各种原因导致睾丸发育不良/萎缩无睾症Klinefelter综合征隐睾睾丸/附睾炎（青春期急性腮腺炎）精索静脉曲张阴囊鞘膜积液,Klinefelter syndrom,KS是引起先天性睾丸发育不良的主要原因，患者由于睾丸发育不良，导致雄性激素水平低下，以及绝大多数患者无法生
13、育。KS在新出生婴儿中发病率高达0.1-0.2%，在不育男性患者中高达3-4%，而在无精子症的患者中占10-14%。我们的一组10年诊治的“小睾丸症”病例415例中142例KS。随着ART的开展，对KS患者生精障碍发展的研究以及KS与生育的关系，有了新的认识。,遗传因素,由遗传缺陷包括染色体异常和基因突变所引起的精子发生障碍估计占男性不育因素的30%。染色体异常在不育男性中的发生率约为5%,在无精症患者中约15% 。 性染色体异常：如KS 染色体结构异常：主要涉及常染色体倒位、易位。如多个无精或严重少精症的个案报道显示1号染色体臂间倒位，在1q21发现多个点突变。 基因缺陷或多态性,可以导致生
14、精异常的基因,但能够用于诊断目的的与男性不育的基因非常有限。,Martin M Matzuk & Dolores J Lamb. Nature medicine 2008,(14)11:1197-1213,无精子症因子(AZF),AZF是最早在非梗阻性无精症鉴定出的基因缺失，也是迄今与生精障碍相关的基因研究最多最深入的。 DAZ基因缺失发生于约8-12%的NOA。,迄今为止，已明确定位于AZF区域在人类睾丸中特异表达的基因至少有31个，包括14个AZF蛋白编码基因和17个Y染色体睾丸特异转录本基因。 AZF定位于Yq11，有a、b、c、（d）区域，前3者参与主导生精过程。,AZFa区,AZFa
15、 包含3 个候选基因：USP9Y、DBY 和UTY，目前认为前两者与男性不育关系密切。DBY 基因是该区的主要候选基因, DBY仅在睾丸中表达。 而USP9Y 基因可能对DBY 的表达起下调作用。AZFa 的基因主导精母细胞的增生。DBY 基因缺失发生率较高, DBY基因的缺失表现为SCOS和生精障碍。USP9Y 基因缺失的患者多表现为无精子症，相对而言，但该基因的缺失率较低,。,AZFb区,主要候选基因是RBM(RNA-Binding-Modif)，其至少有6个亚家族，AZFb的缺失至少包括了RBM1的缺失, RBM1缺失可以导致生殖细胞成熟停滞；此外还有CDY2, XKRY 和USP9Y2
16、 similar 等。CDY2 在生殖细胞发育中可能起重要作用, 有迹象表明, CDY2 与精子成熟过程中的组蛋白向鱼精蛋白的转化有关。整个AZFb 或者AZFb-c 缺失患者, 可能由于缺失的延伸或在X 和Y 染色体配对过程中所需基因的缺失，造成减数分裂中期的染色体不配对。,AZFc区,C区包括7个基因家族，最主要的一个候选基因是DAZ (deleted in azoospermia)。DAZ主要在睾丸中的精原细胞和精母细胞中表达，参与精子细胞分裂周期的调节。研究表明, 只有DAZ1/DAZ2 与生精障碍有关, 而DAZ3/DAZ4 几乎没有影响。AZFc 基因缺陷可造成无精子症, 也可造成
17、极度少精症。AZFc是AZF微缺失的热区，显著高于a和b区的缺失。在Y微缺失中占60%以上。,AZFd区,有生精阻滞患者在位于AZFb和AZFc区之间检出了STS片段的缺失（5%）。这一区域的存在与否（被认为是AZFb和AZFc之间的重叠区）？或这一区域的缺失存在多态性，其表型从SCOS到轻度少精，甚至到正常精子发生。该区域的存在并未得到最终认可。,Y染色体微缺发生机制,由于Y染色体上有大量回文结构、许多基因并非单拷贝、一些Y染色体基因序列在X或常染色体上有同源序列，因此Y染色体内或Y与其它序列间的（非等位）同源重组，是Y染色体微缺的主要原因。由于Y染色体基因都是单倍体，一旦发生缺失、点突变或
18、微重排等，即使是一个基因异常都可以对生精功能产生明显的效应。,AZF基因检测逐渐被用于病因学临床诊断以及指导治疗。,DAZ family,DAZ基因家族由2个亚家族的组成： DAZL对早期生殖细胞发挥作用，BOULE在减数分裂中作用。 BOULE基因从苍蝇保守到人类，而DAZL出现在早期脊椎动物谱系，DAZ在灵长类动物进化过程中出现于Y染色体上。因此，DAZL可以认为是DAZ“父亲”；而BOULE是DAZ的“祖父”，二者对于两性生殖细胞不同发育阶段都是必需的。,Xu, E. Y., Moore, F. L., Reijo Pera, R. A. Proc. Nat. Acad. Sci. 20
19、01, 98: 7414-7419.,DAZL基因,DAZLA基因定位于3p24，DAZLA编码RNA结合蛋白,与DAZ基因比较，二者编码的蛋白氨基酸序列有99%以上相同。DAZL被认为对于生殖细胞的分化是必须的。DAZL基因的破坏可以导致从生精低下、成熟阻滞到SCOS的表型。一项意大利的研究并未能够检测出DAZL基因的多态性，认为该基因可能仅对亚洲人的不育有意义。,BOULE,定位于2q33，在睾丸特异性表达。BOULE可能编码一个关键性的保守的转换器从而调节生殖细胞的减数分裂，促进单倍体配子分化。boule在第一次减数分裂前期表达，并调节cdc25磷酸酶的表达，后者是细胞进入G2/M期过渡
20、阶段以完成第一次减数分裂所必需的。在生精阻滞的睾丸中，即使有精母细胞存在，但是BOULE蛋白和CDC25A表达都缺乏。,SPATA16,定位于3q26.3，在睾丸中高表达。在发育中的睾丸，Spata16 mRNA主要是定位在精母细胞。激光共聚焦显微镜显示SPATA16绿色荧光蛋白特异性的位于高尔基复合体。在SCOS或生精阻滞患者睾丸组织中未检出SPATA16 mRNA。在一个近亲结婚子代表现为圆头精子症的三兄弟患者中检测出SPATA16纯合性突变。,SYCP3基因,SYCP3基因定位于12q23，是联会复合体的3个特征性组件蛋白之一。动物模型证实SYCP3编码DNA结合蛋白,在精母细胞减数分裂
21、时介导同源染色体配对和联会。SYCP3基因变异导致睾丸组织中精母细胞在减数分裂期大量凋亡,而致减数分裂受阻,精子细胞不能发育成熟。,X染色体连锁基因突变及多态性,研究发现有11个X连锁的基因表达在雄性小鼠生殖细胞，可能与精子发生有关。与之相关的基因有：AR、USP26、miRNA、TAF7L、TEX11、KAL1、AKAP4、NXF2等。,其他基因,SRY 基因：SRY 基因位于Y 染色体短臂，直到现在SRY基因的功能还没有研究清楚，但它是最佳的TDF（睾丸决定因子）候选基因，它或它的侧翼突变都能导致性别方面的畸形，并可能导致男性生精障碍。AR基因：AR 基因位于染色体q11.12。AR基因并
22、不表达在生殖细胞，而是表达在基底细胞。该基因突变可以导致雄激素不敏感综合征。AR敲除小鼠精子发生阻滞在精母细胞的粗线期。,其他基因,USP26基因：定位于Xq26.2，在SCOS及生精阻滞患者中检出该基因核苷酸序列的改变，但也有报道在寡精症和少精症未检出而在对照中检出。NYD-SP16 ：定位于5q14，在睾丸和胰腺检测出高于其他器官组织的NYD-SP16。SCOS患者不表达；在生精阻滞患者表达呈现不同，阻滞在精原细胞和初级精母细胞的检测不到其表达；在精子细胞阻滞的呈弱或无表达；而在完整过程的所有生精细胞的呈高表达。,非编码的小RNA,生殖细胞系特异性PIWI家族成员的缺乏导致男性的精子发生阻
23、滞。Dicer 1(Flox-Alpl-Cre):生精阻滞Mili (Piwil2, piwi-like homolog 2)：阻止合线期和粗线期的精母细胞减数分裂Miwi2 (Piwil4, piwi-like homolog 4)：阻止合线期和粗线期的精母细胞减数分裂Miwi (Piwil1, piwi-like homolog 1)：阻滞单倍体精子细胞,生精功能低下(hypospermatogenesis),DBY、USP9Y ARDAZL,生精阻滞(mature arrest),SYCP3DAZLSPATA16CDC25ANYD-SP16,唯支持细胞症,USP26（Xq26.2）AZF
24、a：USP9Y, DBY, UTY（Yq11）AZFc：DAZ （SCOS，type II）SPATA16ARDAZL,近亲结婚后代男性不育患者的一种特殊精子畸形：短尾不动精子,本组中占总数29.7%为不动精子症（即100%D级精子），其中不动精子症的54.5%表现为短尾畸形。,尾部结构缺陷电镜观察,中段发育缺陷：外观较细直径小于主段，伴随有线粒体鞘缺如、或仅有少量分散的线粒体、或线粒体重叠排列；,尾部结构缺陷电镜观察,主段外周纤维缺陷、或呈分散状；,尾部结构缺陷电镜观察,在不同个体间存在不同程度和不同形式的微管缺如，如“9+0”或“8+1”；而精子头部形态结构大多正常。,克氏综合征与生殖,在不育男性患者中高达3-4%，而在无精子症的患者中占10-12%。多数患者都是在进行生育力评价是被诊断。对于无精子症，迄今尚无有效地治疗办法，KS被认为是丧失了生育能力。 * Forti G, et al. Sex Dev. 2010 Jul 21. Epub ahead of print,
